Angiotenzin-konvertáló enzim-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló-használat a COVID-19-ben szenvedő amerikai veteránok mortalitásának és egyéb betegségeknek a csökkenésével összefüggésben

További információért forduljon:tina.xiang@wecistanche.com

Absztrakt

Célkitűzésközötti összefüggés meghatározásáraangiotenzin-konvertáló enziminhibitorok(ACEI-k) vagy angiotenzin I-receptor-blokkolók (ARB-k) használata és a 2019-es koronavírus-betegség (COVID{1}}) súlyossága és következményei az Egyesült Államok veteránjainál.

Betegek és módszerekUtólag megvizsgáltunk 27 556 felnőtt amerikai veteránt, akiknek a tesztje pozitív lettCOVID{0}}2020 márciusa és novembere között. Logisztikus regressziós és Cox-arányos veszélymodellek, amelyek hajlampontszámot (PS) használnak a súlyhoz, a kiigazításhoz és az egyezéshez, a COVID--19-pozitív eset dátumát követő 60 napon belüli események valószínűségének vizsgálatára szolgáltak. haláláig eltelt idő, az ACEI és/vagy az ARB felírása szerint a COVID{4}}pozitív eset dátumát megelőző 6 hónapon belül.

EredményekAz átfedő PS súlyozott logisztikus regressziós modell alacsonyabb esélyt mutatott az intenzív osztályra (ICU) való felvételre (esélyhányados [OR]95 százalékos CI 0,77,0.61-0,98). és 60 napon belüli halál (0.87,0.{{10}}.97) ACEI vagy ARB recepttel. A csak ARB-re felírt veteránok esetében is alacsonyabb volt az intenzív osztályra való felvétel esélye ({{20}},64,0.44-0,92). Az átfedő PS súlyozott modell hasonlóképpen alacsonyabb kockázatot mutatott az összes okból bekövetkező halálozásig tartó idő elteltével az ACEI-t vagy ARB-t felírt veteránoknál (HR [95 százalékos CI]: 0.87,0.79-0.97). )és csak ARB-receptet (0.78,0.67-0.91). Az ACEI-recepttel rendelkező veteránok esetében nagyobb volt az esélye annak, hogy a COVID{31}}pozitív eset dátuma (1.22,1.{35}}.46) után 60 napon belül szeptikus eseményt tapasztaljanak.

KövetkeztetésEbben az amerikai veteránokból álló nemzeti kohorszról szóló tanulmányban azt találtuk, hogy az ACEI/ARB COVID-betegeknél történő alkalmazása{0}} nem járt együtt megnövekedett mortalitással és egyéb rosszabb kimenetelekkel. A jövőbeni tanulmányoknak meg kell vizsgálniuk a mögöttes utakat, és tovább kell erősíteniük az ACEI-felírás és a szepszis kapcsolatát.

Kattintson ide további információért

1. Bemutatkozás

A koronavírus-betegség 2019 (COVID{0}}A koronavírus-2 (SARS-CoV-2) súlyos akut légúti szindróma által okozott világjárvány példátlanul világméretű közegészségügyi és gazdasági válságot eredményezett[1,2]. Az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók (ACEI-k) és az angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) széles körben felírt gyógyszerek, amelyeket gyakran használnak szisztolés szívelégtelenség, ischaemiás szívbetegség, magas vérnyomás és proteinuria kezelésére cukorbetegségben és krónikusvesebetegség(CKD). A közelmúltban sok vita folyik az ACEI-k és ARB-k COVID-ban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról-19, amelyek in vitro vizsgálatokból erednek, amelyek kimutatták, hogy az ACEI-k és ARB-k fokozzák az ACE expresszióját-2[{{3 }}], az a receptor, amelyen keresztül a SARS-CoV-2 bejut a gazdasejtekbe [10] bizonyos szövetekben, például szívben és májban, valamint a vese érrendszerében [3-8]. E tanulmányok alapján ésszerűsíthető, hogy az ACEI/ARB-használóknál fokozott a SARS-CoV-2 fertőzés kockázata és/vagy a COVID{10}} súlyossága [3,5, 11,12]. A patkányokon és embereken végzett legújabb vizsgálatok azonban nem erősítették meg az ACE-2 ACEI/ARB[13-15] általi fokozását. Továbbá nem világos, hogy az ACEI/ARB használata összefüggésben áll-e a COVID fokozott kockázatával-19. Míg az Egyesült Államok integrált egészségügyi rendszeréből származó magas vérnyomásos betegek vizsgálata nem talált összefüggést az ACEI vagy az ARB és a COVID{18}} fertőzés megnövekedett valószínűsége között [16], egy másik tanulmány azt találta, hogy az ACEI/ARB használata összefüggésbe hozható a fokozott COVID-vel. {20}} pozitivitás vagy súlyos betegség a hongkongi állami kórházakból vagy járóbeteg-klinikákból származó betegeknél, még a zavaró változókhoz való igazítás után is[17].

A közelmúltban végzett megfigyelési és klinikai vizsgálatok ellentmondó adatokat mutattak ki az ACEI/ARB szerepéről a SARS-CoV-2 fertőzésben, illetve a COVID-19 súlyosságáról és kimeneteléről, de a legtöbb nem mutatott rosszabb eredményt [{{3} }].ACE-2, az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakító enzim, az emberi hámsejtek felszínének közelében expresszálódik az egész szervezetben, beleértve a tüdőt is [24].ACE-2 is katalizálhatja a az angiotenzin II átalakulása angiotenzinné 1-7 [25], ami értágulatot ésgyulladáscsökkentő, antioxidáns és anti-apoptotikus hatások [26]. Az ACEI-k blokkolják az angiotenzin I képződését, míg az ARB-k gátolják az angiotenzin II receptorán kifejtett hatását [5,27,28].

Nincsenek erős, 1. osztályú bizonyítékok, amelyek alátámasztják ezeknek a gyógyszereknek a folytatását vagy abbahagyását, bár számos szakmai társaság, köztük az American Heart Association (AHA), az American College of Cardiology (ACC), a Heart Failure Society of America (HFSA) és az Európai Társaság Kardiológiai (ESC) szakorvosok támogatták ezen szerek alkalmazásának folytatását azoknál a betegeknél, akiket már szedtek ezekkel a szerekkel [29]. Hasonlóképpen, az NIH COVID-19 Kezelési irányelvek Panelje kijelenti, hogy a szív- és érrendszeri betegség miatt ACEI-t vagy ARB-t (vagy más nem COVID-19 indikációt mutató) betegeknek továbbra is alkalmazniuk kell ezeket a gyógyszereket a COVID akut kezelése során{{5} } hacsak nem klinikailag indokolt (pl. hemodinamikai instabilitás)[30]. Ez a döntés kisebb vizsgálatokon vagy szubpopulációs kohorszokkal kapcsolatos vizsgálatokon alapul.

Az ACEI/ARB és a COVID{0}}-betegek klinikai kimenetele közötti összefüggéseket nem vizsgálták egy nagy, változatos demográfiai hátterű és társbetegségekkel rendelkező csoportban. Ebben a tanulmányban a Veteránügyek Minisztériumának (VA)COVID{1}} megosztott adatforrásának veteránjainak nagy csoportját felhasználva, akik mindenütt használják az ACEI/ARB-t betegségkezelésük részeként, megpróbáltuk megvizsgálni a ACEI és ARB a COVID{2}} súlyosságáról és kimeneteléről.

2 Módszerek

Ezt a tanulmányt a VA Long Beach Healthcare System Institutional Review Boards (IRB) felülvizsgálta, és mentesül az írásbeli hozzájárulás követelménye alól, mivel minden elemzést már létező, azonosítatlan adatok felhasználásával végeztek. Ezt a munkát a Department of Veterans Affairs (VA) Informatikai és Számítástechnikai Infrastruktúra (VINCI) erőforrásai és létesítményei támogatták, VA HSR RES 13-457. Ez a vizsgálat megfelel a Helsinki nyilatkozatában megfogalmazott elveknek.

2.1 A vizsgálati populáció és az adatforrás

Visszamenőlegesen megvizsgáltunk egy 27 556 felnőtt veteránból álló, 18 éves vagy annál idősebb veteránból álló csoportot, amely megerősített pozitív teszteredményt kapott:COVID{0}}2020. március 1. és november 3. között. A SARS-CoV-2 kvantitatív RT-PCR tesztet, amelyet minden VA-létesítményben egységesen végeztek el, a pozitív COVID-19 teszt eredményének meghatározására használtuk. Az index dátuma az a dátum volt, amikor a SARS-CoV-2 RT-PCR eredménye pozitív volt. A veteránokat a COVID-{11}}pozitív esetük dátumát megelőző 6 hónapon belüli ACEI- vagy ARB-gyógyszerhasználat alapján osztályozták. Az ACEI- és ARB-gyógyszerhasználattal kapcsolatos információkat a VA-osztálykódok, a gyógyszerleírások és a VA gyógyszertári adatforrásokból származó márkanevek felhasználásával szerezték be. Összesen 7207 betegnél találtak ACEI-t vagy ARB-t (2678 kizárólag ACE-t szedő, 4473 kizárólag ARB-t szedő beteget, és 56-nak mindkettőt), és 20 349 veteránnak nem volt felírt ACEI vagy ARB-receptje az esetet megelőző 6 hónapon belül. dátum. Ez utóbbi, nem exponált csoportot használtuk referenciaként minden elemzéshez. Az index dátumát megelőző 2 éven belül rögzített testtömegindexre (BMI), a pozitív COVID{21}} eset dátumától számított 60 napon belüli eredményekre, valamint a COVID-19-pozitív eset után felírt gyógyszerekre vonatkozó adatok a VA COVID{23}} megosztott adatforrásból szereztük be. Az elhalálozás dátumával és a 2020. november 30-ig tartó cenzúrával kapcsolatos információkat a VA mini életállapot-adatkészletéből szereztük be a halálozásig tartó modellekhez.

2.2 Statisztikai módszerek

Az alapjellemzőket az ACEI vagy az ARB felhasználása szerint rétegeztük. A jellemzőket a folytonos változók átlag ± szórása (SD), vagy a kategorikus változók N( százalék) arányaként jelentették. A két csoportot at-teszttel vagy khi-négyzet teszttel hasonlítottuk össze, a változó típusának és eloszlásának megfelelően.

Logisztikus regressziós modellt használtunk az ACEI vagy ARB, csak az ACEI és a csak ARB használata és az ACEI/ARB nélküli használat közötti kapcsolat vizsgálatára a gépi lélegeztetés, a kórházi kezelés, az intenzív osztályra történő felvétel (ICU), az akut légzési elégtelenség, az akut eredményekkel. szívinfarktus (MD), akut vesekárosodás (AKD), tüdőgyulladás, szepszis és a COVID-pozitív eset dátumát követő 60 napon belüli halál (csak az ACEI és csak az ARB elemzéseiből kizárták azt az 56 beteget, akik mindkét gyógyszert szedték). ). Kaplan-Meier log-rank teszttel és Cox-arányos hazard regressziós modellel vizsgálták az ACEI vagy ARB, csak az ACEI és csak az ARB közötti összefüggést, szemben az ACE vagy ARB használatának hiányával a halálozási idő kimenetelével. A követési időt a COVID{6}}pozitív esettől a halálozás időpontjáig, a nyomon követés elvesztésének időpontjáig vagy a vizsgálati időszak 2020. november 30-i befejezéséig számítottuk. Arányossági feltételezések a Cox-arányos veszélyekre A regressziót Kaplan-Meier túlélési görbékkel (kiegészítő 1. ábra) és negatív log-log diagramokkal ellenőriztük. Mind a logisztikai, mind a Cox-arányos kockázati regresszióhoz létrejött egy kiigazítatlan modell, valamint egy kiigazított modell, amely tartalmazza a COVID-19 eset dátumának és VA állomásának kovariánsait, életkorát, nemét, rasszát, etnikai hovatartozását, dohányzási állapot, komorbid MI, pangásos szívelégtelenség (CHF), perifériás artériás betegség (PAD), szív- és érrendszeri betegség, cerebrovaszkuláris betegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), AKI, CKD, májbetegség, cukorbetegség, magas vérnyomás, rák , AIDS és Charlson Comorbidity Index (CCD)[31]. További tényezők a BMI az eset időpontjában; az eset dátumát megelőző 2 éven belül felírt gyógyszerek, beleértve a metformint, kalciumcsatorna-blokkolókat (CCB), sztatinokat, béta-blokkolókat; és végül az eset dátuma után felírt gyógyszerek, beleértve az azitromicint, a remdesivirt, a hidroxiklorokint és a dexametazont.

A torzítás és a javallatok általi összezavarás lehetőségének kiküszöbölésére hajlampontszám (PS) elemzést végeztünk. Az ACEI vagy ARB, csak az ACEI vagy csak az ARB felvételének feltételes valószínűségét többváltozós logisztikus regressziós modell segítségével becsültük meg, amely magában foglalta a modell kiigazítására használt összes változót, amint azt korábban említettük, és kiszámítottuk a PS-t. A PS-elemzés három modellt tartalmazott: az elsőben a veteránokat {{0}}a-1-re egyeztették a becsült PS-jük alapján, a másodikban a PS-t mint változót szerepeltették a modellbeállításban, a harmadikban Az átfedő PS súlyozás módszere, ahol minden veterán súlya megegyezik annak valószínűségével, hogy az ellenkező expozíciós csoportba kerül [32,33]. A veteránokat egy-egy mohó párosítási módszerrel egyeztették, csere nélkül, 0,2 SD féknyeregszélességgel. A PS-egyeztetett kohorsz között standardizált különbségeket számoltunk ki az egyező ACEI-t vagy ARB-t használó és nem-használati csoportokra vonatkozóan az egyes változókra, hogy összehasonlítsuk az egyeztetés sikerességét. Statisztikailag szignifikánsnak tekintettük a 0,2-nél nagyobb standardizált különbséget. Ezután három különböző logisztikus regressziós modellt és Cox-arányos hazard regressziós modellt ismételtek meg a PS-egyeztetett kohorszban, a PS-t alkalmazva korrekciós változóként, és súlyozva az átfedő PS-sel.

Alcsoportanalízist is végeztek, amelyben a veteránokat csoportokba osztották az alapján, hogy volt-e komorbid magas vérnyomásuk vagy sem. A hipertóniás csoportból egy harmadik alcsoportot hoztak létre azok számára, akik magas vérnyomásban szenvednek, de nincs cukorbetegség, CKD vagy pangásos szívelégtelenség. E három alcsoport között egy átfedő PS súlyozott logisztikus regressziós modellt hajtottunk végre, amely összehasonlította a különböző kimenetelek esélyeit az eset dátumát követő 60 napon belül, összehasonlítva az ACEI vagy az ARB használatát a nem ACEI/ARB használattal. A hipertónia hatásmódosítását az ACEI- vagy ARB-használat összefüggésére az esemény valószínűségével vizsgálták alcsoport-analízissel és Wald-féle interakciós teszttel.

Egy további alcsoport-elemzést is végeztek a feketék és a nem feketék veteránok összehasonlításával. Az átfedő PS súlyozott logisztikus regressziós modellt megismételtük ebben a két alcsoportban. A rassznak az ACEI vagy az ARB használatának az esemény valószínűségével való kapcsolatára gyakorolt ​​hatását Wald interakciós tesztje segítségével vizsgáltuk. A BMI-re vonatkozó információ a veteránok hozzávetőleg 3 százalékánál hiányzott, és az imputációt átlagosan kezelték. Az összes többi változóra vonatkozó információ teljes volt. Minden elemzést a SAS Enterprise Guide 7.1-es verziójával végeztünk (SAS Institute Inc., Cary, NC).

3 Eredmények

3.1 Demográfiai adatok és társbetegségek

A 27 556 COVID{2}}pozitív veterán közül az összes veterán átlag ± SD életkora 63±16 év volt, 12 százalékuk nő, 62 százaléka fehér, 26 százaléka fekete és 10 százaléka spanyol származású. A COVID{9}}pozitív veteránok közül a legmagasabb prevalenciájú társbetegségek a magas vérnyomás (62 százalék), a cukorbetegség (37 százalék) és a szív- és érrendszeri betegségek (33 százalék) voltak. A 20 349 ACEI vagy ARB recept nélküli veterán átlagos ±SD életkora 61±18 év volt, 14 százaléka nő, 61 százaléka fehér, 25 százaléka fekete, 10 százaléka spanyol, 51 százaléka hipertóniás, 28 százaléka. cukorbetegek, 28 százalékuk pedig szív- és érrendszeri betegségben szenvedett. Összehasonlítva az ACEI/ARB-vel nem rendelkező veteránokkal, az ACEI/ARB-vel rendelkezők idősebbek voltak, ritkábban voltak nők vagy spanyolok, nagyobb valószínűséggel fehérek vagy feketék, és nagyobb valószínűséggel szenvedtek szinte minden társbetegségben, kivéve az AIDS-et (1. táblázat). ). Az egy-egy PS-egyeztetett kohorsz kiindulási jellemzőit az 1. kiegészítő táblázat foglalja össze.

3.2 Az eredmény esélye 60 nappal a COVID után-19-A pozitív eset dátuma ACEI/ARBU-nál a használaton kívül

A kiigazítatlan logisztikus regressziós modellben az ACEI-t vagy ARB-t használó veteránoknál nagyobb volt az esélye annak, hogy mechanikus lélegeztetés, kórházi kezelés, akut légzési elégtelenség, akut MI, AKI, tüdőgyulladás, szepszis és haláleset fordult elő 60 napon belül. pozitív COVID-teszt-19(2. táblázat). Az asszociációk azonban a kovariánsokat figyelembe vevő modellekben (korrigált, PS-korrigált, PS-illesztett és átfedő PS-súlyozott) minden kimenetelnél nullára gyengültek, kivéve a halálozást. Az átfedő PS-modell azt mutatta, hogy az ACEI vagy az ARBuse halálozási esélye 13 százalékkal alacsonyabb volt a COVID-19 eset dátumától számított 60 napon belül (OR[95 százalékos CI 0.87,{{19} }.79-0.97],p=0.0131).A PS-korrigált, a PS-egyeztetett és az átfedő PS-súlyozott modellben az ACEI vagy az ARB-használat kisebb eséllyel járt az intenzív osztályon a COVID-19 eset dátumától számított 60 napon belül (VAGY [95 százalékos CI 0,77,0.61-0.98,p=0.0309] az átfedő PS súlyozott modell esetén).

Ha összehasonlítjuk a csak ACEI-t a nem ACEI-használattal, az átfedő PS-súlyozott modellben az ACEI-felhasználóknál szignifikánsan nagyobb volt az esélye annak, hogy szeptikus esemény 60 nappal a COVID-{1}}pozitív eset dátuma után (OR [95 százalékos CI 1,22) , 1.02-1.46], p=0.0283), és az összes többi eredmény nulla volt (3. táblázat).

Ha összehasonlítjuk a csak ARB-t a nem ARB-használattal, az átfedő PS-modellben az eredmények azt mutatták, hogy a COVID-eset-19 dátumát követő 60 napon belül alacsonyabb az intenzív osztályos esemény vagy a halálozás esélye az ARB-t használóknál, mint a nem használóknál. (VAGY [95 százalékos CI 0,64, 0.44-0,92], p=0.0153 és 0,78,0.{{ 14}}.91,p=0.0022 az ICUevent, illetve a halál esetén).

A 27 556 COVID-19-pozitív veterán közül 17 188 (62 százalékánál magas vérnyomást diagnosztizáltak, ebből 10 335 (60 százalék)) nem kapott ACEI-t vagy ARB-t, és 6853-nak (40 százalék ) kapott ACEI-t vagy ARB-t az eset dátuma előtti 6 hónapon belül. Ezért alcsoport-analízist végeztek, amely összehasonlította az ACEI- vagy ARB-használatot a nem-használattal a komorbid magas vérnyomásban szenvedők és a betegek körében. hipertónia nélkül (2. kiegészítő táblázat). A hipertóniás csoportból egy további alcsoportot elemeztünk a cukorbetegség, szívelégtelenség vagy CKD nélkül hipertóniások körében. Az átfedő PS súlyozott logisztikus regressziós modell azt mutatta, hogy a hipertóniás veteránok ACEI-t vagy ARB-t használnak kisebb volt az esélye annak, hogy intenzív osztályon meglátogassanak vagy meghaljanak az eset dátumát követő 60 napon belül(OR [95 százalék CI0.70.0.55-0.89],p=0.0041, és 0,82,0.74-0,92,p=0,0005 az intenzív osztályra, illetve a halálra) (2. kiegészítő táblázat). Ezzel szemben az ACEI-vel vagy ARBuse-ban szenvedő, nem magas vérnyomású veteránok nagyobb az esélye annak, hogy 60 nappal a COVID-pozitív eset dátuma után kórházi kezelésre, intenzív osztályos látogatásra, akut légzési elégtelenségre, AKI-re, tüdőgyulladásra, szepszisre vagy halálesetre kerül sor. Azoknál, akik ACEI vagy ARB gyógyszereket szedtek magas vérnyomásban, de nem cukorbetegség vagy szívelégtelenség, az eredmények nem voltak szignifikánsak az eredmény szempontjából. Az expozíciós csoportok és a magas vérnyomás közötti interakciót vizsgáló Wald-tesztek szignifikánsnak bizonyultak a kórházi kezelés, az intenzív osztályos látogatás, az akut légzési elégtelenség, az AKI, a tüdőgyulladás, a szepszis és a 60 napon belüli halálozás kimenetelében, jelezve, hogy az ACEI vagy az ARB használatának hatásai ezeknek az esélyeknek a valószínűségére. Az eredmények eltérőek a magas vérnyomásban szenvedők és a nem szenvedők között (2. kiegészítő táblázat).

Egy további alcsoport-analízist végeztek a fekete és nem fekete veteránok ACEI vagy ARB használatának összehasonlítására. A nem fekete veteránok körében az átfedő PS súlyozott logisztikus regressziós modell alacsonyabb halálozási esélyt mutatott a COVID-19-pozitív eset dátumát követő 60 napon belül (OR [95 százalékos CI 0,82 ,0.72-0.92],p=0.0012)(3. kiegészítő táblázat). A fekete veteránok számára minden egyesület nulla volt. Az ACEI-t vagy ARB-t használó és a fekete és nem fekete csoportok közötti interakcióra vonatkozó Wald-teszt szignifikánsnak bizonyult a pozitív eset dátumától számított 60 napon belüli elhalálozás tekintetében (p =0.0276) (3. kiegészítő táblázat).

3.3 Halálozási kockázat COVID-{3}}pozitív eset dátuma ACEl vagy ARB használat és nem használat esetén

A Kaplan-Meier (kiegészítő 1. ábra) és a log-rank analízis az átfedő PS súlyokkal szignifikáns különbséget mutatott ki az expozíciós csoportok között (p =0.{{10}}027 ). A halálozásig eltelt időt vizsgáló Cox-féle arányos kockázati modellekben a kiigazítatlan modell nulla összefüggést mutatott ki az ACEI/ARB-használat és a minden ok miatti halálozás kockázata között, amely a kovariánsokkal való kiigazítás után is konzisztens maradt. Az egy az egyhez PS egyezést követően az ACEI-t vagy ARB-t használóknál alacsonyabb volt a halálozás kockázata a COVID-19 diagnózist követően (HR [95 százalékos CI {{20}},82({{) 28}}.74-0.91],p=0.0002), amely szignifikáns maradt a PS(HR[95) kiigazítása után is százalékos CI0.87,0.79-0.96],p=0.0075)és átfedés utáni PS súlyozás (HR [95 százalék CI0.87, 0.{29} }.96],p=0.0051). Ha az ACEI-t használók és a nem használók körében a halálozásig eltelt időt összehasonlítjuk, a halálozási kockázat szignifikáns csökkenése csak a PS egy az egyhez illeszkedő modellben volt megfigyelhető (HR [ 95 százalékos CI 0.83,0.73-0.94],p=0.0031). A korrigált modellben, a PS one-ban szignifikánsan csökkent a halálozási kockázat az ARB-t használóknál a nem használókhoz képest. egyhez illesztett modell, a PS kovariáns korrekciós modellje, valamint az átfedő PS súlyozott modell (HR [95 százalékos CI 0,78,0.68-0.91], p=0.001 )(5. táblázat).

4. Megbeszélés

A közelmúltban készült számos retrospektív tanulmány ellenére, amelyek az ACEI/ARB-terápia összefüggését vizsgálták a SARS-CoV2-fertőzésben szenvedő betegek kimenetelével[1,20,34-39], ezeknek a farmakológiai szereknek a alkalmazása a SARS-CoV-fertőzés kockázatának kitett betegeknél A(z) {6}} szövődmények továbbra is ellentmondásosak. 27 556 veteránnal végzett vizsgálatunk azt találta, hogy az ACEI/ARB-terápia nem járt nagyobb eséllyel a legtöbb nemkívánatos kimenetelre COVID-betegeknél-19; valójában a PS-egyeztetett modellünk csökkentette a mortalitás kockázatát az ACEI/ARB használatával. Az ACEI használata azonban a szepszis megnövekedett esélyével járt a COVID{11}} betegek körében.

Eredményeink összhangban vannak a korábbi jelentésekkel, amelyek azt is megállapították, hogy az ACEI/ARB-kezelésben részesülő COVID-betegeknél csökkent a szövődmények és a mortalitás kockázata-19 [20-23,40-43]. Egy 1128 COVID 19-cel diagnosztizált magas vérnyomásban szenvedő felnőtt beteg bevonásával végzett multicentrikus vizsgálat azt találta, hogy az ACEI-k/ARB-k alkalmazása a nem használókhoz képest alacsonyabb kockázattal jár a minden okból kifolyólag bekövetkező halálozással [20]. Egyes metaanalízisek azt találták, hogy az ACEI/ARB-használat a COVID-19-betegség és a mortalitás csökkenésével jár [21-23, 40]. Például 26 tanulmány véletlenszerű hatású metaanalízise, ​​amelyben 8104 ACEI/ARB-felhasználó és 8203 ACEI-t/ARB-t nem használó beteg vett részt, kimutatta, hogy az ACEI/ARB-kezelés szignifikánsan alacsonyabb mortalitási kockázattal járt hipertóniás COVID-ban.{18 }} beteg [41].

Míg a fenti vizsgálatok az ACEI/ARB-t használó COVID{0}}-betegek mortalitásának csökkenését mutatták ki, más tanulmányok nem találtak összefüggést e változók között [35,37,44,45]. Khera és munkatársai kimutatták, hogy az ACEI/ARB használata nem járt együtt a kórházi kezelés vagy a fekvőbeteg-halálozás fokozott kockázatával egy PS-nek megfelelő, 2263 betegből álló járóbeteg-csoportban, akiknek anamnézisében magas vérnyomás és pozitív SARS-CoV{8}} teszt szerepelt, és egy 7933 kórházban kezelt COVID{10}} betegből álló fekvőbeteg-csoport [44]. Ezenkívül egy 1178 COVID{14}} kórházban kezelt, Wuhanban (Kína) végzett egyközpontú esettanulmány azt sugallta, hogy a 362 magas vérnyomásban szenvedő beteg közül 115-nél az ACEI/ARB használata nem volt összefüggésben a COVID-19 súlyosságával vagy halálozási arányával. [37]. Az eredményeink és a jelentések közötti eltérés a viszonylag kis mintaszámnak és az ACEI-t/ARB-t használó betegek kis számának köszönhető. A veteránokból álló nagy vizsgálati csoportunkban ~60% magas vérnyomásban szenvedő betegek és 26% ACEI/ARB-használók voltak. Ez a tanulmány az átfedő PS súlyozott logisztikus regressziós modellben kimutatta, hogy az ACEI/ARB használata csökkentette az ICU-esemény és a mortalitás esélyét.

Vizsgálati csoportunk 26 százaléka fekete bőrű betegekből állt, akiknél magasabb a COVID{1}} incidenciája és a kapcsolódó halálozási arány, mint más etnikai csoportoknál[46,47]. Azt találtuk, hogy az ACEI/ARB használata csökkentette a halálozási arányt a COVID-ban szenvedő, nem feketéknél{5}} szenvedő veteránoknál, de fekete társaikban nem. A feketéknél fokozott a magas vérnyomás, a szív- és érrendszeri betegségek, a cukorbetegség és a vesebetegség kockázata, és eltérően reagálnak a terápiára[48-57]. Ebben a populációban a komorbiditások nagyobb súlyossága és az ACEI/ARB-kra adott csökkent válaszreakció magyarázatot adhat az ACEI/ARBuse halálozási kockázatának különbségére a fekete és nem fekete bőrű betegek között. Az eredmények további vizsgálatához azonban jövőbeli kutatásokra lesz szükség.

A vizsgálatunkban a SARS-CoV{1}}pozitív ACEI/ARB-használók átlagos életkora 68 év volt. E betegek közül sok más társbetegségben is szenvedett, mint például magas vérnyomás (62 százalék), cukorbetegség (37 százalék), szív- és érrendszeri betegség (33 százalék), krónikus tüdő- (16 százalék) és vesebetegség (15 százalék), amelyekről kimutatták, hogy növeli a COVID{9}}szövődmények és a halálozás kockázatát [46,{11}}]. Tanulmányunk azonban azt mutatja, hogy a COVID{12}} betegeknél az ACEI/ARB alkalmazása nem befolyásolja hátrányosan a betegség kimenetelét, és valójában hozzájárulhat a COVID{13}}halálozás csökkenéséhez a nem feketékben. Ezeknek az eredményeknek jelentős közvetlen hatásai lehetnek az idős betegekre és a krónikus társbetegségben szenvedőkre az Egyesült Államok általános népességében.

Vizsgálatunk egyik érdekes megfigyelése az volt, hogy az ACEIuse-t összefüggésbe hozták a szepszis fokozott esélyével a COVID{0}} betegek körében. Ezek az eredmények összhangban vannak egy nemrégiben végzett 2700, intenzív osztályra 2008 januárja és 2015 decembere között Svédországban végzett vizsgálattal, amely összefüggést talált az ACEI/ARBuse és a szepszis között[64]. Nem találtunk összefüggést az ARB önmagában történő alkalmazása és a szepszis között. A COPD-s és hipertóniás betegeken végzett korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy az ACEI-t használóknál nagyobb volt a szepszis kockázata, mint az ARB-t használóknál [65,66]. Tekintettel arra, hogy az ARB-k bizonyítottan javítják a gyulladást, ezért csökkenthetik a szepszis kockázatát [67-70]. Az ACEI-kkel ellentétben az ARB-knek kettős szerepük van a gyulladás szabályozásában (2. ábra); Az ARB-k gátolják az angiotenzin II érszűkítő és gyulladáskeltő hatását az AT, a receptor aktiváció blokkolásával, másrészt az AT, a receptorok és a Mas receptorok aktiválásával értágító és gyulladásgátló hatást közvetítenek [25,71,72] . Az utóbbi forgatókönyv szerint az ARB-k az angiotenzin Il visszacsatolásos növekedését okozzák, amely vagy közvetlenül kötődhet az AT-hez, a receptorokhoz, vagy az ACE2-vel angiotenzinné alakítható (1-7), amely kötődhet a Mas receptorhoz, és közvetíti az értágulást és az anti- gyulladásos hatások [25,71,72]. További vizsgálatokra van szükség ezen megállapítások mögött meghúzódó mechanizmusok megerősítésére és vizsgálatára.

Az ACEI-ket/ARB-ket széles körben alkalmazzák magas vérnyomás, szív- és érrendszeri betegségek és diabéteszes nephropathia kezelésére. Korábbi tanulmányok alapján, amelyek kimutatták az ACE2 fokozódását a rágcsálók érrendszerében az ACEI-k/ARB-k farmakológiai feletti dózisaival történő kezelés hatására [3-8], azt feltételezték, hogy az ACEI/ARB használata növelheti a COVID kockázatát{{3 }} súlyossága betegeknél. Azonban néhány újabb, humán és állati modelleken végzett tanulmány nem talált az ACE2 fokozódására az ACEI/ARB-k hatására[13-15]. Ramchand és munkatársai, miközben a keringő ACE2-szintek és a jelentősebb káros kardiovaszkuláris események szerepét vizsgálták koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél, azt találták, hogy az ACEI/ARB használata nem növelte a keringő ACE2-szintet [13]. Burrell és munkatársai megvizsgálták az ACE2 expresszióját MI után patkányokban, és kimutatták, hogy az ACEI'ramiprilnek nincs hatása a szív ACE2 mRNS expressziójára[14]. Egy nemrégiben egy egérmodellben végzett tanulmány kimutatta, hogy az ACEI-kaptopril és az ARB-telmizartán nem növeli az ACE2-szintet sem a tüdő, sem a vese epitéliumában, amelyek a SARS-CoV{14}} fertőzés célpontjai [15]. Ezek a tanulmányok alátámasztják azon megállapításainkat, hogy az ACEI/ARB-k használata nem növeli a káros kimenetelek kockázatát. Ezenkívül az akut tüdősérülés kísérleti modelljein végzett közelmúltbeli tanulmány, beleértve a SARS-CoV-fertőzés modelljét, azt sugallta, hogy az ARB-k mérsékelhetik a COVID{18}} szövődményeit az Ang II által közvetített akut tüdősérülések blokkolásával történő enyhítésével. AT1R [73]. Ezek olyan lehetséges mechanizmusok, amelyek az elemzéseink során az ACEI/ARB-felhasználók körében megfigyelt csökkent COVID{22}} halálozási arány hátterében állhatnak. Ezenkívül a sztatinok koleszterincsökkentő hatásukkal, gyulladáscsökkentő, immunmoduláló és vírusellenes tulajdonságaikkal önmagukban vagy ACEI/ARB-vel kombinálva módosíthatják a COVID-19 mortalitást [74-77].

Ennek a tanulmánynak az erősségei közé tartozik a nagy mintaméret, a VA Observational Medical Outcomes Partnership adatainak felhasználása, valamint a több statisztikai modellből származó robusztus megállapítások. Az ACEI/ARB-használat és a COVID-eredmények közötti összefüggést vizsgáló korábbi tanulmányokat korlátozta a lényegesen kisebb kohorszlétszám. Ebben a vizsgálatban nagy, 27 556 betegből álló minta vett részt, és kiterjedt korrekciót is magában foglalt a zavaró tényezők miatt. A több társbetegségben szenvedő idős betegek jelentős részét magában foglaló VA-betegpopuláció alkalmas arra is, hogy megvizsgálja az ACEI/ARB hatását a COVID szempontjából leginkább veszélyeztetett, magas kockázatú csoportokban-19. A szerzők azonban szeretnének felhívni a figyelmet a tanulmány néhány korlátjára is. Annak ellenére, hogy ebben a megfigyelési kohorsz vizsgálatban a változókat alaposan kiigazították, nem zárhatjuk ki a fennmaradó zavarokat, és nem vonhatunk le ok-okozati következtetéseket. Nem tudtunk alkalmazkodni más lehetséges zavaró tényezőkhöz, beleértve a COVID{5}} betegség súlyosságának markereit, például a gyulladásos citokineket. Az expozíciós és kimeneti adatok forrása az adminisztratív elektronikus egészségügyi dokumentáció volt, és továbbra is fennáll az expozíció vagy az eredmény téves besorolása. Végül, eredményeink nem általánosíthatók az általános populációra, mivel kohorszunk olyan VA-betegekből állt, akik elsősorban idősebb férfiak.

5. következtetés

Tanulmányunk továbbá azt sugallja, hogy az ACEI-k és az ARB-k kettős hatást fejtenek ki, nemcsak a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében és kezelésében, hanem gyulladásgátló és immunmoduláló szerekként is [78]. Eredményeink összhangban vannak számos szakmai társaság ajánlásaival és az NIH COVID{2}} Kezelési Irányelveivel, amelyek támogatják az ACEI és ARB kezelés folytatását azoknál a betegeknél, akiknek jelenleg ilyen szereket írnak fel, tekintettel arra, hogy a szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek fokozott kockázatnak vannak kitéve. súlyos COVID-19 [79]. A klinikai vizsgálatok fontosak lesznek az ACEI/ARB használatának a COVID-betegek klinikai kimenetelére gyakorolt ​​hatásának vizsgálatában is. A de novo ACEI/ARB-használat hatása a COVID{5}} betegekben szintén további vizsgálatokat érdemel.

Hivatkozások

1. Nicola M, Alsaf Z, Sohrabi C, Kerwan A, Al-Jabir A, Iosifdis C et al. A koronavírus társadalmi-gazdasági következményei és
2. COVID-19 Pandémia: áttekintés. Int J Surg. 2020;78:185–193.Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Coronavirus Disease 2019 (COVID{7}}) and Cardiovascular Disease: a Viewpoint on Potential Influence of Angiotenzin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotenzin Receptor Blokkolók a súlyos akut légzőszervi szindróma Coronavirus 2 fertőzés kezdetekor és súlyossága esetén. J Am Heart Assoc. 2020;9:e016219.
3. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Az angiotenzin-konvertáló enzim 2 felszabályozása szívinfarktus után az angiotenzin II receptorok blokkolásával. Magas vérnyomás. 2004;43:970–6.
4. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Az ACE2 lokalizációja a vese érrendszerében: amplifikáció 1-es típusú angiotenzin II receptor blokáddal telmisartan használatával. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA és mások. Az angiotenzin-konvertáló enzim gátlása és az angiotenzin II receptor blokkolók hatása a szív angiotenzin-konvertáló enzimére 2. Keringés. 2005;111:2605–10.
6. Ferrario CM, Ahmad S, Groban L. Mechanizmusok, amelyek által az angiotenzin-receptor blokkolók növelik az ACE2 szintet. Nat Rev Cardiol. 2020;17:378.
7. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R és mások. A szívizom ACE2 angiotenzin II által kiváltott proteolitikus hasítását a TACE/ADAM-17 közvetíti: egy pozitív visszacsatolási mechanizmus a RAS-ban. J Mol Cell Cardiol. 2014;66:167–76.
8. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS és mások. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) 2 fokozása májfibrózisban ACE-gátlókkal. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:e1-6.
9. Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, Jimenez L, Goncalves ANA, Ogava RLT és társai. Az ACE2 expressziója fokozott a súlyos COVID-hoz társuló társbetegségekben szenvedő betegek tüdejében-19. J Infect Dis. 2020; 222:556–63.
10. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S et al. A SARS-CoV-2 sejtbejutása az ACE2-től és a TMPRSS2-től függ, és klinikailag bizonyított proteázgátló blokkolja. Sejt. 2020;181:271-280.e278.