3. rész: Természetes és szintetikus kalkonok rákellenes hatása

Kattintson a linkre az 1. rész megismeréséhez:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Kattintson a linkre a 2. rész megismeréséhez:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

További információért forduljontina.xiang@wecistanche.com

4. Rákellenes tulajdonságokkal rendelkező kalkonok szintetikus származékai

Rákellenes tevékenységekA természetes kalkonok megnövekedett érdeklődést mutattak az új, rákellenes tulajdonságokkal rendelkező szintetikus kalkonok azonosítása iránt. Az új biológiailag aktív kalkonok szintézisének célja a kiváló fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságokkal rendelkező vegyületek azonosítása. A kiváló rákellenes tulajdonságokkal rendelkező kalkonok előállításához a természetes kalkonok modulálására három módszert alkalmaztak: (1) a kalkonok két aromás maradékának (az aldehidnek és az acetofenonnak) modulálása; (2) az aromás maradékok helyettesítése heteroaromás csoportokkal; és (3) hibridek előállítása más molekulákkal való konjugáció útjándaganatellenestulajdonságait. A kalkonok két aromás csoportján a helyzetüktől függően eltérő szubsztituensek befolyásolják arákellenesképességét a különböző biológiai célpontok megzavarásával [158]. Ismeretes, hogy a kalkonok biológiai tulajdonságai a két aromás alegységen lévő hidroxi- és metoxicsoportok jelenlététől és számától függenek. Például a három metoxicsoportot tartalmazó kalkonok az acetofenon 3-as, 4-es és 5-ös pozíciójában gátolják a P-glikoprotein transzportaktivitását, és megakadályozzák a terápiával szembeni rezisztencia kialakulását [155,159].

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni a termékekről

4.1.XN Acilszármazékok

Abból az ötletből kiindulva, hogy az észterezésflavonoidokegy módszer a vegyületek hidrofób jellegének módosítására, az XN mono- és diacetilezett származékait (14-20 vegyület, S1 és S2 táblázat) szintetizálták Zolnierczyk és munkatársai. Az XN és származékai antiproliferatív aktivitását in vitro teszteltük HT-29 sejtvonalakon. A sorozatból három vegyület ({5}} vegyület) XN-szerű bioaktivitást mutatott, négy vizsgált vegyület (17-20 vegyület) pedig alacsonyabb biológiai aktivitást mutatott. A kapott sorozatból egyetlen vegyület sem rendelkezett nagyobb aktivitással, mint az XN [215].

Az XN-származékok másik sorozatát a prenilcsoport szerkezetéből való ciklizálásával kaptuk. Így a kalkonok hat ciklikus származékából álló sorozatot (S1 és S2 táblázatok, 21-26 vegyületek) állítottak elő Poplonski és munkatársai. A kapott vegyületek antiproliferatív aktivitását három humán sejtvonalon (MCF-7, PC-3 és HT-27) értékeltük. Az XN származékok hatékonyságát SRB módszerrel értékeltük. Az összes kapott vegyület mérsékelt/fokozott bioaktivitást mutatott, a legsebezhetőbb sejtvonal az MCF-7. 21. és 23. vegyületek ((E)-1-(5-hidroxi-7-metoxi-2, 2-dimetil-2H-kromén-6- il)-3-(4-hidroxifenil)prop-2-én-1-egy és (E)-1-(5-hidroxi-7-metoxi -2,2-dimetilkroman-8-il)-3-(4-hidroxi-fenil) prop-2-en-1-one) mutatta a legjobbat aktivitása a PC-3 vonalakon, hatásuk összevethető a standard (cisz-platina) [216] aktivitásával.

4.2. Diaril-éter-részt tartalmazó Chalcone Derioatioes

Wang és mtsai. diaril-éter-maradékot tartalmazó kalkonszármazékokat (S1 és S2 táblázatok, 27-42 vegyületek) szintetizáltak a molekulában, és három sejtvonalon (MCF-7, HepG2 és HCT116) értékelték antiproliferatív aktivitásukat. Az eredmények azt mutatják, hogy a legtöbb vegyület közepes/jó aktivitású a három sejtvonalon, IC50 értéke 3,44 ±0,19 és 8,89±0,42 μM között van. A kapott sorozatból az aldehiden 4-metoxicsoporttal helyettesített vegyület (S1 és S2 táblázat, 28. vegyület) a legaktívabb vegyület (IC50=3.44±0.19, 4,64±0,23 és 6,31±0,27 uMon MCF-7, HepG2 és HCT116). A 4-metoxicsoport 4-dialkil-amino-csoporttal való helyettesítése (S1 és S2 táblázat, 29. vegyület) az inaktivitás jelentős csökkenését eredményezte. Ez a vegyület a tubulin polimerizációjának erős inhibitora, kolhicin-szerű mechanizmussal. Ezenkívül a 4-metoxikalkon (28-as vegyület) antiproliferatív tulajdonságokkal rendelkezik az MCF-7 sejteken azáltal, hogy növeli a sejtek százalékos arányát a G2/M fázisban. Ezenkívül a kalkon MCF-7 sejtek apoptózisát indukálja, amint azt az Annexin V-FITC/PI módszerrel határozták meg. A dokkolási vizsgálatok -8,0 kcal/mol kötési energiát jeleznek a 28 tubulinvegyület megkötéséhez, amelynek zsebében az Y alakú konformációt vesz fel. A vegyületek 4-metoxi- és trimetoxifenilcsoportjai erős hidrofób kötéseket képeznek Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 és Ala354 csoportokkal. Ezenkívül a vegyületek fenilcsoportja kation-kölcsönhatást képez a Lys254 csoporttal. Ezenkívül a vegyület két hidrogénkötést képez az Asn101 és Ser178 csoportokkal. Ezek a kölcsönhatások elősegítik a 28-as vegyületnek a tubulinkötő helyhez való rögzítését [150,217].

4.3. Szulfonamid csoportot tartalmazó kalkon Derioatioes

, -A szulfonamid telítetlen származékait (S1 és S2 táblázatok, 43-54 vegyületek) állította elő és fizikokémiailag jellemezte Castano et al. Egy sor vegyület közül a 43, 44, 45 és 50 vegyület citotoxikus hatást fejtett ki 10 μM koncentrációnál. Minden hibrid molekula aktív volt a HTC-116 sejtvonalon (-78.33-44,62 százalék ) és az U251-en (glioblasztóma sejtvonal,-4.20-35 .40 százalék). A 44-es és 50-es vegyület volt a legaktívabb a legtöbb sejtvonalon (IC50=0).57-12.4 μM a 44-es és az 1-es vegyületnél.56-40,1 uM a 37-es vegyületnél). A Chalcone 44 mutatta a legjobb aktivitást a K562 leukémiás sejtvonalakon (IC50=0.57 μM). A vegyület jól gátolta a HCT-116 vonalakat is (IC50=1.36 uM, LOX IMVI melanoma vonalak (IC50=1.28 μM) és MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

Azokat a vegyületeket, amelyek molekulájában két kalkon alegység van, bisz-kalkonoknak nevezzük. Egyes biszkalkonok citotoxikus szerek különböző humán sejtvonalakon (A549, DU145, KB (keratinképző tumorsejtvonal), HeLa és KB-VN). A bifenil-maradékot tartalmazó bisz-kalkonok a molekulában aktívak az MCF-7, MDA-MB 231, HeLa és HEK-293 (humán embrionális vese) sejtvonalakon. Ebből kiindulva nyolc biszkalkonból álló sorozatot (S1 és S2 táblázat, 55-62 vegyület) szintetizáltak, amelyek rákellenes hatását MCF-7 és Caco2 sejtvonalakon MTT módszerrel értékelték. A sorozat összes vegyülete kiváló cisz-platina aktivitást mutatott a vizsgált sejtvonalakon. A 2. és 5. pozícióban két fluorcsoporttal helyettesített bisz-kalkon (61. vegyület) rendelkezett a legjobb IC50-értékekkel az MCF-7 sejtvonalakon (1,9 μM), ami körülbelül háromszor jobb aktivitást jelez, mint a többi vegyület sorozatból. Az MCF-7 sejteken 24 óra elteltével a biszkalkon által meghatározott morfológiai változások azt mutatják, hogy más vegyületekkel összehasonlítva szignifikánsan csökkent a sejtösszefolyás szintje. A Caco2 sejtvonalak esetében az eredmények hasonlóak voltak az MCF-7 eredményeihez. Ezenkívül a 61-es és 62-es vegyületnek volt a legnagyobb toxicitása a sejtvonalakra, és az 58-as és 59-es vegyületeknek volt a legalacsonyabb aktivitása [140].

4.5. Kalkonok nitrogénnel a molekulában

Az aminokalkonok erős citotoxikus hatásukról ismert. Például a molekulában metilén-dioxi-maradékot tartalmazó 2-amino-kalkonok nagyon jó aktivitást mutatnak a humán nasopharyngealis laphámsejtes karcinóma (KB-VIN) sejtvonalakon. Ezenkívül egy másik tanulmány azt jelzi, hogy az aldehiden lévő szubsztituálatlan 2-amino-kalkonok pro-apoptotikus hatást fejtenek ki 20 apoptotikus markerre [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (77. vegyület). Azt is megfigyelték, hogy egy nitrocsoport beépülése az aldehid 4. pozíciójába (66., 72. és 78. vegyület) csökkent inaktivitást okozott [220].

Citotoxicitásuk értékelésére aminokalkonok és nitrokalkonok sorozatát szereztük be. Az aktivitást MTT módszerrel határoztuk meg melanoma sejtvonalakon. A nitrokalkonokhoz képest az aminokalkonok (S1 és S2 táblázatok, 81-91 vegyületek) azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy jobban oldódnak a biológiai közegben. Megállapítást nyert, hogy a kalkonok aminocsoporttal történő helyettesítése előnyös, ezeknek a vegyületeknek az aktivitása jobb, mint a nitrokalkonoké. Az IC50 értékek azt mutatták, hogy egy aminocsoport jelenléte az aldehiden a citotoxicitás növekedését okozta, és az acetofenon aminocsoport-vegyületei gyengébb aktivitást mutattak. Például a 87-es vegyület (amelyben az aminocsoport az aldehid-maradékon van) nagyobb citotoxicitású, mint a 86 vegyület (amelyben az aminocsoport az acetofenon-maradékon van). Ezenkívül az acetofenonon lévő metoxicsoportok száma meghatározza ezeknek a vegyületeknek a gátló hatását. A kapott adatok azt mutatják, hogy a két vagy három metoxicsoporttal szubsztituált amino-kalkonok aktívabbak. Az aldehid 3. pozíciójában aminocsoporttal szubsztituált kalkonok esetében (87. és 90. vegyület) a citotoxicitás magasabb, mint a 4. pozícióban lévő aminocsoporttal helyettesített vegyületekkel (88. és 89. vegyület). A kapott kalkonok közül a 87-es vegyület (az acetofenon 3-as pozíciójában egy aminocsoporttal és négy metoxicsoporttal) volt a legjobb aktivitású [221].

Wang és mtsai. aminokalkonok sorozatát ({{0}} vegyületek, S1 és S2 táblázatok) kaptuk, amelyek sejtvonalakon (HTC116 és HepG2) MTT módszerrel rákellenes aktivitást értékeltek. Valamennyi vegyületről azt találtuk, hogy jó/közepes citotoxikus kapacitással rendelkezik. A szubsztituálatlan nitrogénvegyület (92. vegyület) rendelkezett a legjobb aktivitással (IC50=0,28 ± 0.06 a HCT116-nál és 0,19 ± 0,04 a HepG2-nél). Az amin alkilcsoportokkal való helyettesítése (93, 94, 96 és 98 vegyület) az antiproliferatív aktivitás jelentős csökkenését okozta. Jelentős aktivitáscsökkenést figyeltek meg a két 4-(terc-butil)-benzil-maradékot tartalmazó aminokalkonon (99. vegyület). A 92-es vegyület tubulin-gátló képességének in vitro értékeléséből kapott eredmények azt mutatják, hogy a molekuláris célpontja a tubulin, az amino-kalkon IC50-értéke 7,1 uM, a kolhiciné pedig 9,0 µM. Azt is megfigyelték, hogy az amino-kalkon (92. vegyület) képes növelni a sejtek arányát a G2/M fázisban, és blokkolni a sejtciklust. A 92-es vegyület dokkolási vizsgálatai azt mutatják, hogy a tubulinban lévő kolhicin kötőhelyéhez kötődik. Az amino-kalkon "L-alakú" konformációt vesz fel a tubulinzsebben. Az aminokalkon 4-metoxi-naftil csoportja a hidrofób zsebben található, körülvéve Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 és Ala354 aminosavak által, amelyekkel erős hidrofób kötést képez [222].

Az amino-kalkon szerkezetében az aminocsoport módosítása minden alkalommal meghatározza a vegyületek rákellenes aktivitásának növekedését [223]. Ebből az előfeltevésből kiindulva végeztünk irodalmi tanulmányt egyes heterociklusos kalkonok daganatellenes hatásáról, nitrogénnel a molekulában (azolok).

4.5.1.Azolok

Az azolok (imidazol, oxazol, pirazol, tetrazol, tiazol, 1,2,3-triazol és 1,2,4-triazol, 8. ábra) alkotják a nitrogén heterociklusok legfontosabb osztályát. Az azolok fontos farmakoforok az új rákellenes szerek azonosításához. Egyes azolszármazékokat (cikatrizáló, karboxiamidotriazol és AZD8835) klinikailag alkalmaznak, vagy klinikai vizsgálatok alatt állnak különféle rákos megbetegedések kezelésére. A kalkonok azolokkal történő hibridizálását az új rákellenes szerek azonosításának fontos módszerének tartják [162].

4.5.2. Imidazol

Az imidazol (8. ábra), egy ötatomos heterociklus, megnövekedett polaritású a két nitrogénatom jelenléte miatt. A rendszer amfoter jellegű (lehet bázikus vagy savas). Ismeretes, hogy az imidazol számos biológiailag aktív, rákellenes tulajdonságú vegyületben jelen van [224,225]. Különböző szubsztituált 2-benzimidazol származékok hatnak az emlő adenokarcinóma, humán hepatocelluláris karcinóma és humán vastagbél karcinóma sejtvonalain [226].

4.6. Iidazol Chalcone Derioatices

Oskuei és munkatársai imidazolekalkonokat szereztek (S1 és S2 táblázatok, 104-121 vegyületek), hogy értékeljék tubulint gátló képességüket. A vegyületek antiproliferatív aktivitását négy különböző rákos sejtvonalon (A549, MCF-7, MCF-7/MX (egy mitoxantron-rezisztens humán emlőrák sejtvonal) és HepG2-n) értékelték. A kapott sorozatból sok vegyület közepes/magas antiproliferatív aktivitást mutatott mikromoláris koncentrációkban. Általában az imidazol-kalkonok magasabb citotoxicitást mutattak az A549 sejtvonalakon, mint a többi elemzett sejttípus. Az acetofenonon három metoxicsoporttal szubsztituált vegyület (S1 és S2 táblázat, 121. vegyület) rendelkezett a legjobb aktivitással, ami egy trimetoxifenil alegység jelenlétével magyarázható, amely az erős tubulin inhibitorok (pl. kombretasztatin A4, ábra) fontos farmakoforja. 7). A trimetoxifenil-maradékkal (121. vegyület) fellépő teimidazolekalkon fokozott citotoxicitása a tubulinnal való kölcsönhatása miatt következett be. Azok a vegyületek, amelyekben az acetofenon fenilcsoportját naftil-maradékra cserélték (108. vegyület, 117. vegyület), jó hatékonysággal rendelkeztek. Ez azzal magyarázható, hogy ezek a kalkonok képesek áthatolni a sejtmembránon a fokozott lipophilia miatt. Ezek a vegyületek kedvező kölcsönhatást mutatnak a tubulin aktív helyeivel. A tubulin polimerizációs módszer alkalmazása azt mutatta, hogy a kapott imidazol kalkonok koncentrációfüggő módon a kombretasztatin A4-hez hasonló módon gátolják a tubulin polimerizációt. Ezen túlmenően, a sorozat legaktívabb vegyületeinek citotoxicitása korrelált a sejtciklus blokkolásával a G2/M fázisban és a celluláris apoptózis indukciójával. Dokkolási vizsgálatok azt mutatták, hogy az acetofenonon három metoxicsoportot (121. vegyület) tartalmazó imidazolekalkon volt a legjobb képessége a tubulin kolchicin kötőhelyéhez való kötődésre. A vegyületnek két kölcsönhatása van a hidrogénkötéseken keresztül katalitikusan aktív maradékokkal (Ser178 és Ala316), valamint egy kation-II kölcsönhatásban az Asn258-cal. Egyéb hidrofób kölcsönhatásokat figyeltek meg a vegyület és a Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 és Leu248 csoportok között. A hidrofób kölcsönhatások és a vegyület és a tubulin között kialakuló hidrogénkötések felelősek annak gátló hatásáért [227].

4.6.1. Pirazol

A pirazol (8. ábra) a molekulákban található öttagú heterociklusok fontos összetevője. Két nitrogénatom van szomszédos helyen. Ezek közül egy alap és egy semleges. Számos módszert azonosítottak a pirazol-származékok előállítására, amelyek az orvosi kémia fontos elemei. Tanulmányok kimutatták, hogy egyes pirazol-származékok rákellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. Például a pirazol, mint a rákellenes vegyületek farmakoforja, mint például a ruxolitinib (vérrák), az axitinib (veserák), és a krizotinib (tüdőrák) [228-231].

4.6.2. Pirazol-kalkon származékok

Kilenc kalkonból álló sorozatot állítottak elő, amelyek molekulájában pirazol található (S1 és S2 táblázatok, vegyület: 122-130), hogy értékeljék rákellenes potenciáljukat. A citotoxicitást in vitro értékeltük A549 sejtvonalakon MTT módszerrel. Az acetofenonon trimetoxi-fenil-maradékkal szubsztituált vegyület (124. vegyület) volt a legaktívabb, rákellenes potenciálja makromolekuláris koncentrációkban volt jelen. A kapott eredmények összhangban vannak az irodalomból származó adatokkal, amelyek a molekulában trimetoxifenil-maradékot tartalmazó pirazolok farmakológiai aktivitását jelzik (rákellenes, an-

antiproliferatív és antitubulin tulajdonságok). A kapott vegyületek esetében a dokkolási vizsgálatok a Lys347, Lys356 és Glu354 közötti kötődési kölcsönhatásokat becsülték meg. Az eredmények azt mutatják, hogy erős kötési kölcsönhatások vannak a vegyület metoxicsoportja és az acetofenon trimetoxifenil-maradékával és a Lys356 hidrogénatomjával, a karboniloxigén és a Lys356 és a LYS347 hidrogénatomja között, valamint a benzopironból származó hidrogén és a Lys356 hidrogénatomja között. Lys4747 atomja [232]. Hawash et al. hibrid kalkonmolekulákat kapott 1,{{10}}triszubsztituált pirazolokkal (S1 táblázat, 131-172 vegyületek) heterociklussal. A származékok bioaktivitását HCT116, hepatocelluláris (Hub7) és MCF{15}} sejtvonalakra elemeztük. Általánosságban elmondható, hogy a pirazol 3. pozíciójában tienil-alegységet tartalmazó vegyületek (131-138 vegyületek) nagyon jó antiproliferatív aktivitással rendelkeztek. A kalkon fenilcsoportjának 3. és 4. vagy 2. és 5. pozíciójában metoxicsoportokat tartalmazó vegyületek (135, 136, 143, 144, 160 és 170. vegyület) IC50 értéke 0.4-3.4 uM a Hub7-en, MCF,{{33} és HCT116 sejtek. A tienil-maradék benzo[d][1,3]dioxo-5-il-re (139-150 vegyület) való helyettesítése a citotoxicitás szignifikáns csökkenését eredményezte [233].

4.6.3. Tetrazol

A tetrazol, egy telítetlen kettős heterociklus öt atommal, négy nitrogénatomot és egy szénatomot tartalmaz. A tetrazolt tartalmazó biológiailag aktív anyagok biológiai hasznosulása megnövekedett, a karbonsav tetrazollal való helyettesítése pedig a biológiai hozzáférhetőség növekedését és a káros hatások csökkenését okozza. A tetrazol származékot, a letrozolt klinikailag használják a tamoxifen-refrakter emlőrák kezelésére [234].

Tetrazol-kalkon származékok

Monaem et al. tetrazol-kalkonok sorozatát kaptuk (S1 és S2 táblázatok, 173-179 vegyületek). A kapott vegyületek citotoxicitását MTT módszerrel értékeltük HCT116, PC3 és MCF{5}} sejtvonalakon, valamint Vero B-n (afrikai zöld majom).vese). Az eredményeket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal hasonlították össze. Számos kapott vegyület aktivitása magasabb volt, mint a standardok HCT-116 és PC-3 sejtvonalakon. A kalkonok ciklizálása a megfelelő pirazolinokká az aktivitás csökkenését eredményezte [235].

4.6.4. tiazol

A tiazol, a tioszemikarbazidból származó heterociklus, parazita-, gombaellenes és antiproliferatív tulajdonságokkal rendelkező vegyületekben van jelen. A 2. és 4. pozícióban 1,3-triazollal helyettesített vegyületek jelentős aktivitású daganatos ágensek farmakoforjai. A tiazolszármazékok antiproliferatív tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek korrelálnak a metalloproteázok, egyes kinázok és a Bdl2 családba tartozó fehérjék gátlásával [236]. Két heteroatom (nitrogén és kén) rendelkezik elektronpárokkal, amelyek képesek hidrogénkötéseket kialakítani a receptorfehérjék aminosav-maradékaival. Ezek a kölcsönhatások felelősek a tiazolvegyületek apoptotikus hatásáért a rákos sejteken. A heterociklus olyan rákellenes szerek farmakoforja, mint az epotilonok, ixabepilon, bleomicin, tiazofurin, dasatinib és kud773 [237].

Tiazol-kalkon származékok

Farghali et al. tiazol-kalkonokat kaptunk (S1 és S2 táblázat, 173-178 vegyületek). A kapott vegyületek antiproliferatív aktivitását három sejtvonalon (HepG2, A549 és MCF-7) határoztuk meg. 178. vegyület(3-(4-metoxifenil)-1-({ Az {10}}metil-2-(metilaminotiazol-4-il)propen-2-en-1-on) jobb rákellenes hatással bír, mint a doxorubicin, és számos tevékenységet fejtett ki A kalkon IC50=1.56, 1.39 és 1.97 μM a HepG2, A549 és MCF-7 vonalakon, az értékek fele a doxorubicin értékeknek （IC50=3. 54, 3,19, illetve 4,39 μM. A hat tiazolkalkon közül öt vegyület mutatott nagyon jó citotoxicitást a vizsgált sejtvonalakon, és a 2,4-klórfenil-maradékkal helyettesített vegyület (178. vegyület) mérsékelt aktivitási szint. A tumor és a normál sejtek közötti szelektivitás értékelésére három nagyon jó citotoxikus potenciállal rendelkező kalkont teszteltünk a WI-38 nem rákos tüdősejtvonalon. Emelkedett IC50-értékek (93.44-137 .36 uM) indikált szelektív citotoxicitás rosszindulatú tüdősejtekben. a legbiztonságosabb kalkon a 4-metoxifenil (173. vegyület) helyettesített kalkon. Ez a kalkon 88,04, 98,8 és 69,72-szer nagyobb mértékben gátolta a HepG2, A549 és MCF{43}} sejteket, mint a WI38 sejt. A származék a G2/M fázisban is jelentősen blokkolta a sejtciklust. A kalkon a G2/M fázis DNS-tartalmát 2,6-szorosára növelte, a G0/G1 és S fázisban pedig csökkentette a DNS mennyiségét a kontroll sejtekhez képest. Ezenkívül a vegyület 14.{58}}szeres növekedést okozott a pre-G1 sejtek százalékában a kontrollcsoporthoz képest, ami a kalkonnak az apoptózisban betöltött lehetséges szerepére utalt. A vegyület apoptotikus kapacitását Annexin V-FITC módszerrel határoztuk meg. Az apoptotikus sejtek százalékos aránya szignifikánsan megnőtt, jelezve a vegyület apoptózist kiváltó képességét. A három legaktívabb kalkon dokkolási vizsgálatai azt mutatják, hogy a CDK1 kötőhelyén kötődnek az ATP-hez, a kötési energiák -6.373, -5.857 és 5.519. A vegyületek ugyanúgy kötődnek a Leu83 aminosavhoz, két hidrogénkötést képezve a tiazol-kén, valamint az 2-amino-metil-csoport és a Leu83 között. Ezenkívül két kalkon képes újabb hidrogénkötést létrehozni a célenzim Glu81-maradékával a tiazol kénszintjén [238].

Suma és munkatársai tíz olyan kalkont kaptak és fizikokémiailag és biológiailag jellemeztek, amelyek molekulájában tiazol-imidazopiridin-csoport található (S1 és S2 táblázat, 179-188 vegyületek). A kapott vegyületeket négy sejtvonalon teszteltük (MCF-7, A549, DU-145 (prosztata karcinóma sejtvonal) és MDA MB231 (emlőkarcinóma sejtvonal)). A rákellenes aktivitás vizsgálatának módszere az MTT módszer volt, az alkalmazott standard pedig az etopozid volt. A sorozat legaktívabb vegyületének három metoxicsoportja volt az acetofenon 3., 4. és 5. pozíciójában (180 vegyület). A 18-as vegyület IC5{{20}} értéke{{24 }} MCF-7, A549,DU-145 és MDA MB-231 esetén 0,18± {{30}},094 μM, 0,66 ± 0,071 μM, 1,03 ± 0,45 μM és 0,065 ± 0,082 μM.

Az acetofenonon egyetlen metoxicsoportot tartalmazó vegyület (182. vegyület) sokkal alacsonyabb rákellenes hatással bír. A SAR vizsgálatokból azt tapasztalták, hogy a tiazol-imidazopiridin származékok esetében három metoxicsoport (elektrondonorok) jelenléte a bioaktivitás jelentős növekedését határozza meg. Dokkolási vizsgálatokat három potenciális célponton végeztek: CLK1 (5X81), EGFR (2J5F) és tubulin (1SAO) proteinkinázokon. A kapott pontszámok korrelációt jeleztek a vegyületek aktivitása és a CLK1-re gyakorolt ​​hatása között [239].

4.6.5.Triazol

A triazol egy ötatomos heterociklusos szerves vegyület, amely három nitrogénatomot és két szénatomot tartalmaz. Két izomer formában van jelen, 1,2,3-triazol és 1,2,4-triazol [240]. A heterociklus fontos farmakofor a rákellenes, HIV-ellenes, gyulladásgátló és tuberkulózis elleni tulajdonságokkal rendelkező molekulák számára. Az 1,2,{12}}triazol az orvosi kémia alapvető eleme, mivel képes hidrogénkötéseket kialakítani fontos biológiai célpontokkal [241]. Az 1,2,4-triazol vegyület szintén befolyásolja a lipofíliát, a polaritást és a molekulák azon képességét, hogy hidrogénkötéseket képezzenek [242].

Triazol-kalkon származékok

Irodalmi tanulmányok azt mutatják, hogy az 1,2,3-triazol-kalkon hibrid molekulák az SK-N-SH sejtvonalakon (IC50=1,52 uM) az apoptózis indukálásával jelentős rákellenes hatást fejtenek ki [243] . Az 1,2,4-triazol gyűrű kalkonnal történő hibridizálása szintén jelentős mértékben gátolta a rákos sejtek növekedését, és a kaszpáz 3 aktivitásától függő A549 sejtek apoptózisát indukálta IC50=4,4 μM (189. vegyület) mellett. összehasonlítva a platina IC-jével50=15.3 μM【244】. Gurrapu és munkatársai 1,2,3-triazol kalkonokat szintetizáltak (S1 és S2 táblázat, 190-198 vegyületek), és citotoxicitásukat kísérletileg és in silico határozták meg. Azok a rákos sejtvonalak, amelyeken a citotoxicitást meghatározták, a következők voltak: MCF-7, HeLa és MDA MB231, az alkalmazott módszer pedig az MTT módszer volt. A kilenc vizsgált vegyület közül a triazolszármazék, amelyben a triazolhoz kapcsolódó szubsztituens meta-helyzetében klór, az acetofenonon pedig két metoxicsoport (196. vegyület) mutatkozott a legjobb aktivitással az összes vizsgált vonalon (pl. IC50 MCF-7=1,27 μM és 0,02 μM esetén 24, illetve 48 óra után), az erre a vegyületre kapott eredmények összehasonlíthatók a cisz-platinéval. Az életképes sejtek számának csökkenését figyelték meg a koncentráció növelésével. A sejtéletképességi módszer alkalmazásának eredményei azt mutatták, hogy a triazol-kalkonok jó orális biohasznosulást mutatnak. A gyógyszerszerűséget a forgó szabad kötések száma és Lipinski, Veber, Eagan és Mugge szabályai határozták meg. A sorozat összes vegyülete jó farmakokinetikai profillal rendelkezett, és megfelelt a gyógyszerekre vonatkozó kritériumoknak. A sorozat olyan farmakoforokat tartalmazott, amelyekben egy triazol mag egy -OCH2- csoporthoz kötődik. Elektrondonor csoportokat tartalmazó vegyületek, különösen a triazolgyűrű meta-helyzetében klórral és az acetofenon meta- és para-helyzetében két metoxicsoporttal szubsztituált molekulák (150. vegyület), a triazolon a szubsztituens meta-helyzetében klórral és egy hidroxilcsoporttal szubsztituált molekulák a kalkon meta-helyzetében lévő csoport (194-es vegyület), vagy a metil a triazolhoz kapcsolt szubsztituens meta-helyzetében és két metoxicsoporttal (193-as vegyület) voltak a legaktívabb citotoxikus szerek a sorozatból. A kapott vegyületek lehetséges kötődési módját az EGFR-kinázra határoztuk meg. A molekulák tartománya -8,102 és -6,008 kcal/mol, a kötési energiák értéke pedig -83,05 és 43,696 kcal/mol között volt. A triazolhoz kapcsolódó szubsztituens meta-helyzetében klórt és a kalkon meta-helyzetében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület (198. vegyület) mutatta a legmagasabb pontszámot (-8,102 és -83,05 kcal/mol). Ez a vegyület hidrogénkötés kölcsönhatást alakít ki az Asp800-zal, erős I-II kölcsönhatást a Phe856-tal és Phe997-tel, és II-kation kölcsönhatást a Lys745-tel. A sorozat összes vegyületénél a triazolhoz kapcsolt fenil II-II kölcsönhatást alakít ki a Phe856-tal. A fenolos hidroxicsoport hidrogénkötéseken keresztül kölcsönhatásba lép az Asp800 aminosavval [245].

5. Következtetések

Rákszámos mechanizmus által kiváltott betegség, és jelentős népegészségügyi probléma. A kalkonok az összes többi flavonoid és sok más heterociklusos vegyület prekurzorai. Ezeknek a vegyületeknek az előnyei a számos biológiai tulajdonságukkal, a káros hatások hiányával, a könnyű beszerezhetőségükkel, valamint az alapszerkezetük módosításával számos biológiailag aktív vegyület előállításával kapcsolatosak. Ezenkívül a kalkonok kiindulópontot jelentenek az új rákellenes vegyületek azonosításához. A természetes és szintetikus kalkonok daganatellenes tulajdonságokkal rendelkeznek in vivo és in vitro, és hatásosak a gyógyszerrezisztens rákos megbetegedések esetén is.

A kalkonok antiproliferatív aktivitásának egyik fontos mechanizmusa a tubulin gátlása és ezen vegyületek interferenciája a mikrotubulusok összeállításával. A kalkonok három metoxicsoporttal történő helyettesítése kedvező az antitubulin hatásuk miatt, mivel ezek a vegyületek szerkezete hasonló az A4 kombretasztatinhoz. A kalkonok rákellenes farmakoforokkal való hibridizálása kedvező hatású. Például egy azol bevitele ezeknek a vegyületeknek a molekulájába biológiai tulajdonságaik jelentős növekedéséhez vezetett. Ez a tény összefüggésbe hozható ezen vegyületek kötődésével és a lipofil paraméterek kedvező változásával.

Hivatkozások

1. Yang, L.; Shi, P.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; et al. A rák őssejt-útvonalainak megcélzása a rákterápiában. Jelátvitel. Cél. Ott. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. A rákterápia intracelluláris pH-sebezhetőségeinek rendszerelemzése. Nat. Commun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N.; Baselga, J.; Hyman, D. A nézet a rák gyógyszerrezisztenciájáról. Természet 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; Ő c.; Wang, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Epigenetikai szabályozók célzása a rákterápiában: Mechanizmusok és fejlesztések a klinikai vizsgálatokban. Jelátvitel. Cél. Ott. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Epigenetikai szabályozás humán rákban: Az epi-gyógyszer potenciális szerepe a rákterápiában. Mol. Rák, 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. A rák kontextusban való feltárásának története. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Gun, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Immunsejtek megcélzása rákterápiában. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Az immunsejtek metabolizmusa rákban. Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Fares, J.; Fares, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Fares, Y. A metasztázis molekuláris alapelvei: A rák ismertetőjele. Jelátvitel. Cél. Ott. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Aminosavak a rákban. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Gyulladás és rák. Environ. Egészség Előz. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; et al. Egy új S17 kalkonszármazék apoptózist indukál a ROS-függő DR5-upreguláció révén gyomorráksejtekben. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Ó, HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Park, SM; Cho, YS; Chae, JI; et al. A Licochalcone D közvetlenül a JAK2-t célozza meg az emberi orális laphámsejtes karcinóma indukált apoptózisával. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Heat Shock Proteins: A rák kialakulását elősegítő szerek és terápiás célpontok a rákellenes terápiában. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, M.; Recht, L.; Strober, S. A makrofágok megcélzásának ígérete a rákterápiában. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, új izopimarán diterpének a Boesenbergia pandurata-ból TRAIL-rezisztenciát legyőző aktivitással. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Sun, Y.; Xu, H. A Licochalcone A gátolja a sejtproliferációt, a migrációt és az inváziót azáltal, hogy szabályozza a PI3K/AKT jelátviteli útvonalat orális laphámsejtes karcinómában. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I.; Ceylon, M. Kalkon-imid származékok szintézise és rákellenes és antimikrobiális hatásuk, karboanhidráz és acetilkolinészteráz enzim gátlási profiljuk vizsgálata. Boltív. Physiol. Biochem. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Tumor microenvironment targeted nanotherapeutics for cancer therapy and Diagnostics: A Review. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, M.; Ajak.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin a rákterápiában: Rákellenes hatások és hatásmechanizmusok. Cell Biosci. 2017, 7, 50. [CrossRef]