A Cistanche antidepresszáns aktivitása és metabolizmusa in vivo és in vitro

Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Absztrakt

A Cistanche deserticola a száraz, húsos szár pikkelylevelekkelCistanche deserticola YC Mavagy Cistanche deserticola YC Ma vagy C. tubulosa (Schenk) R.Wight. Funkciói a vese yang táplálása, az esszencia és a vér táplálása, a belek nedvesítése és a hashajtó. Ez egy híres tonik kínai orvoslás. A modern farmakológiai vizsgálatok igazolták, hogy a Cistanche jelentős neuroprotektív hatással rendelkezik, és az elmúlt években antidepresszáns hatása is igazolódott, de antidepresszáns hatóanyagainak alapja és mechanizmusa még nem teljesen tisztázott. A Cistanche tubulosa hagyományos hatékonyságára alapozva depresszív aktivitással és anyagcserével kapcsolatos kutatásokat végeztünk in vivo és in vitro, és itt foglaltuk össze a kutatási ötleteket, hogy adatokat és referenciákat szolgáltassunk a cistanche antidepresszáns hatásával kapcsolatos gyógyszerek kifejlesztéséhez a későbbi időszakban.

Kulcsszavak: Cistanche tubulosa depresszió, anyagcsere, aktivitás

Cistanche deserticola YC Ma

A depresszió hangulati zavarokkal jellemezhető betegség. A fő megnyilvánulásai a szomorúság, az érdeklődés elvesztése, az anhedonia, az étvágytalanság, a bűntudat, az alacsony önértékelés, az alvászavarok, a fáradtság, a koncentrációs zavarok stb. a legmagasabb öngyilkossági ráta a pszichiátrián. Az Egészségügyi Világszervezet 2017-es statisztikái szerint világszerte 350 millióra becsülik a depressziót. 2020-ra ez lesz a második leggyakoribb betegség a világon, akár 20 százalékos előfordulási arányával [2,3].

A depresszió egy összetett mentális betegség, amelyet számos tényező okoz, beleértve az öröklődést, a fejlődést, a lakókörnyezetet stb. [4,5], amelyek közül a stresszt a depresszió fő okának tekintik[6].

Jelenleg a depresszió klinikai kezelésének fő gyógyszerei közé tartoznak a triciklusos antidepresszánsok, a monoamin-oxidáz-gátlók és a szelektív szerotonin-újrafelvétel-gátlók. Ezeknek a gyógyszereknek általában hátrányai vannak, például szűk az antidepresszáns spektrum, gyógyszerrezisztencia és jelentős mellékhatások [7-11]. Mivel a depresszió patogenezise bonyolultabb, és számos hajlamosító tényező van, gyakran nehéz kielégítő eredményt elérni egyetlen láncszemre irányuló gyógyszerekkel. Ezért az antidepresszánsok fejlesztése során a hazai és külföldi kutatók egyre nagyobb figyelmet fordítanak a biztonságosabb, hatékonyabb, kevesebb mellékhatással járó természetes gyógyszerek kifejlesztésére és alkalmazására [12-14].

A Cistanche tubulosa a Cistanche deserticola (a továbbiakban: Desert Cistanche) száraz, pikkelyes, húsos szára [15,16]. Ez egy jól ismert tonik a hagyományos kínai orvoslásban. A vese yang tápláló, tápláló esszencia és vér, valamint bélhidratáló hatása van. Gyakran használják vese yang hiányára, esszencia- és vérhiányra, impotenciára és meddőségre, derék- és térdgyengeségre, izom- és csontgyengeségre, száraz belek és székrekedés esetén. A múltban ez a leggyakrabban használt vese yang gyógyszer. A hagyományos hatékonyságból kiindulva, kémiai összetétele és a kapcsolódó beszámolók alapján végeztük a Cistanche antidepresszáns hatásának és metabolizmusának in vivo és in vitro feltárását. Ez a cikk összefoglalja és összefoglalja a kutatási ötleteket, valamint adatokat és hivatkozásokat szolgáltat a Cistanche antidepresszáns hatásával kapcsolatos gyógyszerek későbbi fejlesztéséhez.

A Cistanche deserticolának számos hatása van, kattintson ide, ha többet szeretne megtudni

1. Cistanche antidepresszáns aktivitás

Jelenleg a depresszió klinikai kezelésére szolgáló gyógyszereknek általában vannak hátrányai, mint például szűk antidepresszáns spektrum, gyógyszerrezisztencia és jelentős mellékhatások (gasztrointesztinális reakciók, szexuális diszfunkció, fejfájás, álmatlanság és bőrkiütés). A klinikai használatban lévő első vonalbeli antidepresszánsok, mint például a venlafaxin és a fluoxetin [17,18], súlyos mellékhatásokkal járnak, mint például kardiotoxicitás, magas vérnyomás, szexuális diszfunkció és alvászavarok [19].

Különösen figyelemre méltó, hogy egy tanulmány kimutatta, hogy az antidepresszánsokat használó betegek 59,1 százalékánál (604/1022) jelentkeztek a szexuális diszfunkció mérgező mellékhatásai, és a depressziós betegek körülbelül 40 százaléka szexelt az antidepresszánsok miatt. A diszfunkciót elfogadhatatlan mellékhatásnak tekintik, amely súlyosan befolyásolja a gyógyszer-megfelelőséget [20]. Közülük a noradrenalin-újrafelvételt gátlók és a szerotonin-újrafelvétel-gátlók okozzák a legtöbb szexuális diszfunkciót [21,22]. Ezért a depresszió jelenlegi klinikai kezelési módjaira és a meglévő gyógyszerek hátrányaira tekintettel a Cistanche, mint a múltban leggyakrabban használt vese-jang gyógyszer, nagy kutatási jelentőséggel és alkalmazási értékkel bír majd.

1.1 A Cistanche hagyományos hatékonysága és antidepresszáns hatása

A Cistanche használata hosszú múltra tekint vissza, és a gyógynövénygyógyászat valamennyi dinasztiájában feljegyezték. A Cistanche gyógyászati ​​tulajdonságait és hatásait először a "Shen Nong's Materia Medica"-ban fedezték fel, amely a legkiválóbb minőségben szerepelt, és a következőket tartalmazza: "cistanche, édes, enyhén meleg. Öt vajúdást és hét sérülést kezel, a közepét táplálja, eltávolítja a hideg és meleg fájdalom a száron, táplálja az öt belső szervet, erősíti a jint, feltölti az életenergiát, sok gyermeke van, női betegség, diszplázia, hosszú szolgálat, és könnyű test"[23]. A "Medicinal Nature Theory" a következőket tartalmazza: "cistanche, jótékony csontvelő, örömteli szín, meghosszabbított élet, női vérösszeomlás, impotencia, napi birodalmi megkettőződés és utánpótlás kezelése. Főleg vörös és fehér, pótló esszencia és kudarc, fekete arc, fáradtság" [ 24]. A "Materia Medica képei" a következőket tartalmazza: "cistanche, a nyugatiak többnyire ételnek használják, lekaparják a pikkelyt, borral megmossák, eltávolítják a fekete levét, vékonyra szeletelve, édesburgonyát és birkahúst kombinálnak levesnek. Nagyon szép és hasznos az emberek számára. Vegyünk tonikot” [25]. "Ben Cao Bei Yao" feljegyzi, hogy a Cistanche cistanche "feltölti a vitalitást, táplálja az öt belső szervet, erősíti a csontvelőt és az inakat" [26]. Rekord a Kínai Gyógyszerkönyv 2015-ös kiadásában: "Édes, sós, meleg. Visszatérés a vese és a vastagbél meridiánjához. A vese yang élénkítésére, az esszencia és a vér táplálására, a belek hidratálására és a belek ellazítására. Nem elegendő. vese yang, esszencia és vér hiánya, impotencia és meddőség, derék Fájó térd, gyenge izmok és csontok, száraz belek és székrekedés" [27].

A "Materia Medica összefoglalója" a neuraszténia és az impotencia kezelésére szolgáló Cistanche leírását is tartalmazza [28], jelezve, hogy a Cistanche hagyományos hatásai közé tartozik az antidepresszáns hatás is. Ezért a Cistanche-t az ókorban a depresszió és más idegrendszerek kezelésére használták.

1.2 A Cistanche kémiai összetétele és antidepresszáns hatása

A Cistanche kémiai összetevőinek kutatása az 1980-as évek elején kezdődött, és a vizsgálatok megerősítették [29], hogy a Cistanche főként fenil-etanol-glikozidokat, iridoidokat és ezek glikozidjait, lignánjait és glikozidjaikat, benzil-alkohol-glikozidokat, cukoralkoholokat, oligoszacharidokat és poliszacharidokat tartalmaz. illóolajok és egyéb összetevők. Eddig több mint 100 féle vegyületet fedeztek fel a Cistanche deserticolából, köztük 120 sivatagi és 75 fajt. A tudomány és a technológia fejlődésével, valamint a Cistanche hatékonyságának mélyreható feltárásával az elmúlt években számos előrelépés történt a Cistanche hatékonyságának és farmakológiai aktivitásának kutatásában. A modern farmakológiai aktivitási vizsgálatok megerősítették eztCistancheneuroprotektív hatásai vannak [30-34]. Különösen a fenetil-alkohol a Cistanche cistanche-ban

A fő összetevőként glikozidokat tartalmazó "cistanche total glycosides" kapszulákat az Alzheimer-kór klinikai kezelésében használják [35]. A fenil-etanol-glikozidok fokozhatják a tirozin-hidroxiláz expresszióját a substantia nigrában és a dopamin (DA) tartalmát a striatumban, így Parkinson-kór elleni hatást fejtenek ki. A depresszió patogenezisének "monoamin transzmitter egyensúlyhiány hipotézise" úgy véli, hogy az agyterület DA stb.

A neurotranszmitterek szintézisének és felszabadulásának csökkentése a depresszió egyik patogenezise [36,37].

Ezért a Cistanche-ban található fenoxi-etanol-glikozidok antidepresszáns hatásúak lehetnek. Ezenkívül az iridoid glikozidok a Cistanche cistanche egyik fő kémiai összetevője, és az iridoid glikozidokban található katalógus és genipozid bizonyítottan javítja a depressziót [38, 39]. Ezért arra tippelünkCistancheantidepresszáns hatása lehet.

1.3 Kísérleti tanulmány a Cistanche antidepresszáns hatásáról

A jelentések szerint [40]Cistanche feniletanoid glikozidokmódosíthatja a depresszióhoz hasonló viselkedést perimenopauzális szindrómában szenvedő egereknél. A mechanizmus a modell egerek ösztrogénzavarának szabályozásán keresztül valósulhat meg, ezáltal javítva az agy monoaminidegeit. Adó szintje. Wang és mtsai. [41] megállapította, hogy a Cistanche cistanche főzete változhat

A Shan egerek farok felfüggesztési kísérletének felhalmozott mozdulatlansági ideje jó antidepresszáns hatással rendelkezik. Kutatásunk kimutatta [29], hogyCistanche tubulosajelentősen javíthatja az egerek depresszió-szerű viselkedési jellemzőit kétségbeesett környezetben; a Cistanche tubulosa kivonat folyamatos adagolása jelentősen javíthatja a krónikus, előre nem látható ingerek által okozott depresszióban szenvedő patkányok kényszeres viselkedését. Depresszióhoz hasonló viselkedési jellemzők, amelyeket viselkedési tesztek mutatnak be, mint például az úszás, a szacharóz preferencia, a szabadföldi kísérlet és az új környezeti evés gátlása. A további szétválasztása és szűréseCistanche tubulosakivonat azt találta, hogy [29], a 2 rész jelentősen csökkentheti a kumulatív mozdulatlanság idejét az egérfarok felfüggesztési kísérletben, és az aktivitás jobb, mint a többi poláris rész. Fr. A 2 rész 3 iridoid glikozidot, 2 fenetil-alkohol-glikozidot és 2 fenol-glikozidot tartalmaz, amelyek közül a legmagasabb az iridoid glikozidok 6-dezoxikatalpol és 8-epilogánsav. Az irodalomban leírták [38,39], hogy a katalpol és a genipozid iridoid vegyületek egyaránt antidepresszáns hatásúak, és a Fr. A 2 hely a katalpol. Az 8-epilogánsav és a glükozid szerkezeti analógjai a genipozid szerkezeti analógjai, ami arra utal, hogy az iridoid glikozidok az egyik antidepresszáns anyag lehet.Cistanche tubulosa. Ezen kívül Fr. 2 is tartalmaz néhány fenetil-alkohol glikozidot és antidepresszáns hatásátCistanche tubulosakivonat magasabb, mint poláris részeinek antidepresszáns aktivitása. A poláris részek szinergikus hatása antidepresszáns hatást vált ki. Az e tekintetben elért eredményeket további megerősítésre van szükség. A további vizsgálatoknak tovább kell különíteniük a Cistanche kémiai komponenseit, és értékelniük kell az antidepresszánsok hatékonyságát.

1.4 Tanulmány a Cistanche antidepresszáns hatásának mechanizmusáról

Bár a Cistanche antidepresszáns hatását megerősítették, hatóanyagainak alapja és mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Kutatásunk azt mutatja, [29], hogy a Cistanche tubulosa kivonat szignifikánsan növelheti a 5-HT és a BDNF expresszióját depressziós modellpatkányok hippocampusában, növelheti a 5-HT expresszióját a vastagbélben, és szignifikánsan képes

Javíthatja a hippocampalis neuronsejtek sorvadását patkány agyszövetben, és neuroprotektív hatása van. A jelentések szerint a katalpol, egy iridoid glikozid komponens, javíthatja a depressziót azáltal, hogy helyreállítja a HPA tengely diszfunkcióját, fokozza az agyból származó neurotróf faktorok expresszióját és más mechanizmusokat. A geniposid antidepresszáns hatást érhet el a HPA tengely beállításával [38,39]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az iridoid komponensek az antidepresszáns aktivitás egyik alapját képezhetikCistanchetubulosa, ésCistanchetubulosaa kivonat serkentheti a 5-HT szintézisét a vastagbélben, és növelheti a 5-HT-tartalmat a szervezetben, ezáltal növelve a 5-HT-t a szervezetben. Az agyban történő expresszió fokozza a BDNF agyi idegsejtekre gyakorolt ​​védőhatását annak érdekében, hogy elérje a depresszió elleni küzdelem célját. Azonban a releváns molekuláris mechanizmus a cél az antidepresszáns farmakológiai aktivitásátCistanche Tubulosamég mindig nem világos. Például, hogy melyik neurotranszmitter szabályozó receptor és neurotróf faktort szabályozó receptor játszik egymással összefüggő szerepet, további tanulmányozásra szorul.

Az elmúlt években számos tanulmány igazolta, hogy a bélflóra hatással lehet a központi idegrendszer élettani funkcióira, érzelmeire és viselkedési jellemzőire a „bél-agy tengely” befolyásolásával. Beszámoltak arról [42,43], hogy a depresszió szorosan összefügg a "bél-agy tengellyel", és a bélflóra változásai valószínűleg hatással vannak az immunrendszerre, a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely neurotranszmitter jeleire és egyéb mechanizmusokra, befolyásolja a depressziót. Kutatásunk is ezt igazoltaCistanche tubulosaszabályozni tudja a bélflórában a rövid szénláncú zsírsavak és a bélflóra metabolitjainak termelődését, amelyek krónikus és előre nem látható depressziós stimulációt okoznak patkányokban, és helyreállítják a bélflóra szerkezeti stabilitását. A korrelációs elemzés megállapította, hogy [29],Cistanche tubulosaA patkányok bélflóráját javító depresszió összefügg a depresszióval összefüggő indikátorok javulásával, ami arra utal, hogy a Cistanche tubulosa kivonat megzavarhatja a szervezet bélbaktériumok szerkezetét és összetételét, ezáltal megzavarhatja a monoamin neurotranszmittereket az agyban, a neurotróf faktorokat az agyban, a szerotonint az agyban. vastagbél, valamint a rövid szénláncú zsírsavak termelésének változásai az antidepresszáns céljának elérése érdekében.

2 A Cistanche metabolizmusának kutatása in vivo és in vitro a gyomor-bél traktus metabolizmusa alapján

A hagyományos kínai orvoslás jellemzője a szájon át történő beadás, ami meghatározza, hogy a hagyományos kínai orvoslás hatása szorosan összefügg a gyomor-bélrendszer működésével. Az utóbbi években a kínai orvoslás gasztrointesztinális anyagcserén alapuló minőségi alapjainak és a "bél-agy" tengelyen alapuló antidepresszáns farmakológiai mechanizmusnak a felfedezése egyre nagyobb figyelmet kapott a kutatók körében. általában

A gyomor erős savas környezete és a pepszin jelenléte a glikozidokat cukrokká, másodlagos glikozidokká vagy aglikonokká, a vékonybél bélnedvében a bél emésztőenzimjeit (főleg a pankreatint), a bélfal hámsejtjeiben pedig metabolikus enzimekké hidrolizálhatja. (beleértve az I. fázisú metabolikus enzimeket és a II. fázisú metabolikus enzimeket), valamint a bélflóra által termelt metabolikus enzimek a kínai orvoslás összetevőinek különféle biológiai átalakulásait idézik elő. Ezért a hagyományos kínai orvoslás összetevőinek gasztrointesztinális biotranszformációs folyamatának szisztematikus vizsgálata nagy jelentőséggel bír a hagyományos kínai orvoslás minőségi alapjainak tisztázása szempontjából. Például az echinakozid, a Cistanche egyik fő hatóanyaga és szimbólumkomponense, a farmakokinetikai vizsgálatok megerősítették, hogy az echinakozid orális abszolút biohasznosulása (F, százalék) csak 0,83 százalék, Tmax-értéke pedig csak 15 perc, T1/2 értéke 74,4 perc [44]. Ezenkívül a Caco-2 sejtmodellben a bélpermeabilizáció. A túllépés is rendkívül alacsony (Papp AP BL-re=0,98 × 10-7 cm·s-1) [45], ez úgy tűnik

Az egymásnak ellentmondó eredmények azt sugallják, hogy az echinakozid nagy valószínűséggel aktív metabolitokat termel, miután metabolizálódik a gyomor-bél traktusban, és felszívódik a véráramba, hogy kifejtse hatását. Tanulmányok kimutatták [46], hogy az emberi bélbaktériumokban az echinakozid gyorsan kávésavvá és hidroxitirozollá (HT) metabolizálódik, a kávésav pedig továbbra is 3-hidroxivá metabolizálódik a bélbaktériumokban. Fenil-propionsav. A kávésav, a 3-HPP és a hidroxi-glitiroszol ugyanolyan antioxidáns [47,48], gyulladáscsökkentő [49,50] és neuroprotektív [51,52] biológiai hatással rendelkezik, mint az echinakozid és a verbakozid, így képes arra következtethetünk, hogy a fenil-etanoid-glikozidok főként prodrugok formájában, orális adagolás után a bélflóra által hidroxitirozollá és 3-HPP-vé metabolizálódnak azonos aktivitással. A vérbe való felszívódás után együttműködnek a megfelelő farmakológiai hatások kifejtése érdekében. A Cistanche cistanche főzet belső és külső anyagcsere vizsgálatai bebizonyították [29], hogy a főzet fő kémiai összetevői.feniletanoid glikozidoka gasztrointesztinális traktusban metabolizálódnak, és olyan metabolitokat termelnek, amelyek ugyanolyan aktivitással rendelkeznek, mint a prototípus komponensei. A 3-hidroxi-fenil-propionsav származék, az iridoid glikozidok aglikonokká metabolizálódnak.

Az egészséges emberek bélflórájához képest a Bacteroides, Proteobacteria és Actinomycetes relatív abundanciája a depressziós betegek bélflórájában növekvő, a Firmicutes pedig csökkenő tendenciát mutatott [53]. Ezek a változások amellett, hogy befolyásolják a betegek fiziológiás állapotát, hatással vannak a bélflóra által előidézett különféle metabolikus reakciók metabolikus enzimeire és azok aktivitására, majd a gyomor-bél traktusban az orális gyógyszeranyagcsere teljes folyamatára. Ezért klinikailag értelmesebb a gasztrointesztinális anyagcserét tanulmányozniCistanche tubulosaa depresszió kóros állapotában. Tanulmányok kimutatták [29], hogy a metabolikus különbség aCistanche tubulosakivonatok normál és depressziós patkányok bélflórájában elsősorban az anyagcsere-folyamatokban tükröződnek, és a kóros patkány bélflóra descukorreakció- és izomerizációs reakcióképessége lényegesen gyengébb, mint a normál patkányok bélflórája és a bélflóra metabolikus kapacitása. a depressziós patkányok lényegesen gyengébbek, mint a normál patkányok. Az anyagcsere különbsége aCistanche tubulosaA kivonat normál és depressziós patkányokban főként a kóros II. fázisú metabolizmusban és a kiválasztódási sebesség lelassulásában nyilvánult meg patkányokban. Ennek oka az lehet, hogy a depresszió kóros állapota patkányok metabolikus kapacitásának és anyagcseréjének csökkenéséhez vezet. Az enzimszint csökkenése. A Cistanchban található fenil-etanol-glikozidokat depressziós patkányok bélflórája metabolizálja hidroxi-tirozollá, kávésavvá (határozott antidepresszáns hatással), 3-hidroxi-fenil-propionsavvá és iridoid-glikozidokká. a bélen keresztül felszívódik a vérbe, hogy kifejtse hatását. Ezért a bélflóra és a metabolikus enzimek szintjének változása miatt a szervezetben patológiás körülmények között bizonyos különbségek mutatkoznak a szervezetben zajló gyógyszerek anyagcsere-folyamataiban normál test és depressziós kóros állapotok esetén. A legtöbb metabolikus vizsgálat azonban általában csak a normál szervezetben zajló anyagcserére összpontosít, így a kapott adatok klinikai referenciaértéke nagyon korlátozott. A gyógyszerek kóros állapotokban történő belső és külső metabolizmusának vizsgálata, a gyógyszerek normál belső és külső metabolizmusával való összehasonlítás klinikailag inkább irányadó jelentőséggel bír, és elősegíti a gyógyszer hatásmechanizmusának és a kapcsolódó anyagi alapok tisztázását is. .

3. következtetés

A depresszió egy gyakori hangulati rendellenesség, amelyet többtényezős interakció vált ki, és súlyosan veszélyezteti az emberi egészséget. Mivel a mechanizmus nem teljesen tisztázott, a megelőzésre irányuló kutatás akadályozott. Jelenleg a klinikai kezelésben szokásos gyógyszerek javíthatják a tüneteket, de még mindig nincs gyógymód, és a mellékhatások súlyosak. A hagyományos kínai orvoslás gazdag tapasztalattal rendelkezik a depresszió megelőzésében és kezelésében. A Cistanche egy jól ismert tonik kínai orvoslás. Feljegyezték a depresszió és más neurológiai betegségek kezelésében az ősi hagyományos funkciókban. Ugyanakkor a múltban ez a leggyakrabban használt vese-jang gyógyszer. Jó antidepresszáns hatású, ugyanakkor megoldja a depresszió klinikai kezelését és a meglévő gyógyszerek hátrányait, javítja a szexuális diszfunkciót, aminek nagy kutatási jelentősége és alkalmazási értéke lesz. A modern farmakológia is megerősítette, hogy fő kémiai komponensei és kivonatai erős antidepresszáns hatással rendelkeznek. Ezért ez egy hatékony módja annak, hogy hatékony és alacsony toxikus gyógyszereket találjunk a depresszió kezelésére a hagyományos Cistanche gyógyszerből. Ennek alapján, a gasztrointesztinális anyagcsere kulcsszerepe alapján a gyógyszerhatékonyság kialakításában, teljes mértékben tisztázza a szervezetben található antidepresszáns hatóanyagainak alapját és mechanizmusát a gyomor-bélrendszeri anyagcsere szempontjából, ami fontos az emésztőrendszer fejlődése és elősegítése szempontjából.A Cistanche-hoz kapcsolódó antidepresszáns gyógyszerek jelentősége.