Anti-neutrofil citoplazmatikus antitesttel összefüggő glomerulonephritis, amely bonyolítja a hidralazin kezelést

További információért:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 és Glen S. Markowitz

1 Patológiai osztály, Columbia Egyetem Irving Medical Center, New York, New York, USA;

2 Nefrológiai osztály, Orvosi Tanszék, Columbia Egyetem Irving Medical Center, New York, New York, USA

Absztrakt

A hipertónia és szívelégtelenség kezelésére széles körben alkalmazott hidralazin autoimmun betegségeket válthat ki, beleértve az anti-neutrofil citoplazmatikus antitesttel összefüggő glomerulonephritist (ANCA-GN). 80 olyan ANCA-GN esetet azonosítottunk, amely bonyolította a hidralazin kezelést, ami a 2006 és 2019 között diagnosztizált ANCA-GN 4,3 százalékát (80/1858 biopszia) tette ki. A betegek több mint háromnegyede legalább hidralazint kapott egy év, átlagos napi dózisa körülbelül 250 mg/nap. Az ANCA-teszt 98 százalékban mutatott ki p-ANCA/mieloperoxidáz-ANCA szeropozitivitást, ebből 39 százalékban kettős p-ANCA mieloperoxidáz-ANCA és cANCA/anti-proteináz {{21 }}ANCA-pozitivitás, gyakran anti-nukleáris antitesttel (89 százalék), anti-hiszton antitesttel (98 százalék) és hipokomplementémiával (58 százalék). A vesebiopszia nekrotizáló és félholdas glomerulonephritist tárt fel, amely hasonló az elsődleges ANCA-GN-hez, de szignifikánsan ritkábban pauci-immun (77 vs. 100 százalék), és gyakrabban társult mesangiális hipercellularitással (30 vs. 5 százalék), elektronsűrű lerakódásokkal (62). vs. 20% ), és endothel tubuloreticularis zárványok (11 ys,0% ); minden lényeges különbség. A követés során 51 beteg közül 42 kapott indukciót

immunszuppresszió:19 elérte a kombinált végpontokatvesekudarc32 beteg átlagos kreatininszintje 1,49 mg/dl volt az utolsó követéskor. Így a hidralazin-asszociált ANCA-GN gyakran átfedő klinikai és patológiai jellemzőket mutat az enyhe immunkomplex glomerulonephritisnek, amely a lupus nephritishez hasonlít. A hidralazin és az immunszuppresszió abbahagyásával az eredmények hasonlóak az elsődleges ANCA-GN-hez.

A cisztán javíthatja a veseműködést

Bizonyos gyógyszerekkel történő kezelés vagy expozíció autoantitestek képződését és klinikai autoimmun betegségeket idézhet elő, amelyek befolyásolják aveseideértve az immunkomplex által közvetített vagy autoimmun glomerulonephritist (GN) és a membrános glomerulopathiát.1 A gyógyszer által kiváltott autoimmun betegség klinikai ismerete fontos, mivel ezeknek az állapotoknak a kezelésében meg kell szüntetni a károsító szer alkalmazását. Az anti-neutrofil citoplazmatikus antitesttel (ANCA) asszociált vasculitishez (AAV) társuló gyógyszerek közé tartozik a propiltiouracil, a levamizollal hamisított kokain, a tumor nekrózis faktor-x inhibitorai és a hidralazin.

A hidralazint, az artériás értágító szert széles körben használják vérnyomáscsökkentő szerként és szívelégtelenség kezelésére. A kábítószer által kiváltott autoimmunitás, beleértve a gyógyszer által kiváltott AAV-t és a gyógyszer által kiváltott lupust, a hidralazin használatának régóta elismert lehetséges szövődménye. A kábítószer által kiváltott lupus a hidralazint kapó betegek 59-10 százalékánál fordul elő, és antinukleáris autoantitestek (ANA-k) és anti-hiszton antitestek, valamint olyan tünetek jellemzik, mint a myalgia, a láz és a szerositis. A vese érintettsége nem gyakori. Az AAV ritka szövődménynek tűnik<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

A hidralazin-asszociált AAV klinikai lefolyását a gyorsan progresszív GN uralja. Az extrarenális betegség, beleértve a tüdő érintettségét is, ritka. A magas titerű MPO-ANCA mellett a szerológiai értékelés jellemzően pozitív ANA és anti-hiszton autoantitesteket és hipokomplementémiát tár fel.' A biopsziával igazolt hidralazin-asszociált ANCA-GN leírása nagyrészt esetleírásokra és kis esetsorozatokra korlátozódik. amelyek felfedik a pauci-immun nekrotizáló és félhold GN-t. Hiányoznak azonban a szövettani, immunfluoreszcens (IF) és ultrastrukturális eredmények szisztematikus és részletes leírása, valamint az elsődleges ANCA-GN összehasonlítása és a hosszú távú követésről szóló jelentések. Itt 80 olyan betegről számolunk be, akiknél ANCA-GN-t diagnosztizáltak, miközben a legnagyobb hydralazint szedték.vesebiopszia sorozat, amely részletes leírást ad a klinikai-patológiai leletekről és a hosszú távú nyomon követésről. Összehasonlítjuk a legfontosabb klinikai és patológiai jellemzőket az elsődleges ANCA-GN kontrollcsoportjával is.

Mód

Mind natívvesea Columbia Egyetem Vesepatológiai Laboratóriumában 2006 és 2019 között ANCA-asszociált GN diagnózissal rendelkező biopsziákat felülvizsgáltak a vesebiopsziát megelőzően hidralazin kezelés kórtörténetében. A felvételi kritériumok a következők voltak: (i) a nekrotizáló és félhold GN domináns fénymikroszkópos leletei; (ii) ANCA szeropozitivitás; és (i) az anamnézisben szereplő hidralazin-kezelés. A kizárási kritériumok közé tartozott az AAV, szisztémás lupus erythematosus vagy más autoimmun/kötőszöveti betegség ismert anamnézisében a hidralazin-kezelés előtt, és a hidralazin-kezelés megkezdése csak az akut betegség kezdeti megjelenésekor.vesesérülésés az AAV-val kapcsolatos egyéb gyógyszerekkel való ismert expozíció (beleértve a propiltiouracilt, kokaint vagy a tumor nekrózis faktor elleni terápiát{1}}). Hetvenöt egymást követő biopszia 2016-ból, amely elsődleges ANCA-GN-t mutatott, dokumentált hiányában

Cistanche kezelhetivesebetegség

A hydralazinnal végzett kezelés történetét a kiválasztott kezdeti klinikai és demográfiai jellemzők, valamint a kóros leletek összehasonlító csoportjaként használták. Biopsziák olyan betegektől, akik dokumentáltan ki vannak téve hidralazinnak, propiltiouracilnak, kokainnak vagy daganatellenes nekrózis faktornak-2. a terápiát kizártuk az összehasonlító csoportból, valamint biopsziát vettek az antiglomeruláris bazális membrán nephritis átfedő szerológiai vagy IF bizonyítékaival.

ÖsszesveseA biopsziákat a fénymikroszkópos, IF- és elektronmikroszkópos standard technikák szerint dolgozták fel, és a vesepatológusok közül 1-e értelmezte. Az IF esetében 3-μm fagyasztott metszeteket festettek meg fluoreszcein-izotiocianáttal konjugált nyúl anti-humán IgG-vel, IgM-mel, IgA-val, C3-mal, Clq-val, valamint K és 入 könnyűlánccal (Dako).

A bejelentő nefrológusok a következő információkat közölték: a betegek demográfiai adatai, kórtörténet, extrarenális AAV szisztémás lelete, a hidralazin használatának időtartama, a hidralazin napi adagja a kezelés időpontjában.vese biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 sejt/nagy teljesítményű mező), anti-nukleáris antitest, anti-hiszton antitestek, kettős szálú DNS antitestek, szérum komplementek, anti-neutrofil citoplazmatikus antitestek, lupus antikoaguláns és anti-kardiolipin antitestek. Ezenkívül nyomon követési információkat szereztek a szérum kreatinin ismételt szerológiai vizsgálatáról és a kezelés típusáról.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 százalék ),3);(vii) az érszklerózis mértéke (skála,0-3);(vi)egyidejűleg fennálló betegségi folyamat jelenléte;(ix) az IF festődés intenzitása (skála,{{ 3}} plusz );(x) elektronsűrű lerakódások jelenléte és elhelyezkedése; és (xi) endoteliális tubuloreticularis zárványok jelenléte vagy hiánya. A hisztopatológiai osztályozást a Berden és munkatársai által leírt séma szerint határoztuk meg. A Pauci-immun az összes immunreagens esetében 1-nél kisebb vagy egyenlő intenzitású festődést jelent, egy 0-tól 3-ig terjedő intenzitási skálán.

A betegek kiindulási jellemzőit leíró jelleggel mutattuk be, a folytonos változóknál átlag ± SD-vel, a kategorikus változóknál százalékos értékkel. Összehasonlítottuk a kezdeti klinikai és biopsziás paramétereket a hidralazin-asszociált ANCA GN-ben szenvedő betegek és az elsődleges ANCA-asszociált GN-ben szenvedő betegek összehasonlító csoportja között, a folytonos változók Wilcoxon rang-összeg (Mann-Whitney) tesztjével és a Fisher-féle pontos teszttel. kategorikus változók tesztje. Az elemzéseket a STATA 12.1-es verziójával (StataCorp) végeztük.

Ezt a tanulmányt a Columbia Egyetem Irving Orvosi Központjának intézményi felülvizsgálati bizottsága hagyta jóvá.

EREDMÉNYEK

80 beteget azonosítottunk, akiknél vesebiopsziával igazolt ANCA-GN alakult ki, és valamennyien hydralazint szedtek a bemutatás előtt, ami a praxisunkban 2006 és 2019 között diagnosztizált összes ANCA-GN 4,3 százaléka (80/1858 biopszia). A biopszia időpontjában érvényes klinikai adatokat az 1. táblázat tartalmazza. Az átlagéletkor 69 év volt, és a betegek 61 százaléka nő volt. A kohorsz 69 százaléka fehér, 16 százaléka fekete és 6 százaléka latin származású. A hidralazin használatának időtartama előttveseA biopszia 47 olyan betegnél (59 százalék) állt rendelkezésre, akiknél ez az időtartam volt<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 hónap 7-ben (15 százalék). A hidralazin napi adagjai avesebiopszia 30 betegtől állt rendelkezésre, átlagosan 254 ± 88 mg/nap.

Az átlagos szérum kreatininszint a biopszia idején 4,3 mg/dl volt. Tizenhárom beteg (16 százaléka) volt dialízisfüggő a bemutatáskor. Az átlagos proteinuria 2,6 g/d vagy g/g volt 24-óra gyűjtéssel vagy a vizelet fehérje-kreatinin arányával. ANA és kettős szálú DNS antitesteket a vizsgált betegek 89 százalékában (74-ből 66), illetve 45 százalékában (49-ből 22) mutattak ki. Szinte minden vizsgált betegnél kimutattak antihiszton antitestet (46-ból 45 [98 százalék]). Hypocomplementaemia a betegek 58 százalékánál (66-ból 38) volt jelen, köztük 28 depressziós C3 és C4, 8 csak depressziós C3 és 2 depressziós C4 esetében. Lupus antikoaguláns és anti-kardiolipin antitestek 10 (50 százalék) és 16 (69 százalék o) beteg közül 1 literben voltak kimutathatók. Minden beteg ANCA pozitív volt. Pontosabban, 47 beteg (59 százalék) csak p-ANCA és/vagy MPO antitestre volt pozitív, 31 (39 százalék 6) kettős ANCA, és 2 (2,5 százalék) volt pozitív c-ANCA-ra és/vagy proteináz 3-ra. PR3) csak antitest. Minden betegnél negatív volt az anti-glomeruláris bazális membrán antitestek vizsgálata. A vesebiopszia idején 14 betegnél (18 százalék) volt dokumentált klinikai és/vagy radiológiai bizonyíték a tüdő érintettségére (köztük 5 esetben hemoptysis), 3 (3,8 százalék) purpurás bőrkiütés, 2 betegnél (2,5 százalék) pedig klinikai tünetek. a felső légúti traktus vasculitis általi érintettségének bizonyítéka.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 százalék) 11 biopsziában (14 százalék). Az intersticiális fibrózis és tubuláris atrófia összesített átlagos mértéke 32 százalék volt, az átlagos intersticiális gyulladás 1,6 (0–3-as fokozat), és az átlagos érelmeszesedés 1,9 (0-3 fokozat). Nekrotizáló arteritist mindössze 3 biopsziában (3,8 százalék) észleltek. 15 biopsziában (19 százalék) a nekrotizáló és félhold GN-t a diabéteszes glomerulosclerosis háttérváltozásaira vetítették.

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >1þ intenzitású festés (skála, 0–3þ) legalább egy immunreagensre, beleértve az IgG-t (16/18 [89 százalék]; átlagos intenzitás, 1,9 0,9), IgM (16/18) [89 százalék ]; átlagos intenzitás, 1,6 ± 0,7), IgA (4/18 [22 százalék ]; átlagos intenzitás, 1,8 ± 1,1), C3 (18/18 [1{{3{{38) }}}}0 százalék ]; átlagos intenzitás, 1,7 ± 0,7) vagy C1 (5/18 [28 százalék ]; átlagos intenzitás, 1,4 ± 0,6) (1c. ábra). A legtöbb IgG domináns vagy kodomináns volt. A 80 biopszia egyike sem mutatott teljes ház festődést vagy lineáris glomeruláris bazális membrán festődést IgG-re, amely jellemző az anti-glomerulus-alapmembrán nephritisre. Öt biopszia (6,3 százalék) granuláris immuntípusú festődést mutatott ki IgG-re és komplementre, amelyek a tubulointersticiális és/vagy vaszkuláris kompartmenteket érintették, és egyik sem volt pauci-immunnak minősítve.

Az elektronmikroszkópos vizsgálatot 74 biopsziában végezték, amelyek közül 46-ban (62 százalék) volt kimutatható elektronsűrű lerakódás. A mesangiális lerakódások voltak a leggyakoribbak (61 százalék [45/74]), és a szegmentálistól a globálisig terjedtek (1d. ábra). A szubendoteliális (28 százalék [21/74]) és szubepitheliális (18 százalék [13/74]) lerakódások ritkábban fordultak elő, és mindig szegmentálisak voltak. A 62 pauci-immun biopszia közül 55-ben végeztek elektronmikroszkópos vizsgálatot, és 23-ban (42 százalék) mutattak ki kimutatható immunlerakódásokat. Endothel tubuloreticularis zárványok.

Összehasonlítottuk a hidralazinhoz kapcsolódó ANCA-GN klinikai és patológiás jellemzőit 75 egymást követő biopsziával, amely egyetlen évben elsődleges ANCA-GN-ként diagnosztizált. Nem volt szignifikáns különbség az életkori és nemi megoszlásban (3. táblázat). Az elsődleges ANCA-GN-hez képest a hidralazinhoz kapcsolódó ANCA-GN-ben szenvedő betegeknél szignifikánsan magasabb volt az ANA-pozitivitás aránya (89% vs. 19%; P < {{10}}).0{="" az="" {26}}1)="" és="" a="" hypocomplementaemia="" (58="" százalék="" vs.="" 9,3="" százalék="" ;="" p="">< 0.001)="" nagyobb="" valószínűséggel="" voltak="" kettős="" anca="" pozitívak="" (39="" százalék="" vs.="" 3="" százalék;="" p="">< 0,001),="" és="" kevésbé="" valószínű,="" hogy="" csak="" a="" c-anca/pr3="" antitestre="" voltak="" pozitívak="" (2,5%="" vs.="" 29%;="" p="">< 0,001).="" berden="" és="" munkatársai="" szerint="" az="" elsődleges="" anca-gn-hez="" képest="" a="" hidralazinhoz="" kapcsolódó="" anca-gn="" gyakrabban="" volt="" fokális="" és="" ritkábban="" szklerotikus="" osztály.="" osztályozási="" rendszer.8="" a="" mesangiális="" hipercellularitása="" gyakrabban="" fordult="" elő="" a="" hydralazint="" szedő="" betegeknél="" (30%="" vs.="" 5,3%;="" p="">< 0,001).="" az="" endokapilláris="" proliferáció="" és="" a="" membrános="" jellemzők="" ritkán,="" de="" gyakoribbak="" is="" voltak;="" ez="" azonban="" nem="" érte="" el="" a="" statisztikai="" szignifikanciát="" (7,5%="" vs.1,3%="" [p="0.06]" és="" 2,5%="" vs.="" 0%="" [p="0.2])." a="" hydralazinnal="" kezelt="" betegek="" biopsziái="" ritkábban="" bizonyultak="" pauciimmunnak="" az="" if="" szerint="" (78%="" vs.=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

A követési adatok (4. táblázat) 51 betegről (64 százalék) voltak elérhetők, 15,2 hónapos medián időtartammal. A hidralazin adását minden betegnél abbahagyták. Negyvenketten részesültek indukciós immunszuppresszív terápiában, beleértve a kortikoszteroidokat 41-ben (80 százalék), a ciklofoszfamidot 13-ban (26 százalékban), a rituximabot 29-ben (57 százalékban), a plazmaferézist 9-ben (18 százalékban), és a mikofenolát-mofetilben 2-ben (3,9 százalékban). .Konkrétan az immunszuppresszióban részesült 42 beteg közül 27 kapott rituximabot, 11 kapott ciklofoszfamidot, 2 kapott mindkét szert, 2 pedig a 2 szer közül egyiket sem. Nyolc beteg (16 százalék) kapott fenntartó terápiát, köztük azathioprin 6 (12 százalék), és mikofenolát mofetil 2 (3,9 százalék). Az utánkövetés időszakában. 14 beteg (27 százalék) jutott a végstádiumbavesebetegség(ESKD), és 11 (21 százalék) járt le, köztük 6, aki halála előtt érte el az ESKD-t. Így 51 beteg közül 19 (37 százalék) érte el a halálozás vagy az ESKD kombinált végpontját. A fennmaradó 32 betegnél az átlagos szérum kreatininszint a követés végén 1,49 (tartomány, 1.18-1,97) mg/dl volt. A hidralazin-kezelés abbahagyását követő ismételt tesztelés során a rendelkezésre álló adatokkal rendelkező 16 beteg közül 11-nél (69 százalék) volt pozitív ANA, és 9 betegből 2-nél (22 százalék) hipokomplementaemia. 30 betegből 16 (53 százalék ) maradt ANCA pozitív az utolsó utánkövetés időpontjában, a követési medián (tartomány) 237(25-1144) nap, ebből 14 p-ANCA és/vagy MPO antitest pozitivitás és 2 kettős ANCA pozitivitás. Az indukciós immunszuppresszióban nem részesülő 9 beteg közül 3 (33 százalék) érte el a halálozás vagy az ESKD kombinált végpontját. A fennmaradó betegek kreatininszintjének medián értéke 1,5 mg/dl (tartomány, 1.3-5.0 mg/d), mindegyiküknél a biopsziát a Berden 2. osztályba sorolták (azaz fokális betegség).

VITA

Beszámolunk a hidralazinnal kapcsolatos ANCA GN legnagyobb sorozatáról, beleértve a klinikai megjelenést, a vese biopsziás leleteit és a klinikai nyomon követést. Ezek az esetek a vizsgálati időszak alatt a praxisunkban diagnosztizált összes ANCA-GN 4,3 százalékát tették ki. A hidralazinnal összefüggő ANCA-GN-ben szenvedő betegek átlagéletkora 69 év volt, enyhe női túlsúly (61 százalék), leggyakrabban fehér (68 százalék), és gyorsan progresszív GN-ben szenvedtek. Az extrarenalis érintettség kivételes volt, a betegek 18 százalékánál észleltek tüdőérintettséget. Az ANCA-GN szokásos formájától eltérően a hidralazin-asszociált ANCA-GN-ben szenvedő betegek gyakran ANA-pozitívak és hipokomplementémiák voltak. Az ANCA-teszt 98 százalékban p-ANCA/MPO-ANCA szeropozitivitást mutatott ki, ebből 39 százalék kettős p-ANCA/MPO-ANCA és c-ANCA/PR3-ANCA-pozitivitás; Az izolált c-ANCA/PR3-ANCA-pozitivitás ritka volt (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Az anti-hiszton antitestek szinte egyetemes kimutatása hidralazin-asszociált ANCA-GN-ben a hidralazin által kiváltott lupusszal való átfedésre utal. Minden esetben a domináns fénymikroszkópos lelet a nekrotizáló és a félhold GN volt. Az ANCA-GN szokásos formájához képest azonban ezek a biopsziák ritkábban voltak pauciimmunok (78 százalék vs. 100 százalék; P < 0.{{2{="" {21}}}}01),="" és="" gyakrabban="" fordult="" elő="" mezangiális="" hipercellularitása="" (30%="" vs.="" 5%;="" p="">< 0,001),="" kimutatható="" elektronsűrűségű="" lerakódások="" (62%="" vs.="" 20%;="" p="">< 0,001)="" és="" endothel="" tubuloreticularis="" zárványai="" (11="" százalék="" vs.="" 0="" százalék;="" p="" ¼="" 0,005).="" a="" többi="" pozitív="" autoimmun="" szerológiával="" összefüggésben="" ezek="" az="" eredmények="" az="" anca-gn-re="" utalnak="" a="" nemzetközi="" nephrológiai="" társaság/vesepatológiai="" társaság="" i/ii.="" osztályú="" lupus="" nephritisének="" egyidejű="" jellemzőivel.="" kivételes="" esetekben="" enyhe="" szegmentális="" endokapilláris="" proliferatív="" (7="" százalék,="" iii.="" osztályú="" lupus="" nephritishez="" hasonló)="" vagy="" membrános="" (3="" százalék,="" v.="" osztályú="" lupus="" nephritishez="" hasonló)="" jellemzőket="" is="" mutattak.="" a="" nekrózis="" és="" a="" félhold="" képződés="" mértéke="" azonban="" minden="" esetben="" nem="" volt="" arányban="" (i)="" az="" endokapilláris="" proliferáció="" mértékével="" és="" (ii)="" a="" szubendoteliális="" immunlerakódások="" terhével,="" ami="" minden="" esetben="" az="" anca="" patogén="" szerepe="" mellett="" érvel.="" korábban="" hasonló="" eredményeket="" figyeltünk="" meg="" ritka="" betegeknél,="" akik="" nem="" kaptak="" hidralazint,="" de="" lupus="" nephritisben,="" valamint="" biopsziás="" leletet="" prominens="" nekrózissal="" és="">

A hidralazin-kezelés abbahagyása mellett 51 beteg közül 42 (82%) kapott indukciós immunszuppressziót, beleértve a kortikoszteroidokat (80%), a ciklofoszfamidot (26%), a rituximabot (57%), a plazmaferézist (18%) és a mikofenolát 9% mofetilt (3). . Az eredmények hasonlóak voltak az elsődleges ANCA-GN-hez, a betegek 37 százaléka érte el az ESKD vagy halál együttes végpontját. Például a közelmúltban befejezett PEXIVAS-vizsgálatban az alanyok körülbelül 30 százalékánál fordult elő bármilyen okból vagy ESKD-ből eredő halálozás,10 a RITUXIVAS-vizsgálatban pedig, amelybe olyan ANCA-GN-betegeket vontak be, akiknek a kohorszunkban előforduló eseteihez hasonlóan súlyos tünetei voltak. 1 éves korban megközelítette a 20 százalékot .11 A betegek fennmaradó 63 százalékánál (51-ből 32) az eredmények kedvezőek voltak, az átlagos szérum kreatininszint a követés végén 1,49 mg/dl. A legtöbb beteg kedvező kimenetele részben azzal magyarázható, hogy a Berden-besorolás szerint „fokálisnak” minősített biopsziák dominálnak.8 Hasonló eredményekről számoltak be korábban a hidralazin által kiváltott GN kisebb sorozataiban.6,12 Ezek a kedvező eredmények, valamint a A sorozatunkban a hidralazin abbahagyása ellenére a tartós ANCA-pozitivitás viszonylag magas aránya (53 százalék [16/30]) illusztrálja az immunszuppresszió jelentőségét a hidralazinhoz kapcsolódó ANCA-GN kezelésében.

Cistanchearra jóvesefunkció

Sorozatunkban a betegek több mint háromnegyede legalább 1 évig hidralazint kapott, a biopszia időpontjában az átlagos napi adag körülbelül 250 mg/nap volt. Egy 2009-es irodalmi áttekintés 68 jelentést azonosított a hydralazin AAV-vel kapcsolatban, ahol a hidralazin dózisa 50-200 mg/nap, a kezelés időtartama pedig 1-14 év.13 Egy másik, 12 betegből álló sorozatban a kezelés 12-48 hónapig terjedt, kumulatívan. 36-324 g dózisok a diagnózis idején.

Számos hipotézis létezik a hidralazin által kiváltott autoimmunitás mechanizmusáról. Az MPO és PR3 antigének expressziója fokozódhat az epigenetikai elnémítás hidralazin által kiváltott megfordítása következtében. Az ANCA vasculitisben szenvedő betegeknél az MPO és a PRTN3 gének (az MPO-t és a PR3-at kódoló) túlzottan expresszálódnak a perifériás neutrofilek epigenetikai diszregulációja következtében, összehasonlítva a remisszióban lévő és egészséges kontrollcsoportokkal.14 A H3K27me3 hiszton kimerült a PR3-at kódoló genetikai lókuszokban. és MPO ANCA vasculitisben szenvedő betegek neutrofiljeiben a JMJD3 demetiláz megnövekedett szintje és a RUNX3 képtelensége miatt a H3K27me3 metilációért felelős EZH2 toborzásában.15 A hidralazin egy második hatásmechanizmussal rendelkezik, mint szintetikus, nem nukleozid DNS metilációs inhibitor, amely elnyomja a DNS metilációt. metiltranszferáz.16 Ez a tulajdonság elősegítheti az AAV-t a PR3 és az MPO epigenetikai elnémításának megfordításával. A gyógyszermetabolizmus változó sebessége a hidralazin lassú acetilátorai között is elősegítheti a betegségekre való hajlamot.3 A hidralazint az N-acetil-transzferáz 2 enzim metabolizálja, amely erősen polimorf, és az általános populáció körülbelül 50%-a lassú acetilátor. Az N-acetil-transzferáz 2 lassú acetilátor státusza megnövekedett hidralazinszintet jelez előre, ami fokozott hatékonysághoz és potenciálisan káros hatásokhoz, például AAV-hez vezethet.17 Bár munkánk nem foglalkozik a betegség hátterében álló mechanizmussal, figyelemre méltó, hogy az ANCA szeropozitivitás továbbra is fennállt. betegeink jelentős százalékánál a gyógyszerelvonást követően, és az elsődleges ANCA-GN-hez hasonlóan a hidralazinhoz kapcsolódó ANCA-GN-ben szenvedő betegek is előnyösnek tűnik az immunszuppresszív kezelésben. További kutatásokra van szükség a hidralazinhoz kapcsolódó ANCA-GN kockázati tényezőinek meghatározásához.

Ennek a tanulmánynak számos korlátja van. A hidralazin-expozícióra vonatkozó adatok csak a betegek egy részéből álltak rendelkezésre, és az orvosi táblázat áttekintése alapján a betegek felidézték, de nem a gyógyszertári nyilvántartások alapján. A jelentések egyenetlensége miatt nem tudtuk egységesen jelenteni vagy értékelni az MPO és PR3 antitest titereket. Abban sem lehetünk biztosak, hogy az ANCA-GN további esetei fájljainkban nem kapcsolódnak a hidralazin expozícióhoz, de ezt az információt nem közölték velünk. A vizsgálati terv retrospektív jellege miatt a különböző immunszuppresszív kezelések relatív hatékonyságát nem lehetett értékelni. Végül, mivel az 51 alany közül csak 8 részesült fenntartó terápiában, a fenntartó terápia szerepe nem volt értékelhető. A fenntartó terápia ritka alkalmazása és az általános eredmények ebben a kohorszban arra utalnak, hogy egyes betegeknél elegendő lehet a hidralazin elhagyása és az immunszuppresszió korlátozott indukciós kúrája.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/nap.

IRODALOM

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Drug-induced glomeruláris betegség: immunmediált sérülés. Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10:1300–1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, et al. Glomerulonephritis kialakulása a rheumatoid arthritis anti-TNF-alfa terápiája során. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:1400–1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Trójai falók: antineutrofil citoplazmatikus autoantitest (ANCA) vasculitishez kapcsolódó kábítószer-bűnösök. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:42–49.

4. Hess E. Kábítószerrel összefüggő lupus. N Engl J Med. 1988;318:1460–1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Hidralazin által kiváltott autoimmun betegség: összehasonlítás az idiopátiás lupusszal és az ANCA-pozitív vasculitissel. Mod Rheumatol. 2009;19:338–347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M és mtsai. Hidralazin-asszociált vasculitis: a gyógyszer által kiváltott lupus és vasculitis átfedő jellemzői. Semin Arthritis Rheum. 2018;48:283–287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Kábítószerrel összefüggő antineutrofil citoplazmatikus antitest-pozitív vasculitis: prevalencia a myeloperoxidase elleni antitestek magas titerével rendelkező betegek körében. Arthritis Rheum. 2000;43:405–413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et al. Az ANCA-asszociált glomerulonephritis hisztopatológiai osztályozása. J Am Soc Nephrol. 2010; 21:1628–1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H, et al. Necrotizáló és félholdas lupus nephritis antineutrofil citoplazmatikus antitest szeropozitivitás mellett. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:682–690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Plazmacsere és glükokortikoidok súlyos ANCA-asszociált vasculitisben. N Engl J Med. 2020; 382:622–631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T et al. Európai Vasculitis Study Group. Rituximab versus ciklofoszfamid ANCA-asszociált vese vasculitisben. N Engl J Med. 2010;363:211–220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O és társai. Hidralazin-indukálta ANCA-asszociált vasculitis (AAV), amely pulmonalis-renalis szindrómával (PRS) jelentkezik: esettanulmány irodalmi áttekintéssel. Curr Cardiol Rev. 2021;17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hidralazin által kiváltott ANCA-pozitív pauci immun glomerulonephritis: esetjelentés és irodalmi áttekintés. Ren Fail. 2009;31:745–748.

14. Jennette JC, Nachman PH. ANCA glomerulonephritis és vasculitis. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1680–1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA és társai. Az ANCA vasculitisben szenvedő emberek autoantigén gének aberráns upregulációjának epigenetikai alapja. J Clin Invest. 2010;120:3209–3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. DNS-metiltranszferáz-1 inhibitorok, mint a rák epigenetikai terápiája. Curr Cancer Drug Targets. 2013;13:379–399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, et al. Genotípus-vezérelt hidralazin terápia. Am J Nephrol. 2020;51:764–776.