Absztrakt: A daganatok napjainkban az egyik legjelentősebb emberi egészséget veszélyeztető betegséggé váltak. A hagyományos daganatterápiáknak súlyos mellékhatásai vannak, és hajlamosak a gyógyszerrezisztenciára, míg az új terápiák drágák és nagy terhet rónak a betegekre.Kínai gyógynövényekA daganatok kezelésében hatékonyak számos természetes hatóanyagot tartalmaznak, és számos, a klinikai gyakorlatban használt daganatellenes gyógyszer kínai gyógynövényekből származik.PoliszacharidokA kínai gyógynövényekben mindenütt megtalálhatóak, könnyen kinyerhetők, és daganatellenes, vírusellenes és antioxidáns hatásúak. Tanulmányok kimutatták, hogy apoliszacharidoka kínai gyógynövényekből jelentősdaganatellenes hatásés a többcélú és több mechanizmusú működés jellemzi, amivel elkerülhető a gyógyszerrezisztencia kialakulása, nagy kutatási értéket mutatnak, és lehetőséget adnak arra, hogy újszerű daganatellenes gyógyszerekké fejlődjenek. Daganatellenes mechanizmusaik elsősorban a tumorproliferáció gátlása, az apoptózis elősegítése, az autofágia indukálása, a sejtciklusra gyakorolt ​​hatás, a tumor angiogenezis gátlása, a hám-mezenchimális átmenet (EMT) és az immunitás modulálása, a tumorok oxidatív stresszének elősegítése, ill. a foszfatidil-inozitol 3-kináz/proteinkináz B (PI3K/Akt), Toll-like receptor 4 (TLR4), mitogén aktivált protein kináz/nukleáris faktor-kappa B (MAPK/NF-κB), adenozin 5' szabályozása -monofoszfát (AMP) - aktivált protein kináz / rapamicin (AMPK/mTOR) mechanikus célpontja, epidermális növekedési faktor receptor / extracelluláris szignál által szabályozott kináz (EGFR/ERK), p53 és Wnt/ -catenin jelátviteli útvonalak.

Kulcsszavak: kínai gyógynövények;poliszacharidok;tumorellenes hatás;mechanizmusok;jelzési útvonalak

A daganat az emberi halált okozó fő betegség. Az előrejelzések szerint 2030-ra a rákos betegek száma a világon 24,6 millióra, a rákos halálozások száma pedig 13 millióra nő [1]. Az elmúlt években a daganatok előfordulása és mortalitása hazánkban évről évre nőtt. A betegek korai stádiumban gyakran nem jelentkeznek nyilvánvaló tünetekkel, így elszalasztják a legjobb kezelési lehetőséget, a fejlett kezelés költsége pedig magas, ami súlyos gazdasági terhet jelent a betegeknek és a társadalomnak. Jelenleg a hagyományos kezelések főként sugárterápiát, kemoterápiát és műtétet jelentenek, de hajlamosak gyógyszerrezisztenciára és súlyos mellékhatásokra. Tanulmányok kimutatták, hogy a daganatok különböző mértékben rezisztensek a különböző kemoterápiás gyógyszerekkel és célzott gyógyszerekkel szemben, a gyógyszerrezisztencia pedig komolyan befolyásolta a daganatos betegek életminőségét, és a daganatkezelés egyik legnagyobb kihívásává vált [2].

A hagyományos kínai orvoslás a daganatok kezelésében az igazságosság erősítésének és a kórokozók kiküszöbölésének kombinációját helyezi előtérbe, és figyelmet fordít a betegségek sokoldalú és sokoldalú kezelésére. Stabilizálhatja a daganatos elváltozásokat, javíthatja a betegek tüneteit és javíthatja az életminőséget. Egyedülálló előnyei vannak. A modern farmakológiai vizsgálatok megállapították, hogy a hagyományos kínai orvoslás hatóanyagai nemcsak a daganatok növekedését képesek hatékonyan gátolni, hanem jelentős előnyük a kevésbé mérgező és mellékhatások is. A klinikai gyakorlatban jelenleg használt daganatellenes gyógyszerek többsége, mint például a kamptotecinek, a poliszacharidok, a harringtoninok, a paklitaxel és a vinblasztin, kínai gyógynövénykészítményekből származnak. A hagyományos kínai orvoslás poliszacharidja egy természetes makromolekula, amely széles körben megtalálható számos kínai gyógyászati ​​anyagban, és nincs káros hatása a szervezetre [3-4]. Számos tanulmány kimutatta, hogy a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai különféle biológiai hatásokkal rendelkeznek, mint például daganatellenes [5], vírusellenes [6], antioxidáns [7] és immunszabályozás [8], amelyek között szerepel az anti- a daganat hatása különösen szembetűnő, többféle perspektívával és többféle mechanizmussal. A szinergikus tulajdonság révén elkerülhető a gyógyszerrezisztencia kialakulása, ezáltal hatékonyan gátolja a jelenlegi kutatások középpontjába került daganatok proliferációját, differenciálódását és metasztázisát.

1 Gátolja a tumorsejtek proliferációját

Normál körülmények között az emberi sejtek rendszerint rendezett proliferáción, differenciálódáson, öregedésen és apoptózison mennek keresztül. A génmutáció vagy kromoszómamutáció következtében a sejtek rákossá válnak, proliferációs és differenciálódási tevékenységük abnormálisan aktívvá válik. Tanulmányok kimutatták, hogy a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai hatékonyan gátolhatják a daganatsejtek proliferációját és differenciálódását.Cisztanche poliszacharidgátolja a prosztatarák sejt PC-3 [9], a psyllium poliszacharid gátolja a mellrák sejt DAMB-231 [10], és a Cordyceps sinensis poliszacharid gátolja a vastagbélrák sejt HCT116 [11]. Függőség, pozitívan korrelál a hatás időtartamával.

2 Elősegíti a tumorsejtek apoptózisát

2.1 Mitokondriális útvonal

Az apoptózis fontos útja a sérült vagy fertőzött sejtek megtisztításának a szövetek integritásának és a sejthomeosztázisnak a megőrzése érdekében, és a sejtkromatin kondenzációja, a kaszpáz aktiváció, a DNS fragmentáció és a mitokondriális membrán megváltozása jellemzi. A TCM poliszacharidok által kiváltott tumorsejt apoptózis útjait főként mitokondriális útvonalra (endogén út) és halálreceptor útvonalra (exogén út) osztják. Az endogén úton a poliszacharidok gyakran a mitokondriális membránpotenciál változásaihoz és a kaszpáz-9 aktivációjához vezetnek a tumorsejtekben, több kaszpáz-függő útvonalat kiváltva, beleértve a kaszpáz-3 aktiválását, és végül a citokróm C felszabadulását apoptózist indukálnak. LIU és munkatársai[12] azt találták, hogy az Angelica poliszacharid közvetlenül hat a Gal-3-ra, aktiválja a kaszpázt-9 és a kaszpázt-3, és a leukémiás sejtek apoptózisához vezet.

Az Atractylodes poliszacharid csökkenti a mitokondriális membránpotenciált, ami az Eca-109 sejtek dózisfüggő apoptózisához vezet [13].

2.2 Halálreceptor útvonal

Az exogén úton a TCM poliszacharidok főként a halálreceptorok és ligandumaik kötődését indukálják, aktiválják a kaszpázt-8 és apoptózishoz vezetnek. YU et al. [14] áramlási citometriát használt az apoptózis kimutatására, Western blot pedig a halálfaktor (Fas), a halálfaktor receptor (Fas-L), a kaszpáz-3 és a kaszpáz-8 kimutatására, jelezve, hogy a Polysaccharide Polysaccharides By indukálva a Fas és Fas-L expresszióját, a PTP fokozza a kaszpáz-8 szabályozását, ezáltal aktiválja a kaszpázt-3, ami az SPC-A-1 sejtek apoptózisát eredményezi. Összefoglalva, a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai elősegíthetik a tumorsejtek apoptózisát endogén vagy exogén útvonalakból a kaszpáz- és halálreceptorok aktiválásával.

3 Szabályozza az autofágiát a tumorsejtekben

Az autofágia egy olyan folyamat, amelyben a sejtek kettős membrános autofág hólyagokat hoznak létre, és lizoszómákon keresztül lebontják a hólyagokban lévő fehérjéket és organellumokat. ]. A hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai szabályozzák a tumor autofágiáját azáltal, hogy a Beclin{1}} és az LC3 autofágia molekulákra hatnak. [16] Astragalus poliszacharidokkal kezelték a HeLa sejteket, és polimeráz láncreakcióval (PCR) és Western-blottal detektálták az autofágiával rokon fehérjék expressziós szintjét, és azt találták, hogy az Astragalus poliszacharidok fokozzák a Beclin-t{6}}, elősegítik az LC3 transzformációt, és leszabályozott autofágiával kapcsolatos fehérjék. A p62 fagocitózis marker fehérje expressziója elősegíti az autofágiát a HeLa sejtekben.

Tanulmányok kimutatták, hogy a BxPC-3 sejtek poliszacharid poliszacharid RP-02-1 kezelését követően az LC3B és a Beclin-1 autofágiával kapcsolatos fehérjék szignifikánsan csökkentek, ami az RP{{5} gátló hatását jelzi. }} az autofágiáról hasnyálmirigyrák sejtekben. Éppen ellenkezőleg, elősegíti a tumorsejtek apoptózisát, és a poliszacharid koncentráció növekedésével

és fokozatosan növekedett [17].

4 leállítja a sejtciklust

A sejtciklus szigorúan szabályozott biológiai események sorozata, amelyek szorosan kapcsolódnak a tumor proliferációjához és differenciálódásához. A hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai blokkolják a tumorsejtek ciklusát. Az Astragalus poliszacharid olyan autofágiával kapcsolatos fehérjéket indukál, mint az LC3B, Beclin-1 és p62 az SMMC-7721 hepatocelluláris karcinóma sejtekben.

A fehér expressziója blokkolva van a DNS-szintézis korai szakaszában (G{{0}}/G1 fázis) [18]. A Lycium barbarum poliszacharid LBGP-I-3 leállítja az MCF-7 sejtciklust a G0/G1 fázisban azáltal, hogy felismeri és kötődik az MCF-7 sejtek Toll-like receptor 4 (TLR4) receptorához [19]. Ez azt jelenti, hogy a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai gátolják a daganatsejtek mitózisát, ezáltal gátolják a daganat proliferációját.

5 Gátolja a tumor angiogenezist

Az új erek kialakulása nemcsak bőséges tápanyagot biztosíthat a daganatnövekedéshez, hanem új módot jelenthet a daganatos áttétek kialakulásához is. Az angiogenezis gátlása előfeltétele a daganatellenes aktivitásnak és a tumormetasztázis gátlásának. REN

és munkatársai [20] kimutatták, hogy a pitypang poliszacharidja képes gátolni a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és a HIF-1a expresszióját Transwellen, csőképző kísérleten, csirkeembrió kísérleten és immunhisztokémián keresztül, ezáltal jelentősen gátolja a májrák angiogenezisét . A PTP gátolja a petefészekrák növekedését és angiogenezist a CD34, az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) és a VEGF expressziós szintjének leszabályozásával [21]. A fenti vizsgálatok kimutatták, hogy a hagyományos kínai orvoslásban a poliszacharidok hatékonyan csökkenthetik a VEGF expresszióját, és gátolhatják a tumor angiogenezist.

6 Gátolja a tumor inváziót és a metasztázisokat

A tumormetasztázis arra a folyamatra utal, amelyben a daganatsejtek az extracelluláris mátrixhoz tapadnak, behatolnak a szomszédos szövetekbe és áttéteket képeznek. A daganat rosszindulatú fokának fő megnyilvánulása a metasztázis és az invázió képessége. Tanulmányok kimutatták, hogy az Achyranthes poliszacharid (ABP) gátolja a tüdőrák metasztázisát azáltal, hogy gátolja az invázióval kapcsolatos molekulák mátrix metalloproteináz (MMP)-2 és MMP-9 expresszióját, megzavarva az invazív kaszkád reakciót [ 22]

. ZHONG et al. [23] az Atractylodes macrocephala poliszacharid (ALP) különböző koncentrációinak a humán osteosarcoma sejtek U-2 OS migrációjára és inváziójára gyakorolt ​​hatását vizsgálta, jelezve, hogy az ALP gátolja az E-szelektin kötődését az sLex-hez azáltal, hogy kompetitív módon kötődik az E-hez. -szelektin, ezáltal hatékonyan gátolja az E-szelektin kötődését az sLexhez. Gátolja a HUVEC-ek adhézióját, migrációját és invázióját az U-2 OS által. Ezért a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai csökkenthetik a tumorsejtek metasztázisát és inváziós képességét az MMP-k gátlásával vagy az E-szelektinhez való kompetitív kötődéssel.

7 Szabályozza az epiteliális-mezenchimális átmenetet (EMT)

Az EMT szorosan összefügg a tumormetasztázis és -replikáció képességével, főleg MMP-k, fibronektin (FN), vimentin, E-cadherin és más rokon molekulák részvételével. Az EMT gátlása a tumormetasztázis gátlásának egyik fontos mechanizmusa. ZHONG és munkatársai [22] A549-et és A549-et Achyranthes poliszachariddal kezelték.

PC-9 sejtek és epiteliális markerek E-cadherin, -catenin, mezenchimális markerek N-cadherin és vimentin, EMT-vel kapcsolatos transzkripciós faktorok Csiga, EGFR és Downstream jelátviteli útvonalainak expressziója azt jelzi, hogy az Achyranthes több

A cukor megzavarhatja az EMT-t azáltal, hogy verseng az EGF-fel az EGFR-hez való kötődésért, ezáltal gátolja a mezenchimális markerek expresszióját. SUN és munkatársai[24] Transwell és scratch kísérletekkel tesztelték az Acanthopanax senticosus poliszacharid hatását az NCL-H520 nem kissejtes tüdőrák sejtvonal inváziójára és migrációs képességére, és kimutatták a rokon fehérjék expressziós változásait. Az -9, az MMP-2, a vimentin és az FN1 fokozza az E-cadherin expressziójának szabályozását, és végül gátolják a tüdőráksejtek epiteliális-mezenchimális átmenetét. Összefoglalva, a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai gátolják az MMP-ket, az FN-t, a vimentint, az E-kalciumot

A mucin és más rokon molekulák gátolják az EMT-t, és gátolják a tumorsejtek replikációját és metasztázisát.

8 Pro-oxidatív stressz

Oxidatív stressz akkor lép fel, amikor a reaktív oxigénfajták (ROS) szintje meghaladja a sejtterhelést, ami egyensúlyhiányhoz vezet a sejt oxidatív és antioxidáns rendszere között. A normál sejtekben a ROS-tartalom alacsony. A ROS szint növekedésével a sejtek anyagcseréje felgyorsul, a sejtek gyorsan szaporodnak, és oxidatív stressz léphet fel, amely DNS károsodást és rákot okozhat. Amikor a daganatsejtek képessége megnő, a daganatsejtek oxidatív stresszen és apoptózison mennek keresztül [25-26]. A hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai növelhetik a ROS szintjét a tumorsejtekben, gátolhatják a sejtek energia-anyagcseréjét, és elősegíthetik az oxidatív stresszt, ezáltal gátolják a tumor proliferációját. ZHANG et al. [27] Dendrobium officinale poliszacharid DOP-dal kezelték a CT26 vastagbélrák sejtet, és azt találták, hogy a DOP jelentősen növelheti az intracelluláris ROS szintjét, gátolja a mitokondriális funkciót és csökkenti a sejtes ATP szintézisét, ezáltal gátolja a CT26 proliferációját.

Cistanche cukorka eladó

9 Az immunitás szabályozása

9.1 Makrofágok

9.1.1 A makrofágok polarizációjának indukálása A tumor-asszociált makrofágok (TAM) részt vesznek a tumor mikrokörnyezetének szabályozásában. A mikrokörnyezet megváltozása vagy a TAM-ok specifikus jelstimulációja után a makrofágok M1 és M2 típusokra polarizálódhatnak, amelyek közül az M1 M2 típus elsősorban interleukin (IL)-6, IL-12, tumornekrózis faktort ( TNF)- és más citokinek, amelyek daganatellenes hatással rendelkeznek; Az M2 típus főként IL-10, IL-13, transzformáló növekedési faktort (TGF) ) szekretál – részt vesz a szövetek helyreállításában, és elősegíti a tumor proliferációját és metasztázisát [28-29]. Tanulmányok kimutatták, hogy az astragalus poliszacharid (RAP) a Notch útvonal aktiválásával megfordítja a makrofágok polarizációját M2 típusról M1 típusra, ugyanakkor elősegíti az M1 típusú markerek expresszióját a RAW264.7 makrofág felszínén, és gátolja a tumort. proliferáció [30]. Az Arborvitae POP2 poliszacharidja 31.25-500 mg·L-1 nem csak az IL-6 és a TNF- szekréciót, hanem az IL-10 felszabadulását is elősegítheti. , ami azt jelzi, hogy a POP2 elősegítheti a makrofágok polarizációját [31]].

9.1.2 A makrofág fagocitózis stimulálása

A makrofágok általában közvetlen fagocitózissal távolítják el a kórokozókat, és a hagyományos kínai orvoslásban a poliszacharidok nyilvánvaló fagocitózist okoznak a makrofágokra. DONG et al.[32] megfigyelte a pueraria poliszacharid hatását a RAW264.7 makrofág azon képességére, hogy fluoreszcens mikroszkóppal fagocitálja a FITC-vel jelölt Escherichia colit, és azt találta, hogy a poliszacharid koncentráció növekedésével a fluoreszcencia intenzitása fokozatosan nőtt. A makrofágok pinocitózis-képességét semleges vörös elfogyasztásával mutatták ki, és azt találták, hogy a kontrollcsoporthoz képest a pueraria poliszacharid Ge-1 (62,5-500 mg·L-1) ​​elősegítette a makrofágok semlegesítését koncentrációfüggő módon A vörös felvétele azt jelzi, hogy a pueraria poliszacharid Ge{10}} nyilvánvaló fagocitáló és pinocitotikus hatással van a makrofágokra. Az Acanthopanax senticosus poliszacharid AHP-II aktiválja a makrofágokat és elősegíti a semleges vörös fagocitózisát a makrofágok által, jelezve, hogy az AHP-II jelentősen javítja a makrofágok fagocitózisát [33].

9.1.3 A nitrogén-monoxid NO szintjének emelése

Az NO a makrofágok által termelt sejtproliferációt gátló molekula. Főleg akkor keletkezik, amikor az aktivált makrofágok nagy mennyiségű NO-szintázt expresszálnak. Főleg az apoptózissal kapcsolatos jelátviteli utakat szabályozza fehérje- vagy lipidperoxidáció és DNS-károsodás indukálásával, ami tumorsejteket eredményez. halál [34]. Az Astragalus poliszacharid APS a makrofágok aktiválásával fokozza a NO és a TNF-szintet [35]. MA és munkatársai[36] bazsarózsából vonták ki a PSAP-1 és PSAP-2 bazsarózsa poliszacharidokat, és in vitro beavatkoztak a makrofágokba, és azt találták, hogy a bazsarózsa poliszacharidok jelentősen elősegítik a makrofágok elszaporodását, serkentik a makrofágokat NO termelésére, és erősebb immunitást produkált. aktív.

A fenti kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy a hagyományos kínai orvoslásban alkalmazott poliszacharidok elősegíthetik a TAM-ok polarizációját, javíthatják a fagocitáló képességet, indukálhatják őket a sejtproliferációt gátló molekula NO és különböző immunfaktorok termelésére, szabályozhatják a tumor mikrokörnyezetét, és javíthatják a szervezet daganatellenes immunitását. .

9.2 NK-sejtek aktiválása

Az NK-sejtek limfoid eredetű veleszületett immunsejtek, amelyek főként interferont (IFN) termelnek, valamint aktiválják a T- és B-sejteket, és képesek különböző daganatok elpusztítására. A hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai aktiválhatják az NK sejteket

sejtek, aktiválják a szervezet nem adaptív immunitását a daganatok elpusztítására. SUN et al. [37] ginzeng poliszacharid GPS-t etettek ciklofoszfamiddal indukált immunszuppressziós modell egerekkel, és izolált NK sejteket a lépben. Azt találták, hogy a kontrollcsoporthoz képest a poliszacharid modell egerekben az NK sejtek aránya szignifikánsan megnőtt, és a sejtek A proliferáció gátlása szignifikánsan fokozódott, ami azt jelzi, hogy a ginseng poliszacharid elősegíti az NK sejtek ölőképességét. A Rehmannia poliszacharid elősegíti az NK-sejtek proliferációját és aktivációját egerekben, és jelentős gátló hatással van a CT26 egér xenograftokra [38].

9.3 DC-k aktiválása

Cells DC sejtek professzionális antigénprezentáló sejtek, amelyek differenciálódnak és érnek stimulálás vagy antigének elfogyasztása után, hogy stimulálják a szervezet immunválaszát. Az Astragalus poliszacharid PG2 elősegíti a lép DC sejtek differenciálódását és érését, ezáltal fokozza a T-sejtek által közvetített daganatellenes hatást [39]. A hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai főként a TLR4 szabályozásával aktiválják a DC sejteket, és beindítják a szervezet adaptív daganatellenes immunitását. A Lycium barbarum poliszacharid LBP fokozza a TLR4-et, a p38-at, az extracelluláris szignál-szabályozott kinázt (ERK) 1/2, az aminoterminális kinázt

A Blimp1 (JNK) és Blimp1 expressziója elősegíti a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) II. osztályú molekulák, valamint a CD80 és CD86 szekrécióját, valamint fokozza az IL-4 és IL-6 termelést. , ezáltal indukálja a DC sejtek érését [40]. A Portulaca oleracea poliszacharid a TLR4/MyD88/nukleáris faktor (NF)-κB útvonal szabályozásával indukálja a DC sejtek aktivációját, jelentős gátló hatást mutatva az emlőrák növekedésére és a tüdőmetasztázisokra [41].

9.4 Egyéb immunsejtek

A hagyományos kínai orvoslás poliszacharidja szintén elősegíti a T- és B-limfociták szaporodását, és erősíti a szervezet immunitását. A Polygonatum poliszacharid dózisfüggő módon növelte az immunszuppresszált egerek csecsemőmirigy- és lépindexét, növelte a fehérvérsejtek számát a vérben, és növelte a CD4 plusz /CD8 plusz T-sejtek arányát az egerekben [42]. Az Atractylodes poliszacharid PAMK csökkentheti a ciklofoszfamid által okozott immunszuppressziót azáltal, hogy elősegíti a T- és B-sejtek proliferációját, valamint növeli a fehérvérsejtek arányát [43].

9.5 Citokinek

A hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai a daganatokat is elpusztítják azáltal, hogy elősegítik az IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IFN-, TNF- és más citokinek immunrendszer általi felszabadulását. sejteket. Jia Xi et al. [44] különböző koncentrációjú Hedyotis diffusa poliszacharidokat adott Lewis tüdőrákos egereknek, és azt találták, hogy a Hedyotis diffusa poliszacharidok jelentősen megnövelhetik az IL és TNF szintjét a tüdőrákos egerek szérumában, ezáltal gátolva a daganat növekedését. A Poria poliszacharid jelentősen fokozza az MHC II. osztályú molekulák, a CD40, CD80 és CD{10}} expresszióját a sejtfelszínen, és növeli az IL-6 és IL-12 szintjét, míg aktiválja a CD8 plusz T sejteket és elősegíti az immunglobulin (Ig) G, IgG1 és IgG2a termelését [45].Cisztanche poliszacharidelősegíti a limfocita proliferációt in vivo, növeli az IL-2, IL-4 és IFN-szintet a vérben, és serkenti a limfocitákat IL-2, IL-4, IFN kiválasztására - és TNF- in vitro. A dendritikus sejtek IL-10-t és TNF-t termelnek, amelyek jelentős immunmoduláló hatást mutatnak [46]. Egyszóval a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai a különböző immunsejtek aktiválásán túl különböző immunfaktorok, például interleukin és tumornekrózis faktor szekrécióját váltják ki, szabályozzák a daganat körüli immunkörnyezetet, így közvetve elpusztítják a daganatot.

10 Jelzési útvonalak szabályozása

10.1 Foszfatidil-inozitol 3-kináz/protein-kináz B (PI3K/Akt)

A PI3K/Akt útvonal az egyik klasszikus tumorral kapcsolatos jelátviteli útvonal, főként a sejtproliferáció, differenciálódás és metabolizmus szabályozásában [47]. A daganatok elősegítik a mikroerek kialakulását azáltal, hogy befolyásolják a PI3K/Akt útvonalat, ezáltal megváltoztatják a mikrokörnyezetet, hogy elősegítsék saját növekedésüket. Ennek az útnak a gátlása elősegítheti a tumorsejtek autofágiáját, javíthatja a tumor mikrokörnyezetét, javíthatja a tumor sugárérzékenységét és javíthatja a tumor gyógyszerrezisztenciáját [48- 49]. TAO és munkatársai[50] kukoricaselyem poliszacharid S1-et használtak a hasnyálmirigyráksejtek in vitro beavatkozására, és létrehoztak egy transzplantált tumormodellt. Áramlási citometriát használtunk a sejt apoptózis kimutatására, PCR-t, Western blotot és immunhisztokémiát a kapcsolódó jelátviteli útvonal molekulák kimutatására, és megállapították, hogy S1 kezelt BxPC-t. A -3 sejtek után a foszforilált PI3K és a foszforilált Akt expressziója, míg az S1 a foszforilált EGFR és a foszforilált CREB expresszióját gátolta dózisfüggő módon. A Lycium barbarum poliszacharid LBP hatékonyan gátolja az elsődleges humán hemangioendoteliális sejtek proliferációját a PI3K/Akt útvonal gátlásával, gátolja a tumor angiogenezist, aktiválja a kaszpázt-3, B-sejtes limfómát-2 (Bcl-2) -kapcsolódó X-fehérje (Bax), ezáltal apoptózist indukál [51]. Ezenkívül a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai és kemoterápiás gyógyszerek kombinációja jó szinergikus és méregtelenítő hatást mutatott. Összehasonlítva az apatinib monoterápiával, az astragalus poliszacharid apatinibbel kombinálva erősebb gátló hatást mutatott a foszforilált (p)-Akt-ra és az MMP-re-9, ami jelentősen megnövelte a gyomorrák AGS-sejtek apoptózisi arányát [52].

10.2 TLR4

A TLR-ek a mintafelismerő receptorok egy osztálya. A humán TLR-eket alapvetően két típusra osztják: a TLR1, 2, 5, 6 és 10 a sejtfelszín extracelluláris oldalán, a TLR3, 7, 8 és 9 pedig intracelluláris organellumokban találhatók. 53]. Közülük a TLR4 specifikusan képes felismerni és megkötni a poliszacharidokat, elősegíti a citokineket

Részt vesz a veleszületett immunválaszban és a gyulladásos válaszban [54]. A HeLa sejtek POL-P3b porcsin-poliszachariddal való kezelése növeli a TLR4 expresszióját a sejtekben, és gátolja a TLR4 downstream jelátviteli útvonalát, végül felfelé és lefelé szabályozva a Bcl-2 szintjét [55]. A Salvia miltiorrhiza poliszacharid elősegíti a TLR1, TLR2, TLR4 expresszióját és a TLR-MyD88 komplex kialakulását azáltal, hogy a T-sejtek felszínén lévő TLR receptorokhoz kötődik, ezáltal aktiválja a T-limfociták proliferációját a daganatos betegek perifériás vérében és fokozza elpusztulásukat. daganatokra gyakorolt ​​hatás [56]].

10.3 Mitogén által aktivált protein kináz/NF-κB (MAPK/NF-κB) A MAPK/NF-κB útvonal gyakran részt vesz a tumorszuppresszióban, mint a TLR4 expressziójának downstream jele. Közülük a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai elsősorban a MAPK szabályozásával indukálják a daganatok korai autofágiáját [57] ], az NF-κB részt vesz a citokintermelés szabályozásában, és fontos szerepet játszik a gyulladás, az immunválasz és az apoptózis szabályozásában [58]. A lótuszlevél poliszacharidja, az LLWP aktiválja a MAPK/NF-κB jelátviteli útvonalat az ERK, JNK, p38 foszforiláció indukálásával, aktiválja a makrofágokat és NO, IL-6 és TNF-t termel.

[59]. A Polygonatum poliszacharid PSP javítja a daganatos egerek lép- és csecsemőmirigy-indexét a MAPK/NF-κB útvonal közvetítésével, növeli a CD4 plusz /CD8 plusz T-sejtek arányát, és elősegíti az IL-1, IL{{6 }}, IL-12p70, TNF-szekréció, ami daganatellenes hatást eredményez [60]. Ezenkívül a hagyományos kínai orvoslásban használt poliszacharidok a MAPK/NF-κB útvonal szabályozásával [61], fokozzák a makrofágok fagocita aktivitását [62] és növelik az IL szintjét a mononukleáris sejtek (PBMC) proliferációját is elősegítik{15} }, IL-17A és IFN- . [63].

10.4. Érrendszeri öregedés Adenozin-monofoszfát-aktivált protein kináz/rapamycin (AMPK/mTOR) Az AMPK/mTOR útvonal szorosan összefügg az autofágiával. Amikor a daganatsejtek kiéheznek, hipoxia vagy más specifikus ingerek érik, az AMPK energiaszenzorokként működik, amelyek elősegítik az anyagcsere átprogramozását és megváltoztatják a sejtek anyagcsereútjait az energiaegyensúly fenntartása érdekében [64]. Ugyanakkor az AMPK aktiválása indukálja az mTOR defoszforilációját, ezáltal szabályozza a sejtproliferációt és az anyagcserét [65]. Tanulmányok kimutatták, hogy a Dendrobium officinale poliszacharid DOP növelheti a ROS-t és csökkentheti a mitokondriális membránpotenciált, ezáltal aktiválja az AMPK/mTOR útvonalat, gátolja a CT26 vastagbélráksejtek proliferációját és elősegíti az autofágiát [27].

10.5 EGFR/ERK Az EGFR, az ErbB receptor család tagja, az első tumorasszociált tirozin kináz, és túlzott expressziója és aktivációja gyakran társul daganatáttétekkel, gyógyszerrezisztenciával és rossz prognózissal [66]. Az A. chinensis HDP poliszacharidja 25, 50, 100 mg·l-1

Hatékonyan gátolja az EGFR/ERK jelátviteli útvonalat az A549-ben, csökkenti a ciklooxigenáz-2 (COX-2), MMP-2, MMP-9 és EMT markerek expresszióját. vimentin és N-kadherin, és fokozza az EMT expresszióját. -cadherin, ezáltal gátolja az A549 metasztatikus képességét [67].

10.6 p53

A p53 egy tumorszuppresszor gén, és az emberi daganatok körülbelül 50 százaléka kapcsolódik a TP53 mutációihoz [68]. A p53 útvonal egy mTOR-független, autofágiával kapcsolatos útvonal. A TP53 mutációja tovább vezet a p53 inaktiválásához, és szabályozza a tumorsejtek metabolizmusával, proliferációjával és öregedésével kapcsolatos gének expresszióját [69]. Wang és mtsai. [70] a gyömbér poliszacharid GP in vitro beavatkozott a tumorsejtekbe, és azt találta, hogy a GP nemcsak a Bax-ot, Fas-t, FasL-t és a kaszpázt{11}} szabályozza a tiazolilkék (MTT) kolorimetria és a reaktív oxigénfajták (ROS) kimutatása révén, és áramlási citometria. , Bcl-2 expresszióját, a HepG2 halálreceptor útvonalon keresztül történő apoptózisán túl a GP az intracelluláris p21 és p53 expresszióját is fokozza, így a HepG2 sejtciklusa leáll a G0/G1 fázisban. .

10,7 Wnt/ -catenin (Wnt/ -catenin)

A Wnt/-catenin útvonal epiteliális-mezenchimális átmenetet indukál, és gátolja a downstream génexpressziót, hogy elősegítse a tumor növekedését és metasztázisát. Közülük a -catenin, mint a Wnt útvonalat szabályozó kulcsfontosságú célfehérje, komplexet képez, amely a -catenin foszforilációjához vezet, és aktiválja a Wnt/ -catenin útvonalat [71]. Az Acanthopanax senticosus poliszacharid eliminációja csökkenti az MMP-t-2, az MMP-t-9, az FN1-et, a vimentint,

Az E-cadherin szabályozása és az NCl-H520 sejtek epiteliális-mezenchimális átmenetének gátlása mellett a nem kissejtes tüdőrák invázióját és metasztázisát is gátolja [24].

Összefoglalva, a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjainak daganatellenes mechanizmusa több jelátviteli útvonalat foglal magában, és sok útvonal szinergikusan működik, és egymásra hatva komplex molekuláris mechanizmus hálózatot alkot. elérni a daganatok elnyomásának célját. Ugyanakkor a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjainak daganatellenes hatásával kapcsolatban még mindig számos jelátviteli út létezik, amelyek további kutatást és felfedezést igényelnek. A hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjainak daganatellenes hatásairól és mechanizmusaikról lásd: Továbbfejlesztett közzétételi segédanyagok.

11 Összefoglalás és kitekintés

Az elmúlt években a daganatos betegek száma növekszik. Bár a klinikai kezelésben új kezelési módszereket alkalmaznak, ezek ára magas, és a daganatos betegek nehezen engedhetik meg maguknak. A hagyományos terápiák, például a sugárterápia és a kemoterápia jelentős mellékhatásokkal járnak, és hajlamosak a gyógyszerrezisztenciára, ami nem segíti elő a hosszú távú kezelést. Figyelemre méltó a hagyományos kínai orvoslás daganatellenes hatása. A hagyományos kínai orvoslás egyik fő természetes hatóanyagaként a poliszacharid előállítási módja egyszerű. Gátolja a tumorsejtek proliferációját, elősegíti az apoptózist, indukálja a tumor autofágiáját, befolyásolja a sejtciklust és gátolja a tumor angiogenezist.

Közvetlenül elpusztíthatja a daganatokat az EMT, a pro-oxidatív stressz stb. szabályozásával. Javítja a tumor mikrokörnyezetét és szabályozza a szervezet daganatellenes immunitását a különböző daganatokkal kapcsolatos immunsejtek és immunfaktorok termelésének szabályozásával. Ezenkívül a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjai szabályozhatják a PI3K/Akt, TLR4, MAPK/NF-κB,

Az AMPK/mTOR, EGFR/ERK, p53 és Wnt/ -catenin és más kapcsolódó jelátviteli útvonalak tumorellenes hatást fejtenek ki.

A fenti vizsgálatok kimutatták, hogy a hagyományos kínai gyógyászatban a poliszacharidok jelentős daganatellenes hatással bírnak, és további kutatásra és fejlesztésre érdemes új daganatellenes szerek. Ez a cikk összefoglalja a kínai orvoslás poliszacharidjainak molekuláris mechanizmusát és a kapcsolódó jelátviteli útvonalakat az elmúlt évek daganatellenes kezelésében, ami bizonyos mértékig erősíti a kutatók megértését a kínai orvoslás poliszacharidjairól a daganatellenes hatásokban. A hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjainak daganatellenes kezelésének jelenlegi kutatási módszerei azonban korlátozottak, hiányoznak a különféle kísérleti igazolások, és a molekuláris mechanizmus sem teljesen világos; a molekuláris mechanizmus kutatása leginkább a hagyományos daganatellenes célpontokra, illetve a jó tumorszuppresszor hatású génekre koncentrál. A célpontokról és a mechanizmusokról kevés tanulmány készült; a kutatási objektumok főként a közkeletű kínai gyógyászati ​​anyagokra koncentrálnak, és ezek többsége tónusos kínai gyógyszerek, és a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjainak daganatellenes hatásai továbbra is számosak.

A klinikai daganatellenes gyógyszereket gyakran kombinációban alkalmazzák, és még mindig nem világos, hogy a hagyományos kínai orvoslásban használt poliszacharidok és más gyógyszerek kombinációja mennyire hatékony, és hogy csökkentheti-e a toxicitást és fokozhatja-e a hatékonyságot. Ezért a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjainak több daganatellenes hatása is feltárható a jövőben, molekuláris mechanizmusaik tisztázhatók in vitro és in vivo kísérletekkel, klinikai vizsgálatokkal. A kutatások mélyreható fejlesztésével fokozatosan megjelenik a hagyományos kínai orvoslás poliszacharidjainak értéke a daganatkezelésben, és várhatóan általánosan használt klinikai daganatellenes gyógyszerré válik.

Támogatás:

wallence.suen@wecistanche.com 0015292862950