Egy kialakuló neurális koaktivitás kódja a dinamikus memóriához

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Absztrakt

A külső változók neurális korrelációi potenciális belső kódokat adnak, amelyek irányítják az állat viselkedését. Nevezetesen az idegi aktivitás elsőrendű jellemzői, mint például az egyneuron tüzelési sebessége, szerepet kaptak az információ kódolásában. Továbbra is tisztázatlan azonban, hogy a magasabb rendű jellemzők, például a többneuron koaktivitása milyen mértékben játszanak elsődleges szerepet az információ kódolásában vagy másodlagos szerepet az egyneuron kódok támogatásában. Itt megmutatjuk, hogy a hippocampalis CA1 neuronok közötti ezredmásodperces koaktivitás megkülönbözteti az ezredmásodperces élettartamú viselkedési kontingenciákat. Ez a kontingencia-diszkrimináció nem az egyes neuronok hangolásával függött össze, hanem koaktivitásuk felbukkanó tulajdonsága volt. A készenléti eseményeket megkülönböztető mintákat a tanulás után offline újraaktiválták, és a visszaállításukat próba-próbára jósoltákmemóriateljesítmény. Ezenkívül az upstream CA3 régióból származó bemenetek optogenetikai elnyomása szelektíven a tanulás során károsította a koaktivitáson alapuló kontingencia információkat a CA1-ben és az azt követő dinamikusban.memóriavisszakeresés. Ezek az eredmények a koaktivitást azonosítják az idegi tüzelés elsődleges jellemzőjeként, amely megkülönbözteti a viselkedés szempontjából releváns változókat, és támogatjamemóriavisszakeresés.

javítja a memóriátCistanchekiegészítés

Az idegi tevékenység milyen jellemzőit használja az agy a külső világról szóló információk kódolására? Számos bizonyíték utal arra, hogy az egyes neuronok tüzelési sebessége1,2 és időbeli hangolási tulajdonságai3,4 erős korrelációt mutatnak a külső változókkal. Az idegi tevékenység ezen elsőrendű jellemzői neurális kódként szolgálhatnak, amelyeket a downstream struktúrák olvasnak be, hogy később irányítsák a viselkedést5. Ezen túlmenően, az in vivo többegységes rögzítések lehetővé tették a neuronális populáció dinamikájának a belső reprezentációk támogatásában betöltött szerepének további felértékelődését. A populáció tevékenységének megszervezésének időtartama kritikus lehet. Konkrétan egy neuron membrán-időállandójának időskáláján (~10-30 ms a kérgi neuronok esetében) bekövetkező véletlen kiugrás hatékonyan hajtja a downstream vevő neuronokat5,10, elemezni lehet hálózati oszcillációkon belül, amelyek ütemezik a neuronpopulációk tüzelését, és gyorsan stabilizálódott a tüske-időzítéstől függő plaszticitás (STDP)l1,2 révén. Valójában az ezredmásodperces időskálájú koaktivitás egyes neurális kódok ismertetőjele5-15. Az ilyen rövid távú koaktivitás megszervezi a neuronok tüzelését a külső változókra vonatkozó hangolással, robusztus, populáció alapú reprezentációkat eredményezve, amelyek összhangban vannak a résztvevő neuronjaikkal 4, 16, 17. Ezenkívül az ezredmásodperces időskála koaktivitása is elsődleges szerepet játszhat az információ kódolásában. Vagyis a neuronok csoportjai kódolhatnak egy változót közös aktivitásuk függvényében, függetlenül attól, hogy az egyes neuronok külön-külön hangolnak-e erre a változóra. Míg ezt a fajta felbukkanó, koaktivitáson alapuló kódolást leírták fizikailag jól definiált változókra, például specifikus szenzoros bemenetekre és cselekvésekre-20, lehetséges kognitív funkcióját még nem tárták fel.

Cistancheképes kezelni az Alzheimer-kórtsivatagi cistanche előnyei

Tekintettel a neurális kódok ezredmásodperces koaktivitáson alapuló gyors stabilizálására és visszakeresésére, az ilyen kódok támogathatják a viselkedési teljesítményt, amikor az állatoknak gyorsan kell tanulniuk és rugalmasan kell visszakeresniük a kiemelkedő információkat – ezt a folyamatot itt "dinamikusnak" nevezzük.memóriaEgybehangzó bizonyítékok arra utalnak, hogy a hippokampusz kiemelkedő szerepe van az ilyen gyors és rugalmas tanulásban21-23, olyan modelleket támasztva alá, amelyek a hippokampuszt gyors tanulási rendszerként határozzák meg24. Ezenkívül a hippokampusz idegi tevékenysége időben precíz koaktivitási mintákba szerveződik15, 225. Ezért azt feltételeztük, hogy a hippocampus ezredmásodperces koaktivitási mintái elsődleges szerepet játszanak a kódolásban

viselkedési szempontból releváns információ, amely támogatja a dinamikátmemória, Ennek a hipotézisnek a tesztelésére. kidolgoztunk egy egynapos, két-kontingenciás diszkriminációs feladatot, amelyet kombináltunk a hippocampalis CAl neuronok több egységnyi rögzítésével és az intra-hippocampus szinapszisok ok-okozati optogenetikai manipulációjával. Eredményeink azt mutatják, hogy a kialakuló koaktivitáson alapuló reprezentációk szerepet játszanak a kontingencia információk kódolásában és a dinamikus memória-visszakeresés támogatásában.

1Medical Research Council Brain Network Dynamics Unit, Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, Oxford, OX1 3TH, Egyesült Királyság

2Physiological Laboratory, Department of Physiology Development and Neuroscience, University of Cambridge, Cambridge, CB2 3EG, Egyesült Királyság

3 Farmakológiai Tanszék, Oxfordi Egyetem, Oxford, OX1 3TH, Egyesült Királyság

Eredmények

Az egerek minden nap tanulnak és dinamikusan visszakeresnek két új viselkedési eshetőséget

Először létrehoztunk egy egynapos viselkedési paradigmát, amely dinamikus memóriát toboroz (1. ábra). Az egereket kezdetben előtanították arra, hogy egy átmenetileg elérhető (5-második) csepp szacharózt gyűjtsenek össze egy folyadékadagolóból a hallási jel bemutatása után (1. edzés előtti fázis; kiterjesztett adatok 1. ábra). Ezt követően az állatok minden nap új tanulási kört tapasztaltak, amelyet egy új térbeli topológia, két új falra szerelhető LED-kijelző és két újonnan elhelyezett adagoló határoz meg (2. előképzési fázis; kiterjesztett adatok 1. ábra). Ebben a tanulókamrában az állatok a következő szabállyal találkoztak: közvetlenül a hangszín bemutatása után az egyik adagoló egy csepp szacharózoldatot, míg a másik egyidejűleg keserű (kinin)oldatot ad ki; mindkét csepp átmenetileg elérhető. Fontos, hogy az adagoló-oldat párosítás attól függött, hogy a két LED-jelkészlet közül melyik világít egyidejűleg a hanggal (la, b ábra). Amikor az állatok átlagosan 80 százalékos teljesítményt értek el ebben a kiképzés előtti szakaszban, megkezdtük a kiképzési szakaszt, amely minden nap három szakaszból állt (Ic. ábra). Az első szakaszban az állatok két alkalommal fedezték fel az új tanulási területet, mindegyik a két LED-készlet egyikével folyamatosan világít, de hangjelzés vagy cseppadás nélkül, valamint egy másik feltárási munkamenet egy vezérlő (feladattól független) házban ("Felfedezés" szakasz; ábra, lc és kiterjesztett adatok, 2a ábra). A második szakaszban az állatok megtanulták társítani az egyes LED-készleteket a hanggal kiváltott, szelektív cseppek leadásával minden adagolónál négy munkamenet során, váltakozva az aktív LED-ek között ("Learming-stádium; lc. ábra).

sivatagi cistanche előnyei

Ezeket az asszociációkat LED-meghatározott viselkedési "kontingenciáknak" nevezzük (X és Y, la ábra), ahol az állatok minden nap két új kontingenciát tanulnak meg (bővített adatok, 2b. ábra). A tanulás során az egerek gyorsan kifejlesztettek egy sikeres megközelítést a helyes (szacharóz) adagolóra a helytelen (kinin) adagolóval szemben minden eshetőségben (ld, e ábra és kiterjesztett adatok, 2b ábra). Az utolsó szakaszban, amelyet a Minden nap (egy órával a tanulás befejezése után) tesztelték az újonnan tanult esetleges események memóriáját egy szonda munkamenetben, ahol a hangot cseppadás nélkül mutatták be, miközben pszeudo-véletlenszerűen váltott a két LED-készlet között ("Szonda" szakasz; .1c). Ezekben a próbakísérletekben az egerek továbbra is azonosították a megfelelő adagolót (1f. ábra és 2c. ábra kiterjesztett adatok). A memória teljesítménye egy adott napon nem függött össze az előző napi teljesítménytől (bővített adatok 3a. ábra), és az egyes egérre vonatkozó összes szonda teljesítményének átlagolásakor megmaradt (bővített adatok 3b. ábra).

Ezen túlmenően, míg az állatok több hibát követtek el a LED-ek váltása utáni első próbakísérlet során, mint a többi kísérletben (bővített adatok, 3c. ábra), a szonda előrehaladtával a teljesítmény nem romlott (bővített adatok, 3d. ábra). Így az egerek sikeresen megtanultak megkülönböztetni két új viselkedési kontingenciát minden nap, és rugalmasan visszakeresték ennek a megkülönböztetésnek az emlékét, paradigmát biztosítva a dinamikus memória idegi szubsztrátjainak tanulmányozására.

Emergens ezredmásodperces időléptékű koaktivitási megkülönböztetés a viselkedési esetlegességekről

Annak vizsgálatára, hogy a feladatunk során kialakul-e egy felmerülő koaktivitási kód, megfigyeltük a hippocampalis CAl neuronális együtteseit a képzési napok során. Először egy Bayes-féle osztályozót tanítottunk ki, hogy próbáról-próbára dekódolja az uralkodó kontingenciát a fő neuronok átlagos tüzelési sebességéből és a neuronális tüskesorok közötti rövid távú (25- ms) páronkénti időbeli korrelációkból. Az időbeli korrelációk megkeverése a kísérletek között, miközben megőrizte a kísérletenkénti átlagos tüzelési arányt, jelentősen rontotta a folyamatban lévő kontingenciák dekódolását (2a. ábra; Bővített adatok 4a. ábra). Ezen túlmenően, a kontingenciainformáció önmagában az időbeli korrelációkban drasztikusan leromlott, amikor a tüskék eltolják a rövid távú koaktivitást, miközben fenntartják a korrelációkat a populáció tüzelési sebességének lassú ingadozása miatt az egyes kísérletekben (2b. ábra). A rövid távú korrelációk szintén szignifikánsan megmagyarázták a feladat-kontingenciák varianciáját (2c. ábra). Ezek az eredmények a kontingenciával kapcsolatos információk jelenlétét jelezték a rövid távú koaktivitásban, az egyneuron tüzelési sebességén túl.

A kontingenciákkal kapcsolatos koaktivitás feladat-relevanciájának vizsgálatához a koaktivitási mintákat külön-külön izoláltuk 25- ms időablakon belül26 a tanulási zárt kontingenciákban. Mindegyik mintát egy súlyvektorral ábrázoltuk, amely tartalmazza az egyes neuronok hozzájárulását a mintázatot megalapozó koaktivitáshoz (2d. ábra). Ezek a koaktivitási minták eltértek a kontrollkamrában kinyertektől (2e, f ábra), megmutatva térbeli kontextus-szelektív kifejeződésüket. Ezenkívül néhány tanulási zárási minta megkülönböztette a két kontingenciát, mivel vagy X-re vagy Y-re szelektív (2e, f ábra; kiterjesztett adatok, 4b ábra; narancssárga). Az ilyen minták funkcionális jelentőségének vizsgálatához összehasonlítottuk őket egy megfelelő csoporttal. a tanulási zárt minták nagyfokú hasonlósággal a kontingenciák között (2e, f ábra, kiterjesztett adatok, 4b ábra; kék). Ezeket kontingencia-diszkriminatív, illetve kontingencia-invariáns koaktivitási mintáknak nevezzük. Azokat a neuronokat, amelyek a legnagyobb mértékben járultak hozzá egy adott mintázathoz, ezentúl az adott mintázat "tagjainak" nevezzük (lásd Módszerek).

Megerősítettük, hogy ugyanazon kontingencia tagjainál, akik diszkriminatívak, de nem invariánsak, a minta jobban korrelált az egyik kontingenciában, mint a másikban (3a. ábra). Fontos azonban, hogy a kontingencia-diszkriminációs minták tagjai egyénileg nem szelektívek a kontingenciákra (3b. ábra; Bővített adatok 4c. ábra), függetlenül az alkalmazott tagsági küszöbtől (Kibővített adatok 4d, e ábra); és ezért elválaszthatók a korábban közölt kontextuálisan modulált neuronoktól2-29. Ezenkívül az ilyen koaktivitáson alapuló kontingencia-diszkriminációt nem magyarázták az egyes tag-neuronok kontingenciák közötti időbeli tüzelési tulajdonságainak különbségei (3c-e ábra). Ezenkívül a kontingencia-diszkrimináló mintatagok nem voltak a célhoz hangolva (3fg. ábra), és ezért nem jelentettek a 30-as célhoz vezető pályákat. Nem vettünk észre különbséget a CAl keresztirányú tengelye mentén lévő neuronok részvételében sem a kontingencia-diszkrimináló és invariáns mintázatok (a mintázattag neuronok 52,1 százaléka, illetve 48,2 százaléka a proximális és distalis CAl-ben található; Fisher-féle pontos teszt: esélyhányados=1,17; P=0,55), nincs féltekénkénti szegregáció ( Kibővített adatok 4f. ábra) és nincs különbség a mély vagy felületes CAl piramis alrétegből származó neuronok részvételében a kontingencia-megkülönböztetőig a kontingencia-invariáns mintázatokhoz képest (a mintázattag neuronok 39,9 százaléka, illetve 28,4 százaléka; Fisher pontos tesztje: esély) arány=1,44; P-0,20). Megfigyeltük azonban azt a tendenciát, hogy a kontingencia-diszkriminatív koaktivitás mintázat tagjai a korábbi théta fázisokban tüzelnek a kontingencia invariáns mintázat tagjaihoz képest (bővített adatok 4g. ábra). Összességében ezek az eredmények a hippocampális CA1 viselkedési kontingenciáinak felbukkanó, rövid távú idegi koaktivitáson alapuló megkülönböztetését azonosítják.

sivatagi cistanche előnyei

Ezután megkérdeztük, hogy a kontingencia-megkülönböztető koaktivitási minták kapcsolódnak-e a kontingencia tanuláshoz. Amikor nyomon követtük az egyes minták erősségét (2d. ábra) az idő múlásával, azt találtuk, hogy a kontingencia-invariáns mintázatok erősödni kezdtek az új beépülő burkolat kezdeti feltárása során. Minden nap, mielőtt az állatok feladat-váratlanságokat tapasztaltak volna, erejük tovább nőtt, és ezt követően a tanulás során leállt (4a. ábra; Bővített adatok 5a, b ábra). Ezzel szemben a kontingencia-diszkriminatív koaktivitás stabilabb volt a feltárás során, de jelentősen megnőtt a kontingencia tanulás során (4a. ábra; Bővített adatok 5a, b ábra). A tanulás során a minta erősödése inkább a tagok aktivitása közötti megnövekedett időbeli korrelációt tükrözte, nem pedig az átlagos tüzelési arányukban (Bővített adatok, 5c, d ábra). Ezenkívül a kontingencia-invariáns mintázattagok együttállása az éles hullámok/hullámok alatt megnövekedett a felfedezés előtti alváshoz képest, és a tanulás utáni alvási szakaszban ismét növekedett, míg a kontingencia-diszkriminatív mintatagok csak növelték az éles hullám/hullámhullámokat közös tüzelés a kontingencia tanulás után (4b,c ábra). Így a kontingencia-invariáns és a kontingencia-diszkriminatív mintaelemek közötti különbségtétel nem volt egyenértékű a korábban leírt „merev” és „műanyag” cellák közötti különbséggel31. Ezen túlmenően, eredményeink nem egyszerűen a jutalmazott/averzív helyek 2/képviseletét tükrözték, mivel a minta erősségét az adagolók helyén kívül számították ki, és nem is az állat eltérő viselkedésének egyszerű tükröződése a két esetlegesség között (azaz egy adott adagoló felé haladva, Extended Data 5e) ábra). Fontos, hogy a memória-visszakeresés során a kontingenciákat megkülönböztető minták visszaállítása próbáról-próbára jósolta a teljesítményt; ezek a minták erősebbek voltak a helyes viselkedés előtt, mint a tónusmegjelenítésre adott helytelen viselkedési válaszok (4d. ábra; kiterjesztett adatok, 5f. ábra). A CAl-koaktivitásnak ez a kontingencia-szelektív és teljesítményfüggő visszaállítása nem járt együtt sem a tagi neuronok tüzelési sebességének torzulásával, sem az állatok futási sebességével (bővített adatok, 5gh. ábra), és különösen hiányzott, amikor az állatok a lehető legjobban teljesítettek (azaz amikor helyesen és A hibás kísérletek egyenértékűek voltak; kiterjesztett adatok 5i. ábra. Ezzel szemben a kontingencia-invariáns minták erőssége nem függött össze a próba-próbák memóriateljesítményével (4d. ábra). Sőt, míg a hosszabb (1-másodperces) időskála koaktivitásában voltak kontingenciával kapcsolatos információk (bővített adatok, 5j. ábra), a második időskálájú kontingencia-diszkriminatív koaktivitás visszaállítása a vizsgálómunka során nem jelezte előre a memória teljesítményét (Kibővített adatok). Adatok ábra, 5k). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a CAl neuronális tüskéssége fokozatosan szerveződik a tanulás során, hogy ezredmásodperces időskálájú koaktivitási mintákat hozzon létre, amelyek újonnan megtanult kontingenciákat reprezentálnak, amelyeket később kísérletről-próbára állítanak vissza a dinamikus memória-visszakeresés során.

A kontingenciákat megkülönböztető és invariáns koaktivitási minták megkülönböztető térbeli hangolása

Egy újszerű környezet feltárása során az átfedő helymezőkkel rendelkező CAl neuronok térben hangolt koaktivitási mintákat alkothatnak,17,32. A kontingencia tanulás során a koaktivitási minták térbeli hangolásának vizsgálatához minden észlelt mintához kiszámítottuk az aktiválási erősség időbeli lefutásának megfelelő térbeli térképet, valamint az egyes tag-neuronok egyedi tüzelési sebesség-térképét. A kontingencia-megkülönböztető koaktivitás térben jelentősen kevésbé volt koherens, mint a kontingencia-invariáns koaktivitás (5a-d ábra és kiterjesztett adatok 6. ábra). Ez együtt járt azzal, hogy a kontingencia-megkülönböztető mintatagok térbelileg kevésbé koherens tüzeltek a kontingencia-invariáns társaikhoz képest (bővített adatok Ta,b ábra), és a kontingencia-diszkrimináló tagok szintén azt a tendenciát mutatták, hogy egy adott munkameneten belül több helymezőt használnak. a kontingencia-invariáns tagokhoz (bővített adatok, 7c. ábra). Sőt, míg egy adott kontingencia-invariáns mintázat tagjai átfedő tüzelési mezőkkel rendelkeztek, egy adott kontingencia-diszkriminációs minta tagjai térben jelentősen kevésbé korreláltak (5a, b, e ábra; kiterjesztett adatok 6. ábra). Ezt a gyengébb térbeli átfedést az alkalmazott tagsági küszöbtől függetlenül figyelték meg (bővített adatok 7d, e ábra), és robusztus volt a tagok tüskesorai közötti időbeli korrelációs különbségekhez (bővített adatok 7f. ábra). Ezenkívül, míg a kontingencia-invariáns koaktivitás térben tagi neuronjaik helymezői felé torzítva ez a torzítás szignifikánsan gyengébb volt a kontingencia-diszkriminatív minták esetében (bővített adatok 7g,h ábra). Ezt a megállapítást egy külön elemzés is alátámasztotta, amely a nagy magyarázott varianciával rendelkező neuronpárok kisebb helymező-hasonlóságát mutatta. kontingencia esetén az alacsony magyarázott varianciájú neuronpárokhoz képest (bővített adatok, 7i. ábra). Végül nem találtunk bizonyítékot arra, hogy egy adott koaktivitási mintázat általi kontingencia-megkülönböztetés a tagi neuronok kontingenciafüggő térbeli újratérképezését tükrözi. bármelyik mintatípus egyéni tagja átlagosan jobban hasonlított a különböző kontingenciájú munkamenetekben, mint az azonos munkamenetekben esetlegesség (ábra. 5f,g; Kibővített adatok, 7j. ábra), még akkor is, ha a kontingenciát megkülönböztető mintaelemek térbeli koherenciáját egyeztetjük a kontingencia-invariáns megfelelőkével (bővített adatok, 7k. ábra). Ezenkívül az azonos kontingencia-megkülönböztető mintázat tagjai térbeli korrelációt mutattak egymással az általuk preferált kontingencia munkamenetei között, ahogy az ellenkező kontingenciájú munkamenetekben is (bővített adatok 7. ábra). Összességében ezek az eredmények azt mutatják, hogy a kontingencia-invariáns koaktivitás robusztus helyreprezentációt biztosít azáltal, hogy megköti a térben egybevágó neuronokat. Ezzel szemben a kontingencia-megkülönböztető minták összefűzik a neuronokat, függetlenül azok térben korrelált aktivitásától, ami térben nem összefüggő koaktivitást eredményez, amely összhangban van a folyamatban lévő viselkedési kontingenciák reprezentációjára vonatkozó specializációval.

A CA3-→CA1 bemenetekre szükség van a kontingenciát megkülönböztető koaktivitáshoz és a dinamikus memória-visszakereséshez

Végül, a kontingencia-diszkrimináló koaktivitás funkcionális szerepének vizsgálata érdekében arra törekedtünk, hogy azonosítsuk és manipuláljuk a kialakulásukhoz szükséges idegpályát. A CAl-koaktivitás támaszkodhat az ismétlődően csatlakoztatott upstream hippokampusz CA3 területéről származó szinaptikus bemenetekre33,34, és a legújabb munkák a bal oldali CA3(CA3L) CA135,36 bemenetek kritikus mnemonikus szerepére utalnak. Ennek megfelelően a Grik{{10}}Cre egerek CA3-piramis neuronjait az Archaerhodopsin-3.0 sárga fényvezérelt protonpumpával transzdukáltuk (6a,b ábra); a tetódák és az optikai szálak kétoldali beültetése lehetővé tette a CAl együttesek egyidejű monitorozását és fényszállítását. A CAl-ban a CA3-axonokat célzó fényátadás a tanulás során jelentősen csökkentette a théta-beágyazott lassú gamma, de nem a közepes gamma oszcillációinak erejét a CAl-ban (6c. ábra; kiterjesztett adatok, 8a-c. ábra), következetesen azzal a javaslattal, hogy a CAl lassú gamma oszcillációi jelentsék a bejövő CA3 bemeneteket37,38. Míg a CA3L→CAl bemenetek elnyomása megőrizte a CAl neuronok koaktivitási mintákká való szerveződését a tanulás során, valamint az ilyen minták visszaállításának erejét a memóriakeresés során (bővített adatok 8d, e ábra), ez a beavatkozás megváltoztatta a CAl koaktivitás információtartalmát. Először is, a kontingenciamintázat-hasonlóság és a mintaerősség arány eloszlása ​​a kontingencia-invariancia irányába tolódott el (6d, e ábra; kiterjesztett adat 8f ábra, kiterjesztett adat 9. ábra). Másodszor, ez a manipuláció csökkentette a rövid távú páronkénti korrelációk kontingenciáinak magyarázott varianciáját (bővített adatok, 8g. ábra). Harmadszor, a kontingencia Bayes-féle dekódolása ilyen rövid idejű koaktivitás használatával jelentősen rontott a CA3L→CAl bemenetelnyomás miatt (bővített adatok, 8h ábra). Viselkedési szinten a CA3-→CAl bemenetek szelektív elnyomása a tanulás során nem volt hatással a folyamatos teljesítményre (bővített adatok, 8i. ábra), de a memória teljesítményét a véletlen szintre csökkentette az egy órával későbbi próbatesztben, amely során nem volt bemenetelnyomás (6f. ábra). Ez a látens memóriazavar akkor volt megfigyelhető, amikor az egereknek rugalmasan kellett lekérniük két kontingenciát (6f. ábra; Bővített adatok 8j. ábra-1), de nem akkor, amikor csak egy esetlegességet kértek le (bővített adatok, 8m. ábra). Ezen túlmenően a két esetlegesség rugalmas memória-visszakeresése megmaradt, miután elnyomtuk a CAl jobboldali CA3 bemeneteit (bővített adatok, 8n-u ábra). Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy a rövid távú CAl koaktivitáson alapuló kontingencia-információk CA3L bemeneteket tesznek szükségessé, és szükségesek a két-kontingencia memória dinamikus visszakereséséhez.

Vita

Ebben a tanulmányban egy koaktivitáson alapuló hippocampális kódról számolunk be a rövid életű viselkedési esetlegességek dinamikus memória-visszakeresésére. Az információ kódolása a több neuron közötti koaktivitás felbukkanó tulajdonsága (bővített adatok, 10a. ábra), lehetővé teszi az újonnan felmerülő esetlegességek hatékony megkülönböztetését minden nap anélkül, hogy az egyes neuronokat arra kötelezné, hogy ilyen rövid életű kognitív változókat képviseljenek. Ennek a kódnak a feltörekvő természete a rövid távú koaktivitásra mutat rá, mint az idegi tevékenység elsődleges jellemzőjére, amelyet információ kódolására és a megismerés irányítására használnak, ahelyett, hogy csak másodlagos szerepet játszanak, mint például az egyetlen neuron sebesség alapú kódok stabilizáló rendszere. Eredményeink különösen azt mutatják, hogy az ezredmásodperces időskálájú koaktivitás kiválóan alkalmas rövid élettartamú információk mnemonikus feldolgozására: gyorsan kialakul és könnyen visszaállítható, hogy támogassa a rugalmas memória-visszakeresést. A ezredmásodperces időskálájú neurális koaktivitás előnyösen tüske-időzítéstől függő plaszticitást (STDP) 11, 12, 39 mutathat, hogy gyorsan stabilizálja a kódot a memóriában. Ezzel szemben, míg a másodlagos koaktivitás kontingenciainformációkat tartalmazott a feladatunkban, a dinamikus memória-visszakeresés során történő visszaállítása nem jelezte előre a próba-próbák teljesítményét, a másodlagos koaktivitás lassabb plaszticitást mutathat, így alkalmasabb a stabil reprezentációra. a hosszú életű eshetőségek.

Eredményeink új betekintést nyújtanak a korrelált idegi aktivitás szerepébe a kontextuális viselkedés irányításában. A térbeli újratérképezést, ahol a hippocampalis fősejtek közötti térbeli korrelációk mintázata egyértelmű térbeli kontextusokat tesz egyértelművé, a kontextuális tanulás neurális alapjaként javasolták23. Ebben a tanulmányban megfigyeltük, hogy a kontingenciát megkülönböztető koaktivitás nem tükrözi a térbeli újratérképezést. Ehelyett eredményeink összhangban vannak azzal a véleménnyel, hogy a térbeli újratérképezés az "időbeli újratérképezés" általánosabb jelenségének sajátos példája lehet, amelyben a neuronok rövid távú időbeli korrelációs struktúrája különbözik a különböző kontextusokban23. Valójában azokban a feladatokban, ahol az állatoknak különböző térbeli referenciakereteket kell egyértelművé tenniük, az ezredmásodperces időskála koaktivitása robusztus korrelációja a különböző kontextusok pillanatról pillanatra történő viselkedési megkülönböztetésének, mind a térbeli újratérképezést mutató hálózatokban2, mind azokban, amelyek nem25. Ez összhangban van a neurális kódok olvasó-központú nézetével² is, mivel a downstream olvasó/működtető neuronok képesek észlelni időbeli, de nem térbeli korrelációkat bemeneti neuronjaik között. Nevezetesen, ebből a kódolási sémából az egyik jóslat az, hogy a downstream vevő neuronok „olvassák” a bejövő információkat, amelyek több neuron kollektív tevékenységének felbukkanó tulajdonságaként jelennek meg, azáltal, hogy egyértelművé teszik az ezredmásodperces bemenet egybeesésének megfelelő mintázatait a számtalan egyéb bemeneti adattól5. . Az ilyen dekódolás megvalósítható egy „olvasó” hálózattal40 vagy akár egyetlen „olvasó” neuronnal41 (lásd még a kiterjesztett adatok 10b. ábráját).

Eredményeink továbbá azt mutatják, hogy egy ezredmásodperces koaktivitási kód "írásához" a tanult esetleges eseményekhez a memóriában CA3-→Cal bemenetekre van szükség. Hogy ez összefügg-e a CA3→CAl bemenetek információtartalmának, feldolgozásával és/vagy plaszticitásával35,4, azt még vizsgálni kell. Mindazonáltal megmutatjuk, hogy a különböző típusú koaktivitási minták minőségileg eltérő funkcionális plaszticitást mutatnak. Míg a kontingencia-invariáns minták a felfedezés során alakulnak ki, és éles hullámokban/hullámokban újra aktiválódnak az offline (alvási pihenő) időszakokban a térbeli felfedezést követően, a kontingencia-megkülönböztető minták erőteljes növekedést mutatnak a tanulás során, és éles hullámok/hullámok után újra aktiválódnak offline állapotban. készenléti tanulás. Így mind az invariáns, mind a megkülönböztető minták a korábban leírt "plasztikus" sejtek aláírását mutatják, bár eltérő viselkedési állapotban. Ez összhangban van a hippocampális koaktivitási minták közötti munkamegosztással, ahol a kontingencia-invariáns minták tükrözik a környezet térszerkezetének felügyelet nélküli megismerését, és a kontingencia-diszkriminatív minták, amelyek támogatják a rugalmas memóriavezérelt viselkedést. Összességében eredményeink új távlatokat nyitnak meg a jövőbeli empirikus és modellezési tanulmányok számára, amelyek célja a koaktivitáson alapuló információk írásának és olvasásának mechanizmusa, valamint a kódolási sémák összekapcsolása a populáció aktivitásának több időskáláján.

Hogyan írható és olvasható a kód?

A hippokampusz a kérgi és szubkortikális struktúrák szélesebb hálózatába van beágyazva, amelyek közvetíthetik vagy modulálhatják az itt leírt koaktivitási kód kialakulását (írás), és ezt követően a downstream neuronok általi felhasználását (olvasás) a kontingencia-specifikus viselkedés kiválasztásához. Az alábbiakban felvázolunk hipotéziseket az írási és olvasási folyamatok lehetséges mechanizmusairól.

Megmutatjuk, hogy a tanulás során szükség van CA3--CAl-bemenetekre a rövid életű viselkedési kontingenciák felbukkanó koaktivitási kódjának kifejezésére, amely ablakot nyit a generatív mechanizmusokba. Az egereknél a bal féltekéből származó CA3 bemenetek robusztusabb hosszú távú plaszticitást mutatnak35,42, beleértve az STDp2-t is, és a jobb oldali CA3 bemenetekhez képest előnyben részesítik a hosszú távú memóriát35,6. A plaszticitás ilyen különbsége része lehet annak a mechanizmusnak, amellyel a kontingencia-megkülönböztető minták megerősödnek a tanulás során. Az itt értékelt dinamikus memóriafeladat szükségessé teszi a kontingencia információk gyors megszerzését és stabilizálását (30 kísérleten belül minden kontingensben körülbelül 3 órán keresztül), valamint gyors és rugalmas visszakeresését a memóriapróba tesztben (1 órával a tanulás után, gyakori, pszeudovéletlen váltások esetlegességben). Az ilyen gyors emlékezési feldolgozást elsősorban a rövid távú koaktivitás kódolja, mivel az STDP-mechanizmusok nagyobb valószínűséggel stabilizálják az idegsejtek együttes tüzelését rövid (10 másodperces) ms-on belül, mint a hosszabb (ls) ablakokon belül1,239. Valójában megmutatjuk, hogy a rövid (25 ms), de nem hosszabb (ls) időskálájú koaktivitás visszaáll a teljesítmény előrejelzésére (4d. ábra; kiterjesztett adatok, 5k. ábra). Az is lehetséges azonban, hogy más plaszticitási mechanizmusok játszanak szerepet (beleértve a nem szinaptikus mechanizmusokat is). Míg az STDP stabilizálja az ezredmásodperces időskála koaktivitási mintázatait, milyen folyamatok generálnak először ilyen kontingencia-diszkriminatív koaktivitást? A gyrus fogazatában lévő neuronok, amelyek a CAl-tól felfelé található két szinapszisban, részt vesznek a mintázat-elválasztási folyamatokban, amelyek szükségesek lehetnek a kontextuális viselkedéshez43, és ezt az ezredmásodperces időskálájú koaktivitás különbségei miatt tehetik meg25. Ezenkívül bizonyíték van arra, hogy a cFos aktivitásmarker expressziója baloldali dominanciát mutat a gyrus fogfogban az új objektumok feltárása során. Fontos, hogy míg az egyik féltekén lévő CA3 neuronok commissuralis vetületeket küldenek az ellenoldali féltekére33, úgy tűnik, hogy a két félteke megőrzi a funkcionális különbségeket a CA35,2 általunk közvetlenül megcélzott vetületeiben.

Az ilyen lateralizáció részben az inaktivitást és plaszticitást jelentő tényezők fejlődési lateralizációjából adódhat45, ami robusztus lehet a commisszurális előrejelzések esetleges szinkronizáló hatásaival szemben. Ezért valószínű, hogy a kontextuális információk lateralizált feldolgozása, amely már a gyrus fogfoga mintázat-elválasztó áramköreitől kezdődően, és a CA3-CAl szinapszisok oldalirányú plaszticitása hozzájárul a kialakuló kontingenciákat megkülönböztető minták kialakulásához és stabilizálásához. a CAl-ban, ill. Tekintettel arra, hogy a kontingenciákat megkülönböztető minták a tanulás során, nem pedig a térbeli felfedezés során jelennek meg (4a. ábra), kialakulásuk nem egyszerűen a két LED-kijelző közötti szenzoros különbségek tükröződése (amelyek az X0 és YO felderítési munkamenetek során is eltérőek). ehelyett azokra a különféle jutalom-kontingenciákra vonatkozik, amelyeket az állatnak meg kell tanulnia megkülönböztetni. Valójában a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a CAl-ban a különböző térbeli kontextusok idegi megkülönböztetése, de nem a gyrus fogfoga, összefügg ezen kontextusok viselkedésbeli megkülönböztetésével46, ami további kapuzást sugall. viselkedési szempontból releváns környezeti különbségek a gyrus fogfoga és a CA1 között. Jelenleg nem világos, hogy az ilyen viselkedési kontingenciainformációkat miként továbbítják a CAl-hoz, és a prefrontális kéregből*7 is bemenetek lehetnek. Az itt leírt megállapítás, miszerint a hippocampalis CAl-ben felbukkanó koaktivitási kód szükséges a kontingencia-diszkrimináció dinamikus visszakereséséhez, motiválja a későbbi empirikus és modellező tanulmányokat, amelyek megvilágítják az ilyen funkcionális koaktivitás létrehozásában szerepet játszó, áramkörök közötti kölcsönhatásokat.

Hogyan dekódolják a hippocampális koaktivitási kódot a kontingenciákhoz a végrehajtói és motoros területeken a downstream neuronok, hogy megfelelő viselkedést váltsanak ki az egyes kontingenciákban? A kérgi neuronok membrán időállandója 10-30 ms tartományba esik, ami azt jelenti, hogy az általunk vizsgált 25- ms időskálán koaktív neuronokból származó konvergens bemenet hatékony időbeli összegzést mutathat a downstream ("olvasó") neuronokban dendriteket, és hozzájárulnak annak tüskésítéséhez. Ezenkívül az egybeeső szinaptikus aktiválás ezen az időablakon belül összhangban van az aktív, feszültségfüggő konduktanciák kezdetével a dendritekben, ami lehetővé teszi azok szupralineáris összegzését48. Ez arra is szolgálhat, hogy az egyetlen olvasó neuron különböző koaktivitási mintáit egyértelművé tegye, ahol a preferáltan térben egyedi dendritekre csoportosuló bemenetek nagyobb valószínűséggel váltanak ki ilyen nemlinearitást, mint a szétszórtabb bemenetek4, még akkor is, ha az átlagos szinaptikus súlyok. Az ilyen bemenetek nem különböztethetők meg (bővített adatok, 10b. ábra). Ez lehetővé tenné a kialakuló koaktivitás szelektív olvasását, mivel az olvasók nem teszik egyértelművé a kontingencia egyes tagjainak kirúgását, megkülönböztetve a koaktivitási mintákat, csak a szinkron aktivitásukat. Más egyneuron és hálózat alapú koaktivitás-leolvasási mechanizmusokat is javasoltak1041. Mindezen esetekben ennek a kódnak a gyors (10 ms-os) természete lehetővé kell, hogy tegye a kontingencia információk gyors feldolgozását, amely támogatja a gyors viselkedési válaszokat dinamikusan változó környezetben. Ezeket a vázolt jelölt mechanizmusokat, amelyekkel a megjelenő koaktivitási kódok leolvashatók a downstream áramkörök, a jövőbeni ex viva in vivo és in silico vizsgálatok során tesztelhetik.