1. rész: Természetes fenolok testreszabott funkcionalizálása a biológiai aktivitás javítása érdekében

További információért. kapcsolatba lépnitina.xiang@wecistanche.com

Absztrakt: Fenolokszéles körben elterjedt a természetben, mivel számos növény és illóolaj fő összetevője. A természetes fenolok antimikrobiális,antibakteriális, antioxidáns, farmakológiai és táplálkozási tulajdonságai manapság jól megalapozottak. Ezért, tekintettel sajátos biológiai szerepükre, jelenleg számos tanulmány folyik korlátaik leküzdésére, valamint aktivitásuk fokozására. Ebben az áttekintésben a kiválasztott természetes fenolok funkcionalizálását vizsgáljuk kritikusan, főként kiemelve a megfelelő kémiai átalakítások után javított bioaktivitásukat. Különösen a természetben leggyakrabban előforduló monofenolok, difenolok, lipid fenolok, fenolos savak, polifenolok és kurkumin származékok funkcionalizálását vizsgálják.

Kulcsszavak: carvacrol; timol; eugenol; rezveratrol; hispolon; hidroxi-tirozol; lipid fenolok;fenolsavak; polifenolok; kurkumin

Kattintson ide további információkért

1. Bemutatkozás

TermészetesfenolokA főként növényi eredetű termékekre egyre nagyobb figyelem irányul, ahogy a biológiai aktivitásukba való rálátás növekszik.

Az elmúlt években számos áttekintés jelent meg a növények és/vagy illóolajok fenolos profiljáról, amelyek antimikrobiális, antibakteriális [1-4], antioxidáns [5-10], valamint farmakológiai [{{ 4}}] és táplálkozási [19-21] tulajdonságok, valamint egy nagyon informatív könyv [22]. Jelentőségükre tekintettel a vizsgálatok olyan nemesítő növényekre irányultak, amelyek képesek növelni a bioaktív fenolok tartalmát [23]. A terepen folyó kutatások folytatódnak, és egyre több növényt vizsgálnak fenoltartalma és kapcsolódó bioaktivitása szempontjából [24-41]. AzantioxidánsA természetes fenolok aktivitását a szabad gyökök elleni küzdelemben való megkötő képességükkel hozták összefüggésbe [42]. Különösen érdekes a fenolok – valamint más természetes vegyületek – kitozán biopolimerekbe [43] vagy -ciklodextrinbe [44] való kapszulázásának lehetősége.

Figyelembe kell venni, hogy a modern extrakciós technikák [45-52] alkalmazásával elérhetőbbé és teljesebbé teszik a fenolos vegyületek növényi mátrixokban történő meghatározását.

A természetes fenolok különböző területeken történő új alkalmazásairól számoltak be a halak akvakultúrájában [53], a sportteljesítményekben [54], a halzselatinban és a szarvasmarha bőrének természetes fenolsavakkal való térhálósítással történő módosításából származó zselatinnal [55,56]. A fejlett extrakciós technológiák lehetővé tették egyes növények fenolos kivonatainak felhasználását élelmiszerek tartósítására [57-60]. Sőt technológiai alkalmazások is elérhetővé válnak, mint plantibakteriáliscellulóz/fenol alapú fóliák |61l, antimikrobiális csomagolófóliák, amelyek bioaktív olajok emulziós polimerizáción keresztül történő nanokapszulázásán alapulnak [62], tűzálló fenolhabok [63] és természetes szálerősítésű kompozitok lignin fenol kötőanyaggal [64] .

Bár a jelen áttekintés keretein kívül esik, érdemes jelezni a természetes fenolos vegyületek építőköveként funkcionális anyagok előállításához [65] vagy antioxidánsként a biodízelhez [66].

A sok összegyűjtött és rendelkezésre álló információ birtokában a következő lépés a bioaktivitásért felelős szerkezeti tényezők megértése volt, az antioxidáns fenolos vegyületek szerkezet-aktivitás kapcsolatának vizsgálata [67,68].

Kémiai szempontból érdekes lehet a természetes fenolok kémiai származékképzése, amely végül megnövekedett biológiai aktivitáshoz vezet. Valójában a fenolos kivonatok diazometánnal történő kezelése olyan származékokat eredményezett, amelyek alkalmasabbak lipofil élelmiszerek antioxidánsaira [69]. Tekintettel az emberi egészségre gyakorolt ​​fontosságra, megvitatták a természetes fenolok kémiai módosítására szolgáló reprezentatív módszereket [70], valamint az enzimatikus módosítás [71] és a természetes vegyületek, köztük a fenolok mikrobiális bioszintézisének metabolikus manipulációjának áttekintését [72]. .

Jelen áttekintésünkben általános képet kívánunk adni a helyzetről, beszámolva a kémiailag módosított természetes fenolokról, és összehasonlítva azok teljesítményét az alapvegyületekkel. Az izolált és bioaktív természetes fenolok száma hatalmas és folyamatosan növekszik, ezért figyelmünk elsősorban a természetben legelterjedtebbekre irányul. Ráadásul a fenolos polimerekről nem esik szó, mivel növekvő jelentőségük miatt külön áttekintést érdemelnek. A 2000-től 2021 elejéig megjelent szakirodalmak számítanak.

2. Monofenolok

A monofenol funkcionalizálás egyre több kutató érdeklődését vonzza, mivel az új, biológiailag aktív származékok természetes vegyületekből történő szintézise jó eszköz a tulajdonságok javítására. Valójában a testre szabott funkcionalizálás értékes stratégia a fenol természetes gyengeségeinek, például a toxicitásnak, az alacsony vízoldhatóságnak a leküzdésére, valamint az erős illatanyag enyhe csökkentésére, amelyek gyakran korlátozzák alkalmazásukat [73-78].

Példaként aantioxidánsA tirozol (2-(4-hidroxifenil)-etanol) aktivitása, amely az olívaolajban bőségesen előforduló fenol, amely az olaj előnyös tulajdonságaiért felelős [79], az alkoholos hidroxil észterezésével érzékelhetően fokozható. csoport különböző fenolsavakkal (1. séma)[80]. Hasonló módon a fahéj-észterekkel végzett hidroarilezés javítja a tiroszol antioxidáns tulajdonságait, különösen a savas rész aromás gyűrűjében további hidroxilcsoportok jelenlétében (1. ábra) [81].

Mindazonáltal, tekintettel a természetben előforduló mennyiségükre, részletesen megvizsgáljuk a karvakrol, timol és eugenol funkcionalizálását, mivel ezek a természetben a legelterjedtebb fenolok közé tartoznak, amelyek általában felelősek a hasznos növényi tulajdonságokért.

2.1. Autó~acrol

A karvakrol (5-izopropil-2-metil-fenol) egy fenolos monoterpenoid vegyület, amely az oregánó és a kakukkfű illóolajainak egyik fő összetevője. Izomerjével, a thy-mol-lal (2-izopropil-5-metil-fenol) együtt az illóolajok biológiai aktivitásáért felelős fő hatóanyag [82-84]. Valójában a carvacrol sajátos antibakteriális, gombaellenes, gyulladáscsökkentő, szorongásoldó és rákellenes hatásai jelenleg jól beváltak, és az FDA (Food and Drug Administration) jóváhagyta élelmiszeripari termékek adalékanyagaként való használatát.

Mindazonáltal az új carvacrol analógok kutatása jelenleg több kutatócsoportot is inspirál azzal a céllal, hogy kiterjesszék a vegyület alkalmazási lehetőségeit [85]. A carvacrol funkcionalizálása általában az -OH résznél történik; valóban a szintetikus karvakrol-észterek széles választéka található az irodalomban. Nyilvánvaló, hogy a fenol-észterezés révén változatos funkcionalizált termékek érhetők el [86], amelyeket több területen is fel kell tárni. Például a karvakrol-acetát jelentős gyulladáscsökkentő 87 antinociceptív [87], antioxidáns [88] és gombaellenes [89] hatást mutatott. Használható szorongásos betegségek kezelésére is [90], valamint atkaölő szerként a Rhipicephalus micro plus nevű veszélyes szarvasmarha kullancs ellen, amely jelentős gazdasági veszteségeket okoz a szarvasmarhaiparban [91,92]. Hasonlóképpen, a karvakrol-propionát, amelyet karvakrol-észterezéssel propionil-kloriddal trietil-amin (TEA) jelenlétében kaptak, erősebb fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő és antihiperalgéziás hatást mutatott, mint a tiszta karvakrol [93]. Érdekes módon a Boc-védett -amino-butánsavval (GABA), amely a központi idegrendszer elsődleges gátló neurotranszmittere, az észterezést N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) és 4-dimetil-aminopiridinnel végezték. (DMAP) diklór-metánban (DCM) [94,95]. A Boc savas körülmények között történő eltávolításával kapott megfelelő észter különböző farmakológiai alkalmazásokhoz megfelelő gyógyszer. Valójában képes modulálni a tranziens receptorpotenciál (TRP) csatornákat és megkötni a GABA receptorokat, ezáltal erős fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatást fejt ki. Ezenkívül a hidroxi-szubsztituált fahéjsavakat tartalmazó karvakrol-észterek hatékony tirozináz inhibitorok [96].

Érdemes azonban megemlíteni, hogy az észterezés nem mindig sikeres stratégia a nagyon hatékony származékok előállítására. Valójában a carvacrol S. mutans, S. aureus, B. subtilis, S.epidermidis és E. coli elleni antibakteriális hatása csökkent a különböző alkil- vagy aril-alapú acil-kloridokkal végzett észterezés hatására [97]. Hasonlóképpen számos kísérlet történt a karvakrol aktivitásának további javítására a Mycobacterium tuberculosis chorismát mutáz enzimmel szemben: az -OH csoport acetilezése vagy éterezése, vagy különböző szubsztituensek (-Cl,-Br,-NO2) bevitele a karvakrol aromás gyűrűkbe nem kielégítő antituberkuláris aktivitás [98].

Éppen ellenkezőleg, számos furánnal, tiofénnel és piridinnel alkotott karvakrol- és 4-bróm-karvakrol-észtert szintetizáltak és szűrtek gombaellenes szerként (2. séma)[991.

A különböző heterociklusos egységek érzékelhetően befolyásolják a karvakrol aktivitását: a furán- és tiofénsav-észterek aktívabbak, mint a karvakrol R.solani ellen, míg a 4-brómkarvakrol piridin-észterei fokozott gombaellenes aktivitást mutattak a P.oryzae-vel szemben.

A karvakrol-szulfonát-észterek, amelyeket a karvakrol triklór-metil-hipoklorotionittal (ClSCCl3) TEA jelenlétében történő kezelésével nyernek, figyelemre méltó antibakteriális szerek, 40-szer hatékonyabbak S.epidermidis ellen, és 8-szor hatásosabbak P. aeruginosa ellen [100]. . Ezenkívül a karvakrol ecetsavban, LiCl és CuCl2 katalizátorral, O2 atmoszférában végzett oxiklórozásával nyert 4-klórkarvakrol jó aktivitást mutatott számos baktériumtörzzsel szemben. Különösen a P. aeruginOSa ellen sokkal hatékonyabb, mint a prekurzora [101].

A közelmúltban húsz különböző karvakrol aminosav-észter prodrugját szintetizálták azzal a céllal, hogy javítsák a karvakrol vízoldhatóságát, miközben megőrizzék antimikrobiális tulajdonságait[102]. A CAR-1 rendkívül hatékonyan gátolja a C. albicans növekedését, míg a C. tropicalis és a C. glabrata sikeresen gátolta a CAR-2 (3. ábra). Fontos, hogy a CAR-1 és CAR-2 nem bizonyult citotoxikusnak az elfogadott koncentrációkban.

Hasonlóképpen, tíz karvakrol kodrogot állítottak elő, amelyeket kéntartalmú aminosavakkal karvakrol-észterezéssel kaptak [103]. Annak ellenére, hogy az ilyen vegyületek csökkent toxicitást mutattak a karvakrolhoz képest, antimikrobiális aktivitásuk gyengébb volt. Azonban a CAR-3 (4. séma) hatékonyabban befolyásolja az E.coli érett biofilmjét, mint a megfelelő szabad fenol. Valójában az Ac-Cys(Allyl)-OH-val való karvakrol-konjugáció kulcsfontosságú a bakteriális membrán permeabilizációjának és destabilizációjának elősegítésében, így biztosítva a biofilmképződés csökkenését. A farmakokinetikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a CAR-3 jó stabilitást mutat gyomor pH-értékén, pepszin és pankreatin jelenlétében, ami arra utal, hogy orális adagolás után a CAR-3 átjuthat a gyomron, és felszívódhat a bélből. , amely enzimes hidrolízis után karvakrolt szabadít fel.

Egy fejlettebb megközelítés a carvacrol arany felületre történő rögzítésére vonatkozott, antimikrobiális bevonatok kifejlesztésére[104]. Valójában a karvakrol funkcionalizálást a fenolos csoportnál végeztük, hogy egy karvakrol-észtert és egy étert kapjunk, a-NH terminális csoporttal (5. ábra). Ez utóbbi kovalensen kapcsolódhatna egy megfelelően módosított aranyfelülethez. Így a carvacrol funkcionalizált Au felületek gombaellenes aktivitását a C. albicans ellen értékeltük, és több mint 75 százalékos gátlást figyeltünk meg az észter származéknál, míg 65 százalékos gátlást az éterrel. Figyelemre méltó, hogy a gombaölő aktivitás egy hónapig 4 °C-on történő tárolás után is megmaradt.

A karvakrol-észter-származékok mellett az étereket is alaposan tanulmányozták az évek során a karvakrol-alkalmazások megvalósítására [105,106]. Konkrétabban, számos karvakrol-étert vizsgáltak a H. pylori bakteriális fertőzések kezelésében és humán gyomor-adenokarcinóma sejtvonalak elleni antiproliferatív szerként, ígéretes eredményekkel [107]. Hasonlóképpen, egy metronidazol-karvakrol-éter-származék figyelemre méltó aktivitást mutatott két H. pylori törzzsel és egy Clostridium perfringens törzzsel szemben (6. séma)[108].

A Carvacrol-propil-, butil-, oktil- és benzil-éterek bebizonyították, hogy orális adagolás vagy inhalációs expozíció után csökkentik a Drosophila melanogaster termékenységét és életképességét [109]. Ezenkívül különböző alkil-4-oxobutanoát p-szubsztituált karvakrol-etil-étereket szintetizáltak (7. ábra) és szűrtek tirozináz-inhibitorként, amelyek értékes molekulák az orvostudományban, a mezőgazdaságban és a kozmetikában, mivel képesek szabályozni a melanin túltermelést [110 ]. Az adatok azt mutatták, hogy a szintetikus éterek hatékonyabban gátolják a tirozinázt, mint az alapvegyület.

Dokkolási vizsgálatok kimutatták, hogy a carvacrol-származék CAR-4(Scheme8) ígéretes maláriaellenes szer [111]. A CAR-4 különösen a P. falciparum parazita proteázának kötőzsebében lévő aminosav-maradékokkal lép kölcsönhatásba, amely a malária elleni gyógyszerek gyakori célpontja. Ezért a CAR-4-t karvakrolból és propargil-bromidból kiindulva, K2CO3 jelenlétében szintetizálták. A kapott alkint p-metoxi-fenilaziddal reagáltatjuk Cu(I)-só és nátrium-aszkorbát jelenlétében THF/H2O2 elegyben, így a [3 plusz 2] cikloaddíciós termék keletkezik (8. ábra). A CAR-4 magas maláriaellenes aktivitást mutatott, IC50-értéke 8,8 μM. Az in vivo tesztek szignifikáns parazitacsökkenést mutattak ki akár 8 napig, így a CAR-4 potenciális vezető szerepet tölt be a célproteázzal szemben.

A karvakrol oxipropanolamin származékait tesztelték, hogy értékeljék alkalmazásukat különböző betegségekben (9. séma)[113]. Különösen a különböző típusú karboanhidráz, -glikozidáz és acetil-kolinészteráz enzimekkel szembeni gátló hatásukat értékelték, és az eredmények nagyon jó gátlást mutattak. hatása még nagyobb, mint a referenciavegyületeké. Ezért az ilyen szintetikus karvakrol-származékok tovább hasznosíthatók vizelethajtóként, antiepileptikumként, glaukóma-ellenes, cukorbetegség- és gyulladásgátló szerként gyomor- és nyombélfekélyek, valamint neurológiai rendellenességek, például Alzheimer-kór kezelésében.

A 3-karvakrol fluor-fenil-karbamát származéka (CAR-5), amelyet a karvakrol és a 3-fluor-fenil-izocianát reakciójából állítanak elő DCM-ben, 10. séma) 130-szer aktívabb a karvakrolhoz képest az acetilkolinészteráz gátlásában és 400-szer hatékonyabban gátolja a butirilkolinészterázt, elhanyagolható sejthalál mellett [114]. Még érdekesebb, hogy egy sor karvakrol-amid származékot szűrtek az acetilkolinészteráz és butirilkolinészteráz enzimek ellen [115]. A kinolin résszel módosított karvakrol származék (CAR-6, 10. séma) 149-szer hatékonyabban gátolja az acetil-kolinészterázt, mint a karvakrol, és több mint 8000-szer hatékonyabb a butiril-kolinészteráz gátlásában. A karvakrolhoz képest nagyobb aktivitás a heterociklusos aromás kinolinmag jelenlétével függött össze, amely T-7T kölcsönhatásokon keresztül képes kölcsönhatásba lépni az enzim aktív helyén lévő aminosavmaradékokkal.

A tömény H2SO-val elektrofil aromás szulfonálási reakcióval szintetizált szulfonsavval funkcionalizált karvakrol és a megfelelő káliumsó kevésbé hatékony antibakteriális szerek a karvakrolhoz képest, de figyelemre méltó vízoldhatóságuk és csökkent szaguk lehetővé teszi alkalmazásukat élelmiszeripar az élelmiszerek tartósítására és az eltarthatóság növelésére [116]. Különbözően szubsztituált karvakrol-analógok sorozata, például szulfonát-észterek [117] (etánszulfonil-kloriddal vagy aril-szulfonil-kloriddal diklór-metánban, TEA jelenlétében végzett reakcióval nyert), dihidroxi-[118], acetohvdrazon-[119], hidrazon-, szulfonil-hidrazon-[120] és hidrazid alapú szulfonamid-[121] karvakrol-származékokat szintetizáltak és szűrtek antimikrobiális, antioxidáns és rákellenes hatásuk miatt. Az eredmények azt sugallják, hogy a szintetizált vegyületek igen ígéretes biológiai tulajdonságokat mutatnak a vizsgált területeken, annak ellenére, hogy hatékonyságukat közvetlenül nem hasonlították össze a karvakrol hatékonyságával. Egy nemrégiben megjelent cikkben a karvakrolt sikeresen párosították ftalocianinokkal[122]: a 3-nitrobenzolt-1, a 2-dikarbonitrilt először karvakrollal reagáltatták, majd a kapott vegyületet MW alatt makrociklizálásnak vetették alá. besugárzással, hogy megkapjuk a megfelelő ftalocianint, CAR-7 (11. séma).

A szintetizált ftalocianin fotodinamikus antibakteriális aktivitását értékeltük: fénnyel gerjesztve a karvakrollal szubsztituált ftalocianin 100 uM-nál fokozott fotoinaktivációt mutatott az egyedüli cink(I)ftalocianinhoz képest. Alacsonyabb sötét toxicitást figyeltek meg a tiszta karvakrolhoz képest, valószínűleg azért, mert az ömlesztett ftalocianin a karvakrolhoz képest kisebb mértékben penetrálja a bakteriális membránokat. Ennek ellenére a konjugátum alacsonyabb fotostabilitását figyelték meg [122].

2.2.Tlimol

A carvacrol mellett izomerjét, a timolt széles körben használják antibakteriális, gombaellenes, antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatóanyagként számos termékben, valamint élelmiszer-tartósítószerként [84,123].

Valójában az évek során számos természetes és szintetikus timol-származékot javasoltak alkalmazásuk ipari szintű kiterjesztésére[124-126].

Jó néhány timolszármazékot szintetizáltak és értékeltek különböző biológiai célokra [86,127-130]. A timol-funkcionalizálás észterezési vagy éterezési reakciókon keresztül az egyik leghasznosabb megközelítés a különböző bioaktív molekulák széles könyvtárához. A timol-észterezés általában klasszikus körülmények között megy végbe, amikor a timolt a megfelelő anhidriddel vagy acil-kloriddal reagáltatják bázis jelenlétében. MW-asszisztált eljárásokat is javasoltak vizes közegben, hogy a reakciókat rövidebb idő alatt és jobb hozammal hajtsák végre [131].

A timol-acetilezést széles körben tanulmányozták, mivel a termék, azaz a timol-acetát hatékonyabb, mint a timol olyan növényi patogén gombák ellen, mint az A. solani, a B. cinerea, a P. grisea és a R. solami[89] és a Gram- pozitív baktériumtörzsek, például S. mutans, B. subtilis és S.epidermidis[97]. A timolhoz képest magasabb vagy azonos aktivitást Gram-negatív E. coli, S. Typhimurium, P. aeruginosa és K. pneumonia esetében értékeltek [132]. A timol-propanoát és a metil-propanoát származékaival [97] hasonló antibakteriális hatásfokozatot értek el, míg a timol-észterezés heteroaromás karbonsavakkal hatékony gombaellenes vegyületeket eredményezett[99]. Ezenkívül a különböző szintetikus timol-észterek és -éterek szűrése során a timol-benzoát mutatta a legnagyobb lárvicid hatást az Aedes aegypti-n, amely veszélyes szúnyog, valamint a dengue-láz és más betegségek hordozója a világon [133]. Fontos, hogy az észterezésen keresztül történő timolvédelem hatékonynak bizonyult a timoltoxicitás csökkentésében. Valójában a timol-acetát és a benzoát ígéretes jelöltek a Leishmania elleni gyógyszerként, mivel kevésbé toxikusak és aktívabbak, mint a timol a Leishmania infant umchagasi parazita ellen [134]. A timol-acetilezést a kiskérődzők gasztrointesztinális fonálféreg fertőzésének kezelésében is hatékonynak ítélték, mivel az észter toxicitása az anyavegyülethez képest csökkent, bár a timol-acetát valójában kevésbé volt hatékony, mint a timol in vitro vizsgálatok [135].

A timol akrilát származékait többlépéses eljárással állítottuk elő (12. séma) [136].

Timol-észterezést végeztünk akrilsavval DCC és katalitikus mennyiségű DMAP jelenlétében DCM-ben. A kapott terméket nitro-szubsztituált benzaldehiddel reagáltattuk száraz acetonitrilben, nukleofil 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO) katalizátorral. A reakciók jó hozammal zajlottak, és a Leishmania amazonensis ellen a timolnál nagyobb antileishmaniális aktivitású terméket kaptunk [136].

Ígéretes eredményeket értek el a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) timolhoz való konjugálása is, hogy megelőzzék a nemkívánatos gasztrointesztinális nyálkahártya-reakciókat, amelyek az NSAID-ok hosszú távú használatához kapcsolódó tipikus mellékhatások[137-140]. Az NSAID-kezeléssel összefüggő gyomorfekély kialakulása általában a reaktív oxigénfajták (ROS) lokális képződésének köszönhető; így az antioxidáns komponensek beépítése az NSAID-ok szerkezetébe korlátozhatja az ilyen nemkívánatos hatásokat. Ennek megfelelően a timol-észterezési termék indometacinnal, etodolakkal és tolfenaminsavval megtartotta farmakológiai aktivitását az alapgyógyszerhez képest, és jelentősen csökkentette a megfelelő NSAID ulcerogén mellékhatásait [137]. Hasonlóképpen, a timol a ketoprofen gyógyszerbe (2-(3-benzoilfenil)propánsav) glikolsav távtartón keresztül került be (13. ábra) [139].

A módosított ketoprofén jobb fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatást mutatott, és csökkentette a gyomor-bélrendszeri toxicitást, így bizonyítva az ilyen prodrugok krónikus gyulladásos betegségek kezelésére való alkalmazásának nagy előnyét.

A timol konjugációt diacereinnel (1,8-diacetoxi-3-karboxiantrakinon), egy antrakinon-származékkal, ízületi gyulladáscsökkentő, mérsékelt gyulladáscsökkentő, lázcsillapító és fájdalomcsillapítóként használták. A diacerein timolhoz való kapcsolódása DCC-vel történő észterezés révén javította a gyógyszer lipofilségét és biológiai hozzáférhetőségét, miközben csökkenti a gyomorirritáló hatást és fokozza a gyulladásgátló aktivitást [140].

A már ismert antioxidáns és gomba tirozináz gátló hatásuk miatt szubsztituált benzoesavat és timolrészt hordozó fahéjsavat szintetizáltak új, hatékony tirozináz inhibitorok felfedezése érdekében [141-144]. Ebből a célból timol-észterezést hajtottak végre megfelelően szubsztituált benzoe- vagy fahéjsavval, TEA jelenlétében (14. ábra).

A vizsgált vegyületek közül a 4-hidroxil-szubsztituált fahéjsavat tartalmazó származékok a legaktívabbak, amelyek maximális kötődési affinitással rendelkeznek a receptorfehérjéhez [141,144]. Így a szintetizált származékok vezető szerkezetként szolgálhatnak még hatékonyabb tirozináz inhibitorok kifejlesztéséhez.

Az 2-izopropoxi-1-izopropil-4-metil-benzol, amelyet timol-éterezéssel 2-klór-propánnal, TEA jelenlétében dietil-éterben állítanak elő, fokozott antibakteriális aktivitást mutatott a timolhoz képest az E ellen. .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa és K. pneumonia [132]. Az érdekes timoloxipropanolamin-származékok erőteljes antibakteriális hatást mutattak a különböző Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokon, valamint jól gátolják néhány metabolikus enzimet, például a humán karboanhidrázok I. és I. izoenzimét, a -glikozidázt és az acetilkolinészterázt [145]. A timol-glükozidokkal a timol biológiai aktivitásának fokozódását is kimutatták.

A glikoziláció egy sokoldalú módszer, amely lehetővé teszi a szerves vegyületek hidrofilitásának javítását, valamint farmakológiai alkalmazásuk szélesítését. Az évek során számos timol-glükozid származékot szintetizáltak és teszteltek [146-148]. Nevezetesen az 2-izopropil-5-metilfenil-4, 6-di-O-acetil-2, 3-didezoxi-aD in vitro gombaellenes hatása -eritro-hex-2-énpiranozid(THY-1),2-izopropil-5-metilfenil-2,3-didezoxi- -D- eritrohex-2-énpiranozid (THY-2) és 2-izopropil-5-metilfenil-23-dideoxi- -D-eritrohexanopiranozid (THY-3) (1. ábra) értékeltük, és nagyobb gátlási zónákat és alacsonyabb MIC-értéket értek el az A. flavors, A. ochraceus és F.oxysporum ellen a timolhoz képest. Így a megnövekedett hidrofilitás miatt a biológiai aktivitás mellett a glükozidok timolszármazékai gombaellenes szerekként javasolhatók élelmiszerrendszerekben [149].

A közelmúltban kiaknázták a timol heterociklusos szulfid-származékainak antioxidáns hatását [150]; többlépéses eljárással (15. ábra) állítottuk elő, ahol a természetes fenolt először cézium-karbonáttal és metil-jodiddal DMF-ben metilezési reakciónak vetették alá. Megjegyezzük, hogy a DMC hatékonyan helyettesítheti a CH3I-t a timol-metilezési reakcióban [151]. Ezután a metil-védett timol Friedel-Crafts klór-acetil-kloriddal történő acilezése 2-klór-1-(5-izopropil-4-metoxi-2-metilfenil)-etánt eredményezett {12}}egy a 48 százalékhoz. Ezután a Cl- nukleofil szubsztitúcióját hajtottuk végre a megfelelő heterociklusos aromás tiolokkal, kálium-karbonát és kálium-jodid jelenlétében acetonitrilben, hogy megkapjuk a kívánt timol-származékokat.

A szintetizált vegyületek jó antioxidáns aktivitást mutattak, és a tirozinázon végzett dokkolási vizsgálatok nagyobb affinitást mutattak ki a timolhoz és a referenciavegyülethez (kojisav) képest az enzim kötőhelye felé. Különösen az oxadiazol-származékok mutatták a legnagyobb kötődési affinitást az enzimmel, mivel az aktív helyen lévő aminosavmaradékokkal kedvező H-kötés kölcsönhatásba lép [150].

A közelmúltban új timol-szulfonamid származékokat állítottak elő. A szintetikus út először diazóniumsó szintézist igényel az aromás aminból, majd elektrofil szubsztitúciót a timol aromás gyűrűn, bázikus oldatban. A konjugált timol-szulfadiazin származék a legantibakteriálisabb hatású, amely gátló hatást mutat S.aureus és E.faecalis ellen [152]. Különböző funkcionalitású timolszármazékokat, például timol alapú paracetamol analógokat [153] vagy aril-azo-szubsztituált timolt [154], valamint N-metil-karbamát származékokat [155, 156] kaptak, és jó antioxidáns és antimikrobiális hatást mutattak. tevékenységek. Az 1,3,5-triazin piperazinok timol-származéka nagyon érdekes terápiás perspektívákat mutatott a memória és a kognitív károsodás, azaz az Alzheimer-kór és a demencia elleni gyógyszerként, jó gyógyszerészeti és biztonsági profillal in vitro[157]. Fokozott antibakteriális és gombaellenes aktivitást figyeltek meg a timol-piridazin [158] és timol-piridin [159] származékai esetében a timolhoz képest, míg a 2-(4H-12,4-triazol{{22) A }}il)-tioacetamid timol-származékok ígéretes rákellenes hatást mutattak [160]. A timol Mannich-bázisait mérsékelt aktivitást mutató karboanhidráz inhibitorként vizsgálták [161].

A timol alapú szubsztituált pirazolinokat és kalkonokat a Plasmodium falciparum humán malária parazita törzs aktivitásával szemben tesztelték [162]. Az ilyen bioaktív vegyületekhez való hozzáférés javasolt szintetikus útja először az 3-izopropil-4-metoxi-6-metilbenzaldehid szintézisét igényli. A kalkonokat ezután az aldehid Claisen-Schmidt-féle kondenzációjával állítják elő különböző acetofenonokkal metanolban, KOH-felesleggel. A timol alapú kalkonokat diizopropil-azodikarboxiláttal (DIAD) PPh és toluol jelenlétében reagáltatva funkcionalizált pirazolinokat kaptunk MW besugárzás mellett, jó kitermeléssel (16. ábra).

A szintetizált vegyületek fokozott maláriaellenes aktivitást mutattak a timol tekintetében, különösen a THY-4 és THY-5 kalkonok, valamint a THY-6 pirazolin mutatták a legnagyobb aktivitást a humán maláriaparazita P ellen. falciparum, sokkal hatékonyabb, mint az anyavegyület [162].

Különböző tanulmányok azt is kimutatták, hogy a halogénezés jól használható stratégia a timol biológiai aktivitásának fokozására. Ennek ellenére a timol klórozása a 4-klór-etilt eredményezi fő termékként [163,164], amely akár hatszor aktívabb, mint a timol S.aureus, S. epidermis és különböző C.albicans törzsek ellen [163]. Még érdekesebb, hogy a timol-brómozás enyhe körülmények között 4-brómtimolhoz [165-167] vezet, amely egy nagyon hatékony antimikrobiális hatóanyag [168]. Valójában aktivitása akár 15-ször erősebb, mint az alapvegyületé, számos emberre és állatra patogén baktérium- és gombatörzs ellen. Így a 4-brómtimol fenntartható szintézise számos tanulmány tárgya volt[167], és biokompatibilis gyógyszerbejuttatási módszereket is kidolgoztak egy ilyen érdekes antimikrobiális vegyület lehetséges alkalmazásának tanulmányozására a kozmetikai termékekben [151].

2.3. Eugenol

Az eugenol (4-allil-2-metoxifenil) a szegfűszeg illóolajok fő összetevője, de kisebb mennyiségben megtalálható a fahéjban, a lóhere borsában és más növényekben is. Illatszeriparban kellemes illata miatt, élelmiszerekben ízesítőként, fogászati ​​termékekben fertőtlenítőként és fertőtlenítőként, valamint sok más területen használják [169]. Az eugenol könnyen funkcionalizálható a fenolos-OH csoport kémiai átalakulásával (főleg a klasszikus éterezési és észterezési reakciókkal)[170-176], az aromás gyűrűn (nitrálási reakcióval vagy Mannich-bázisok képződésével)[{{5 }}], valamint az allil funkcionalitáson, epoxidációval [175] (2. ábra).

Rendkívül sokoldalú szerkezetének köszönhetően az elmúlt tíz évben számos eugenol-származékot állítottak elő különböző biológiai célokra [181,182]. Ezenkívül az eugenol állványként is használható biológiailag aktív természetes termékek szintetizálására [183,184]. Feltárták annak lehetőségét, hogy eugenol vázat komplex struktúrákban, például ftalocianinokban [185], platina(II) komplexekben [186] és szerves antimikrobiális polimerekben [187I] vigyenek be, új érdekes biológiailag aktív fajokat nyerve (3. ábra).

Az alkil- és aril-eugenol-észterek ígéretes gyulladáscsökkentő szerek a bőrgyulladás ellen [188], antioxidánsok [189], valamint hatékony antibakteriális és gombaellenes vegyületek[190]. Különböző, magas antioxidáns hatással rendelkező eugenoésztereket szintetizáltak kozmetikai felhasználásra. Az eredmények azt mutatták, hogy az észterezést követően a hatóanyagok bőrbe jutása megnőtt; ezért az eugenol-észter-származékok megmagyarázhatják antioxidáns hatásukat a bőr mélyebb rétegeiben [191]. Az eugenol-tozilát-származékokat különböző szulfonil-kloridokkal piridin jelenlétében végzett reakcióval is szintetizálták. A kapott tozilátok hatékonyan gátolják a Candida albicans-t [192-194].

Az eugenol észterezését aszpirinnel is végezték (acetilszalicilsav, amelyet korábban SOCl-al aktiváltak, hogy a megfelelő acil-kloridot képezzék). A kapott észter nagyon ígéretes vegyület, kevesebb toxikus hatással rendelkezik, mint az aszpirin és az eugenol [195], és érdekes terápiás hatásokat mutat [196-198]. Valójában ez egy gyulladáscsökkentő és lázcsillapító gyógyszer, erősebb és hosszabb hatású, mint prekurzorai, ami valószínűleg a két rész közötti szinergikus hatásra utal [195]. Ezen túlmenően az eugenol ibuprofénnel történő észterezése olyan prodrugot eredményezett, amely megtartotta gyulladáscsökkentő hatását és minimálisra csökkentette a gyomor-bélrendszeri toxicitást [199].

Az allil pozícióban végzett eugenol-epoxidáció, majd a gyűrű felnyitása különböző nukleofilekkel, hozzáférést biztosít az eugenol-származékok széles könyvtárához, amelyeket karboanhidráz-, acetilkolinészteráz- és -glikozidáz-inhibitorként teszteltek, jó eredménnyel (17. séma)[200,201. Az aminokkal végzett gyűrűfelnyitással nyert oxipropanolamin származékok antibakteriális hatást mutattak Gram-negatív (A.baumani, P. aeruginosa és E. coli) és Gram-pozitív (S.aureus) baktériumokon [202].

Számos triazolfunkciós eugenol-származékot sikerült elérni a "kattintási kémia" megközelítésen keresztül (4. ábra, 18. séma). Az irodalomban számos példa található az eugenol terminális alkinekkel történő O-alkilezéséről, majd a reakciót különböző benzil-azidokkal [203-205]; (ii) az eugenol epoxiddá történő átalakításáról és a gyűrű felnyitásáról a megfelelő alkil előállítására. azidok, majd a reakció különböző alkinekkel [206]; (ii) hidrobórozási oxidáció az eugenol allil pozíciójában, majd metilezési és oxidációs reakciók az eugenol-azid előállítására; majd fenil-acetilénnel reagáltatva a triazolt kapjuk. Fontos, hogy ez utóbbi eljárás első lépése szililezéssel történő hidroxil-védelmet igényel, így lehetővé válik a különféle szubsztituált termékek szintézise (18. séma) [207].

A szintetizált eugenol-triazol származékok leishmanicid [205], antimikobakteriális [207], tripanocid [206], rákellenes [203], valamint proteázgátló [204] aktivitást mutattak. A triazoleugenol-glükozidok szintén jelentős baktericid aktivitást és alacsony toxicitást mutattak a normál sejtekre [208].

A közelmúltban egy sor eugenol hidrazont szintetizáltak eugenol-hidrazid és különböző aromás aldehidek vagy ketonok kondenzálásával (19. ábra) [209]. Az összes kapott hidrazon ígéretes antituberkuláris aktivitást mutatott, M. tuberculosis elleni in vitro antimikobakteriális aktivitási teszttel mérve. A dokkoló vizsgálatok kimutatták, hogy a hidrazoneugenol származék EUG-5 kölcsönhatásba lép a célenzim aktív aminosav-maradékaival az amino- és fenilfunkciókon keresztül.

A közelmúltban nagy figyelmet szenteltek az új eugenol-glükozid származékoknak. Itt a szintézist általában az eugenol fenolcsoportja és a -D-tetra-O-acetil-glükopiranozil-bromid [210-212] közötti nukleofil szubsztitúciós reakcióval hajtják végre. A kapott származékok némelyike ​​erős antibakteriális[211] és gombaellenes hatást mutatott, főként különböző Candida fajok ellen [210,212,213].