Antimikrobiális szerek adagolása meghatározott populációkban és új klinikai módszerek: vesefunkció

további információ:ali.ma@wecistanche.com

Manjunath P. Pai

Vesefunkcióaz antimikrobiális gyógyszer dózisának és beadási gyakoriságának meghatározására használt általános paraméter. Számos mérési módszer létezikvesefunkcióhanem pragmatikai okokból támaszkodjon becsültvesefunkcióaz endogén biomarker szérum kreatinin és a közös klinikai változókon alapuló egyenletek. Jelenlegi szabályozási útmutatás a kóros betegeknél végzett vizsgálatok tervezésére vonatkozóanvesefunkcióaz Egyesült Államokban is javasolja a becsültvesefunkcióemiatt. Az elmúlt néhány évtizedben alternatív endogén biomarkerek, exogén biomarkerek beadása nem invazív mérésekhez, szonda szubsztrátok használata az egyes vese gyógyszerkiürülési útvonalainak jellemzésére, a hagyományos egyenletek módosítása az időben változó clearance figyelembevétele érdekében, valamint a klinikai vizsgálatok jobb modellezése és szimulációja. ezekben a bizonytalanságokban is szerepet játszottak. Ezenkívül jelentős változások mennek végbe a vesepótló kezelés ambuláns, fekvőbeteg és otthoni kezelésében. Az antimikrobiális gyógyszerek dózisának módosítása ebben a sokszínű populációban bonyolult és a technikai újítások miatt változó állapotban van. A fertőző betegségekben szenvedő betegek gyógyszeradagolásánál a vesefunkcióra vonatkozó becslésekre való túlzott bizalom torzíthatja az aluladagolást, különösen az akut betegek körében. A klinikai eredmények optimalizálása érdekében holisztikus megközelítésre van szükség a kóros veseműködésű betegek gyógyszerdózisának módosításában.

Cistanche jóvesefunkció

Kattintson a cistanche tubulosa por veseműködésre

Vesefunkciókulcsfontosságú mennyiségi adat, amelyet a klinikusok használnak a vesebetegség stádiumának meghatározására és a gyógyszeradagok kiválasztására.1 Számos antimikrobiális szer hidrofil, és részben változatlan gyógyszerként vagy metabolitokként ürül ki a vizelettel.1 A globális klinikai fejlesztés alatt álló 41 antibiotikum kb. 40 százaléka valószínűleg ajánlásokat fog tartalmazni a kóros betegek dózismódosításáravesefunkció.2 A kóros betegeknél a dózismódosítást lehetővé tevő vizsgálati tervek szabályozási keretevesefunkciójelenleg terápiás indikáció-agnosztikusak, és a krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegek és az egészséges betegek bioekvivalenciájának elérésének szemszögéből állnak.vesefunkció, nem alkotják az antimikrobiális terápiát igénylő lehetséges esetek teljes spektrumát. A fertőző betegségekben szenvedő betegek sokszínű és dinamikus készlettel rendelkeznekvesefunkciófenotípusok, amelyeket nem lehet megfelelően figyelembe venni az antibiotikum dózismódosításának hagyományos megközelítései során.

Ha ezeket a fenotípusokat a klinikai gyakorlatban figyelembe vesszük, a súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél átmenetileg fokozódhatvese funkcióés a gyógyszer kiürülése, ami szükségessé teheti az adag módosítását.5,6 Egy vizsgálatban a terápiás kudarcot 33,3%-ban, 17,4%-ban és 12,9%-ban figyelték meg a kezelés fokozása esetén.vesefunkciótöbb mint egy napig tartott, csak 1 napig, és egyáltalán nem.7 Alternatív megoldásként a betegeknél átmenetileg megemelkedhetnek a fő biomarkerekvesefunkció(szérum kreatinin), amelyek a szokásosnál alacsonyabb kezdeti dózisok idő előtti alkalmazásához vezetnek.4 A fertőzések szepszissé és szeptikus sokkká való előrehaladása akut vesekárosodáshoz (AKI) is vezethet, amely dózismódosítást igényelhet, vagy nem.8 Ezek a dinamikus eltolódások jelenleg nehéz jellemezni a szérum kreatininnel (Scr) a biomarker változása és a tényleges javulás vagy károsodás között eltelt idő miatt.vesefunkció.9 A specifikus antimikrobiális szerek gyors átfutású terápiás gyógyszerfelügyeletének hiánya tovább fokozza ezt a bizonytalanságot. Klinikai támaszkodás a gyors becslésekrevesefunkciónem pedig mért, hanem a gyors döntéshozatal pragmatikus igénye is vezérli. Munkahipotézisünk az, hogy az egyenértékű antibiotikum farmakodinámiás célexpozíció egy populációban összehasonlítható eredményeket ad.10 A CKD-ben szenvedő betegek azonban valószínűleg immunológiai és fiziológiai rendellenességeket mutatnak a komorbiditásokból, amelyek különböznek az AKI-s betegekétől.11 Sajnos kevés adat vizsgálta ezeket az árnyalatokat, és így tovább ez az áttekintés a fordítására korlátozódikvesefunkcióbecslések szerint Az elmúlt néhány évtizedben számos stratégia fejlődött a becslések közötti eltérések jobb figyelembevétele érdekébenvesefunkció, mérveveseműködés, és a kábítószer-elszámolás. Ezek az újítások magukban foglalják az alternatív endogén biomarkerek használatát, az exogén biomarkerek beadását, a hagyományos egyenletek módosításait az időben változó clearance figyelembevétele érdekében, valamint a klinikai vizsgálatok jobb modellezését és szimulációját, hogy figyelembe vegyék ezeket a bizonytalanságokat. A jelenlegi áttekintés a kapcsolódó bizonytalanságokat vizsgáljavesefunkcióbecslések és új klinikai módszerek az antibiotikum adagolásának javítására a kóros betegségben szenvedő betegek e speciális populációjábanvesefunkcióés növelése. A nyelvezetünk harmonizálását célzó nómenklatúrát és a veseműködést körülvevő rövidítéseket a közelmúltban részletezték, és az 1.12 táblázatban foglaltuk össze. A betegközpontú és pontos, az irányelvekkel összhangban lévő terminológiát részesítjük előnyben, és arra kötelez bennünket, hogy a „vesekárosodás” kifejezés használatáról a „ rendellenesvesefunkció", mint egy példa.

ALTERNÁLÓ ENDOGÉN BIOMARKEREK A BECSÜLT GLOMERULÁRIS SZŰRÉSI ARÁTÁHOZ

A jelenlegi megközelítések a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) meghatározására a gyógyszerfejlesztés során szinte kizárólag az endogén Scr biomarkeren alapulnak. A rutin Scr vizsgálati módszerek torzítása −{{0}}.06 és 0,31 mg/dL között volt a tipikus 0,90 mg/dL Scr érték mellett.13 Ez a torzítás globális erőfeszítésekhez vezetett az izotóphígítású tömegspektrometriás kalibrációs standardok segítségével csökkenti a laboratóriumok közötti változékonyságot.13,14 Ez a szabványosítás azonban nem korrigálja a Scr számos korlátját. 15 Az ideális endogén biomarkernek állandó sebességgel kell termelődnie, nem kötődnie kell a plazmafehérjékhez, szabadon szűrhetőnek kell lennie a glomeruluson, nincs vese tubuláris szekréciója vagy metabolizmusa, és nincs nem vese metabolizmusa.16 Sajnos az Scr a legtöbb esetben tönkremegy. ezeket a kritériumokat. A Scr termelése vagy bevitele nem állandó, függ az izomtömegtől és aktivitástól, az étrendtől, és károsodott cirrhosisban szenvedő betegeknél.15 A tubuláris szekréció szintén a Scr elimináció 10-15 százalékáért felelős, és a szerves kationtranszporter által közvetített gyógyszer befolyásolja. kölcsönhatások.17 A glomeruláris filtrációs ráta (GFR) csaknem 50 százalékos csökkentésére van szükség, mielőtt az Scr növekedését észlelnénk, és az ezen események közötti késleltetési idő a kiindulási GFR-től függ.9 Bár kinetikus GFR-egyenleteket dolgoztak ki e változások korrigálására , nem tudják felülkerekedni ezen hibák mindegyikén.18 Az Scr-re támaszkodva egy „faji tényező” is bekerült az eGFR-egyenletekbe az átlagos Scr-értékek etnikai különbségeinek korrigálása érdekében.19–21 Számos alternatív egyenletet fejlesztettek ki, hogy „javítani” ezt a torzítást, de ennek a megközelítésnek a populációk közötti általánosíthatósága nem valószínű.22 Bár léteznek alternatívák az Scr eGFR-re történő transzlációjának fokozására, egyik sem ideális, csak a cisztatin C gyógyszeradagolási szempontok alapján értékelték.16

Szérum cisztatin C (S_cys) egy kis molekulatömegű fehérje, amelyet az összes sejtmaggal rendelkező sejt állandó sebességgel termel, és ez növeli az eGFR-becslések pontosságát az Scr alapján bizonyos populációkban.23–25 Bár ezt az alacsony molekulatömegű fehérje biomarkert több mint 35 évvel ezelőtt fedezték fel, az újdonság Ennek a biomarkernek a hiánya létezik, mert a gyakorlatban történő alkalmazása továbbra is lassú.23 A jelenlegi irányelvek az S cys használatát javasolják olyan betegeknél, akiknél az eGFR 45 és 59 ml/perc/1,73 m2 között van, és a vizeletalbumin értéke < 30="" mg/g="" kreatinin.26="" ez="" az="" ajánlás="" felülmúlja.="" a="" "kreatinin="" vak="" tartomány",="" ahol="" az="" scr="" értékek="" nem="" emelkednek="" az="" scr="" tubuláris="" szekréciójának="" kompenzációs="" növekedése="" miatt.="" a="" 30–50="" ml/perc="" becsült="" kreatinin-clearance="" (clcr)="" betegeknél="" bizonyos="" antibiotikumok="" csökkent="" hatékonyságára="" vonatkozó="" figyelmeztetések="" felvetik="" a="" kérdést,="" hogy="" az="" s="" cys="" bevonása="" a="" jövőbeni="" antimikrobiális="" fázis="" iii="" klinikai="" vizsgálatokba="" segíthet-e="" megoldani="" a="" lehetséges="" dózismódosítási="" eltéréseket.4="" egyenletek,="" amelyek="" a="" scys-mérések="" egfr-re="" való="" átalakítása="" nem="" igényli="" a="" faji="" tényező="" módosítását="" az="" scr-alapú="" egyenletekhez="" képest.27="" a="" 2.="" táblázat="" összefoglalja="" a="" becsült="" clcr="" (eclcr)="" és="" egfr="" meghatározásához="" használt="" kulcsegyenleteket,="" és="" szemlélteti="" a="" faji="" fajok="" korrekcióval="" történő="" használatát="" és="" mellőzését.="" testfelületre="">

Az elmúlt néhány évtized során számos tanulmány hasonlította össze a Scys használatát Scr-rel és a kettő kombinációjával, hogy megbecsüljék az eGFR-t akut betegek gyógyszeradagolásánál.25,32–34 Az eGFR használata Scys és Scr kombinációjával a vankomicin esetében 35 százalékról 54 százalékra javult a célkoncentráció elérése, és a gentamicin-clearance becsült értéke (CL; 30 százalékon belül) 77 százalékról 82 százalékra, összehasonlítva önmagában a Scr-rel.34 Noha ez a javulás inkrementális, ezeknek a biomarkereknek a használata a kombináció különösen hasznos lehet csökkent izomtömegű nem-ambuláns betegeknél.35 A közelmúltban a Scys és Scr kombináció alkalmazása javítja az antibiotikum adagolását egy olyan szer (ceftriaxon) esetében, amelyet hagyományosan nem vesekárosodásra korrigáltak.36 Szarkopénia vagy izomtömeg a veszteség az öregedés függvényében az Scr és Scys arányával becsülhető meg.37 A szimulációk azt mutatják, hogy az ezen biomarkerek kombinációján alapuló eGFR jobban előrejelzi a ceftr-t. iaxon expozíció és dózisok, mint a testtömeg.36 A Scys használata korlátozott az eGFR alulbecslése miatt elhízott, rosszindulatú, nagy dózisú kortikoszteroidokat szedő, vesetranszplantált betegek és dohányzó betegek esetében.38 A Scys előállítása a sejtforgalomtól függ, ami a pajzsmirigy alulműködésben és a pajzsmirigy-túlműködésben megzavart, ami az eGFR túl-, illetve alulbecsléséhez vezethet.38 E korlátok ellenére a Klinikai Kémiai Nemzetközi Szövetség humánszérum-tanúsítvánnyal rendelkező referenciaanyagokat hozott létre, és előmozdítja a globális szabványosítást. .39 Az endogén biomarkereken alapuló eGFR következő generációja megköveteli az Scys prospektív értékelését és a Scys Scr kombinációját. Tekintettel a dinamikus állapotraveseműködésa súlyos fertőző betegségekben szenvedő betegeknél az eGFR valószínűleg nem fogja teljesen bezárni az optimális dózisválasztás közötti rést ebben a populációban.

Cistanche jóvesefunkció

ÚJ MÓDSZEREK A GLOMERULÁRIS SZŰRÉS MÉRÉSÉRE

A mért GFR (mGFR) klasszikus módszere magában foglalja az inulin folyamatos infúzióját, majd meghatározott időpontokban vér- és vizeletgyűjtést.40,41 Az exogén vegyület beadásának előnyeveseműködésbiomarker a bemeneti függvény bizonyossága. A többszörös mintagyűjtés és -elemzés követelménye azonban nehézkessé teszi ezt a megközelítést, és nem praktikus a mindennapi klinikai használatra. E módszerek szisztematikus áttekintése általános egyetértésre utal e módszerek között, de a GFR tartományában is torzításra utal.42 Ez a módszerek közötti eltérés arra utal, hogy nem szabad vakon az mGFR-t a gyógyszeradagolás referenciaértékének tekinteni. Gyakorlati szempontból szükség lehet az mGFR ismételt meghatározására az antimikrobiális terápia teljes időtartama alatt, mivel a kezelés első napján szerzett ismeretek nem feltétlenül relevánsak a terápia későbbi szakaszában, ha a vese biomarkereiben eltolódások figyelhetők meg. Alternatív megoldásokat, például 8-óra mért CLcr-t használtak a meghatározásáraveseműködésde általában hasznosak állandó vizeletkatéterrel rendelkező stabil betegeknél.43 E korlátok és bonyolultságok ellenére új technikákat fejlesztettek ki a valós idejű mGFR eléréséhez, amelyek támogathatják a kritikus állapotú betegek gyógyszeradagolási döntéseit.

A klinikai fejlesztés új, betegágy melletti megközelítése magában foglalja a látható fluoreszcens injekciók használatát, amelyek két, 5, illetve 150 kD méretű, fluoreszcensen megjelölt dextránon alapulnak.44 A biztonságosság egészséges önkénteseken történő bemutatása után ezzel a IIb fázisú klinikai vizsgálatot végeztek. módszer.44 A módszer magában foglalja a VFI bólus injekcióját (30 másodpercig), vérmintavétellel 15, 60 és 170 perccel, standard fluoriméterrel végzett elemzést és kompartmentális modellre való illesztést a clearance becsléséhez. Ebben a vizsgálatban az mGFR közel tökéletes korrelációját dokumentálták ezzel a technikával (n=32) az iohexol mGFR-hez képest. A kettős marker használata lehetővé teszi a vaszkuláris tér térfogatának (150 kD dextrán) kiszámítását, miközben egyidejűleg rögzíti a szabadon szűrt marker (5 kD) információit. Bár ez a megközelítés nem feltétlenül áll készen a napi klinikai alkalmazásra, potenciálisan hasznos technikát kínál a résztvevők megfelelő elosztásának biztosítására.veseműködéscsoportok. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a résztvevőket esetenként félre lehet kategorizálni az eGFR alapján, ami befolyásolja a teljes tervezésű vesekárosodásra vonatkozó vizsgálatok értelmezését.45 Bár ez a megközelítés fejlesztés alatt áll a krónikus szívelégtelenség mGFR meghatározásában, ennek a technológiának a lehetséges alkalmazása kritikus állapotú betegeknél különösen jelentős lehet az augmentáció vagy abnormális minősítés szempontjábólvesefunkcióamelyet az endogén biomarkerek nem minősítenek megfelelően.

Jelenleg kifinomultabb, nem invazív technológiák fejlesztés alatt állnak, amelyek potenciálisan kiküszöbölik a vér- és vizeletvétel szükségességét az mGFR megállapításához.46 Az egyik ilyen technológia a transzdermális GFR-mérés, amely magában foglalja egy szenzornak a bőrhöz való csatlakoztatását (előnyösen a szegycsont/manubrium), majd ezt követően intravénásan. az érzékelő által észlelt fluoreszcens nyomjelző beadása. Az érzékelőt úgy tervezték, hogy kalibrálja az egyes páciens bőrszínét, és folyamatosan monitorozza a GFR-t a jelenlegi pulzoximéterekhez hasonló módon. Ezzel az eszközzel egy I. fázisú próba befejeződött, de a tolerálhatósági eredményeket nem hozták nyilvánosságra (NCT03810833). Az mGFR-re kifejlesztett jelenlegi és jövőbeli technológiák fokozatos lépést jelenthetnek a precíziós gyógyszeradagolás felé fertőző betegségekben szenvedő, akut betegeknél. Mindazonáltal előfordulhat, hogy a gyógyszer-clearance önmagában nem jellemezhető teljes mértékben a GFR-rel. A vese tubuláris szekréciója, reabszorpciója és metabolizmusa a kérdéses gyógyszertől függően változó szerepet játszik a kiürülésben. Bár ezen folyamatok mérésére újítások születtek, a költségek és a megvalósíthatóság megnehezítette gyakorlati alkalmazásukat. Így a fordításvesefunkcióAz egyes gyógyszerekkel kapcsolatban a CL olyan bizonytalanságokat hordoz magában, amelyeket a klinikusoknak fel kell ismerniük.

Cistanche jóvesefunkció

REBRANDING VESE FUNKCIÓ BECSLÉSE

Az összetettségevesefunkcióa mérés a becslési módszerek túlzott leegyszerűsítéséhez vezet. Rengeteg egyenlet, ezen egyenletek módosítása és figyelmeztetés létezik a becslés soránvesefunkcióa Scr.28–30,47–51 használatával történő gyógyszeradagoláshoz. Ezek az idézetek a testméret, az instabil Scr, a rassz és a betegség miatti kiigazításokat tartalmazzák, és egyáltalán nem egy átfogó lista. Az ezeket a becsléseket körülvevő szakzsargon pontatlan alkalmazásukhoz is vezet, és több érdekelt fél intézkedésére lesz szükség ahhoz, hogy a végfelhasználót rávilágítsák arra, hogy ezek a becslések iránymutatók.12 A termékcímkéken jelenleg két domináns egyenlet a Cockcroft-Gault (CG) egyenlet és a az étrend módosítása vesebetegségben (MDRD) egyenlet.45 Az ipar számára készült útmutatótervezet legutóbbi frissítése tartalmazza a krónikus vesebetegség-járványügyi együttműködés (CKD-EPI) egyenletet.3 Mindhárom domináns egyenlet az Scr-re támaszkodik, és ezért szenved a fent említett korlátoktól. ennek a biomarkernek.

A CG-egyenletnek számos nyugtalanító jellemzője van, amelyek magukban foglalják a súlyra támaszkodó döntést és a női nemhez való tájékozatlan alkalmazkodást, mint az izomtömegből adódó Scr-termelési különbségek helyettesítését.28 A CG-egyenlet szintén megelőzte az Scr szabványosítását, kizárva az univerzális újrakifejezést. ennek az egyenletnek. Hasonlóképpen, az MDRD-egyenlet és a CKD-EPI hozamértékei, amelyek egyedi BSA-becslésekre való átváltást igényelnek, és egy osztó fajhoz igazodnak.3,20,21 Az eGFR-egyenletek történelmileg a BSA-t a Dubois- és Dubois-módszerrel határozták meg, míg a A domináns klinikailag alkalmazott módszer Mosteller adaptációján alapul.31,52,53 A faj egy társadalmi konstrukció, amely egy „lusta” populációs szintű változó, amely pontatlanul tájékoztathatja az egyéni szintű gyógyszeradagolási döntéseket.54 Változtatási petíciók vezettek egyes intézményeket hogy kiküszöböljük ezt az afroamerikai (MDRD) vagy fekete (CKD-EPI) faji faktort.20,55 Érvek kerültek bemutatásra az eGFR becslésben való torzítás bevezetésével kapcsolatban ennek a faktornak a kiiktatásával.56 A rassz nem tényező Scys használatakor. önmagában vagy az eGFR kiszámításakor Scr használatával gyermekeknél, ami felveti a kérdést, hogy mennyire fontos a felnőttkori tényező. Ha a versenytényező megszüntetése mellett döntenek, akkor a teljes MDRD vagy CKD-EPI egyenlet felülvizsgálata szükséges (nem csak a versenyfaktor törlése). Végső soron túl sok olyan módosítás létezik ezekben az eCLcr-ben és eGFR-ben, amelyek rávilágítanak pontatlanságukra.57 Az ezekkel az egyenletekkel kapcsolatos komoly aggodalmak tovább növelik a címkézett adagolási ajánlások és a tényleges klinikai gyakorlat közötti eltérést.58 Az egészségügyi rendszerek nem tudják könnyen integrálni a gyógyszerspecifikus vese dózismódosításokat, és valószínűbb, hogy beállítják. intézményi szabványok szerint vagy az eCLcror eGFR-t használják a gyógyszerkészítményeikben szereplő összes gyógyszerhez. Ennek a klinikai döntésnek a biztonságosságát nem határozták meg szisztematikusan. Új módszerek e becslések jelentésére és ezen értékek bizonytalanságának közvetítésére elengedhetetlenül szükségesek ahhoz, hogy tájékoztassák a dózist meghozó döntéshozót.

Az antimikrobiális adagolás szempontjából ezeknek az egyenleteknek a kimenetei pillanatfelvételek, amelyek hasznosak lehetnek stabil CKD-ben szenvedő betegeknél, de nem AKI-ban.59 A fertőző betegségben szenvedő akut betegeknél dinamikus eltolódások tapasztalhatók.vesefunkcióamelyek további modellezési és szimulációs megfontolásokat tesznek szükségessé. Egyenleteket dolgoztak ki az eCLcr és az eGFR meghatározására ezekben az esetekben, de bekerültek a gyógyszercímkékbe.18,47,60A fertőző betegségben, például tüdőgyulladásban, intrabdominális és húgyúti fertőzésben szenvedő betegek körülbelül 20 százaléka rendelkezik valamilyen fokú fertőzéssel. AKI klinikai megjelenéskor.4 Ezeknek az egyéneknek csaknem fele gyógyulhatvesefunkcióa felvételt követő első 2-3 napon belül.4 Az Scr csökkenése elmarad ettől a gyógyulástól, ezért előfordulhat, hogy az antibiotikum adagolási ajánlások helytelenül csökkenthetők a terápia kezdetén.9 A bakteriális terhelés várhatóan magasabb lesz a kezelés megkezdésekor, mint néhány nappal a kezelés után. . Ezért a terápia e korai szakaszában a megfelelő expozíció biztosítása a legfontosabb. A terápia korai szakaszában az antimikrobiális adagolási rend módosításának mellőzésének kockázat-előnyének értékelésére irányuló modellezést és szimulációkat meg kell fontolni, különös tekintettel arra, hogy az antibiotikumok (néhány kivételtől eltekintve) általában széles terápiás indexszel rendelkeznek a többi gyógyszerosztályhoz képest.

A gyógyszert felíró felíró szemszögéből a termék címkéjén feltüntetett dózismódosítási küszöbértékek be nem tartásának orvosi-jogi következményei (pl. a dózis 50%-os csökkentése, ha a CLcr < 30="" ml/perc)="" bizonyos="" esetekben="" arra="" kényszerítik="" az="" orvosokat,="" hogy="" ezeket="" használják.="" feltétel="" nélküli="" értékeket.="" a="" laboratóriumi="" értékek="" egyszerűen="" csak="" egy="" átgondolt="" értelmezést="" igénylő="" segédeszköz.61="" a="" jelentéskészítés="" során="" óvatosságra,="" valamint="" az="" életkor="" és="" nem="" szerinti="" percentilis="" diagramok="" felvételére="" vonatkozó="" megfontolások="" javasoltak.62="" nem="" valószínű,="" hogy="" az="" egfr="" vagy="" az="" eclcr="" a="" „legjobb”="" megközelítés="" a="" gyógyszeradag="" kiválasztásához.="" és="" hosszú="" távon="" irreleváns,="" mivel="" új="" biomarkerek="" és="" mérési="" módszerek="" fejlődnek="" ki.="" ezért="" a="" gyógyszeradagolási="" ajánlások="" létrehozásához="" használt="" populációs="" farmakokinetikai="" modellek="" átláthatóságának="" növelésére="" van="" szükség,="" hogy="" a="" technológiai="" és="" orvosi="" fejlődéssel="" lépést="" lehessen="" tartani.="" a="" fiziológián="" alapuló="" farmakokinetikai="" modellek="" fejlesztése="" és="" alkalmazása="" diszkrét="" lehetőségeket="" kínál="" e="" fejlődés="" áthidalására.63="" végső="">vesefunkciócsak egy a számos kovariáns közül, amelyek a dózismódosítással kapcsolatos döntéseket befolyásolják. A több forrásból származó információ-integráció összetettsége középtávon valószínűleg arra az útra vezet, amelyre a gépi tanulás és az újonnan megjelenő mesterséges intelligencia módszerek vezetnek.64 Időközben szélesebb körű oktatás avesefunkcióbecslésre van szükség az olyan esetforgatókönyvek kezelésére szolgáló rendszerekkel együtt, ahol nincs információ. Ez gyakran előfordul veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A vesepótló terápiák széles skálája létezik, amelyek megnehezítik a pontos ajánlások megfogalmazását a jelenlegi gyógyszercímkéken, és túlmutatnak a jelen áttekintés keretein.

A Cistanche termékek jókvesefunkció

JÖVŐBELI IRÁNYOK

A vesebetegségben szenvedő betegek összetett, specifikus populációt alkotnak, amelyet matematikailag egyetlen értékre redukálnak, például az eGFR-re és az eCLcr-re, hogy tájékozódjanak a gyógyszeradagolásról. Bár erre az egyszerűsítésre azért van szükség, hogy biztosítsuk az expozíciós egyezést ebben a populációban a rendellenes betegekhez viszonyítvavesefunkció, ez torzíthatja az antimikrobiális szerek aluladagolását ebben a populációban. Ez különösen igaz, mivel az antimikrobiális szerek adagolásakor nem számolnak egyértelmű különbségekkel a CKD-ben és az AKI-ban szenvedő betegek között. A pontosságot javító technikákvese funkcióA méréseken keresztüli becslések, például a transzdermális GFR egyre inkább előtérbe kerülnek, és jobban kimutathatják a veseműködés változásait az antibiotikum adagolás javítása érdekében. Hasonlóképpen, az újabb biomarkerek, mint például a Scys, megvannak a magukban való alkalmazásának lehetőségei, és a közeljövőben fokozatos javulást eredményeznek az Scr-hez képest. Végső soron a klinikusok fokozott oktatása arról, hogy ezekkel a becslésekkel bizonytalanság áll fenn, valamint az információforrások jobb integrálása segíthet az antimikrobiális adagolás javításában. Az adatok fokozott átláthatósága és az ezen a téren belüli információs raktárak létrehozása lehetőséget ad a kutatóknak arra, hogy újabb, felhasználóbarát gyógyszeradagolási modelleket hozzanak létre, amelyek alkalmazkodnak avesefunkció.

FINANSZÍROZÁS

Ehhez a munkához nem kapott támogatást.

ÖSSZEFÉRHETETLENSÉG

A szerző nem nyilvánított versengő érdekeket ehhez a műhöz

Forrás: Antimikrobiális szerek adagolása meghatározott populációkban és új klinikai módszerek:VeseFunkció' általManjunath P. Pai

--- KLINIKAI FARMAKOLÓGIA ÉS TERÁPIA|ÉVFOLYAM 109. SZÁM 4|2021. április © 2021 A szerzők. Klinikai Farmakológia és Terápia © 2021 American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics

IRODALOM:

1. Lea-Henry, TN, Carland, JE, Stocker, SL, Sevastos, J. & Roberts, DM Klinikai farmakokinetika vesebetegségben: alapelvek. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 13, 1085–1095 (2018).

2. Pew Trusts. Az antibiotikumok jelenleg globális klinikai fejlesztés alatt állnak. (2020).
3. Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA). Farmakokinetika károsodott veseműködésű betegeknél – a vizsgálat tervezése, adatelemzés, valamint az adagolásra és címkézésre gyakorolt ​​hatás. (2020).
4. Crass, RL, Rodvold, KA, Mueller, BA & Pai, MP Az antibiotikumok veseadagolása: ugrunk a pisztolyon? Clin. Megfertőzni. Dis. 68, 1596–1602 (2019).
5. Udy, AA, Roberts, JA, Boots, RJ, Paterson, DL és Lipman, J. Megnövelt vese clearance: következményei az antibakteriális adagolással kritikus állapotú betegeknél. Clin. Pharmacokinet. 49, 1–16 (2010).
6. Udy, AA et al. Megnövelt vese-clearance az intenzív osztályon: a vesefunkció többközpontú megfigyeléses vizsgálatának eredményei normál plazma kreatinin-koncentrációjú, kritikus állapotú betegeknél*. Crit. Care Med. 42, 520–527 (2014).
7. Claus, BO et al. A megnövekedett vese-clearance gyakori eredmény rosszabb klinikai eredménnyel az antimikrobiális kezelésben részesülő, kritikus állapotú betegeknél. J. Crit. Care 28, 695–700 (2013).
8. Matzke, GR et al. A gyógyszeradagolás megfontolása akut és krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél – a Vesebetegség: A globális eredmények javítása (KDIGO) klinikai frissítése. Kidney Int. 80, 1122–1137 (2011).
9. Waikar, SS & Bonventre, JV. Kreatinin kinetika és az akut vesekárosodás meghatározása. J. Am. Soc. Nephrol. 20, 672–679 (2009).
10. Rizk, ML et al. Az adagválasztás és a klinikai farmakokinetika/farmakodinamika szempontjai az antibakteriális szerek kifejlesztéséhez. Antimikrobiális. Agents Chemother. 63. cikk (5), e02309-18 (2019).
11. Sato, Y. & Yanagita, M. Immunsejtek és gyulladások AKI-ban a CKD progressziójáig. Am. J. Physiol. Vese. Physiol. 315, F1501–F1512 (2018).
12. Levey, AS et al. Nómenklatúra avesefunkcióés betegség: Vesebetegség: A globális eredmények javítása (KDIGO) konszenzuskonferencia összefoglalója és szószedete. Kidney Res. Clin. Gyakorlat. 39, 151–161 (2020).
13. Myers, GL et al. Javaslatok a szérum kreatinin mérés javítására: az Országos Vesebeteg Oktatási Program Laboratóriumi Munkacsoportjának jelentése. Clin. Chem. 52, 5–18 (2006).
14. Levey, AS et al. Az étrend módosításának kifejezése vesebetegségben Tanulmányi egyenlet a glomeruláris filtrációs sebesség standardizált szérum kreatinin értékekkel történő becslésére. Clin. Chem. 53, 766–772 (2007).
15. Delanaye, P., Cavalier, E. & Pottel, H. Szérum kreatinin: nem olyan egyszerű! Nephron 136, 302–308 (2017). 16. Ebert, N. & Schaeffner, E. Új biomarkerek a glomeruláris filtrációs ráta becsléséhez. J. Lab. Prec. Med. 3, 75 (2018).
17. Ciarimboli, G. et al. A kreatinin proximális tubuláris szekréciója az OCT2 szerves kationtranszporterrel rákos betegekben. Clin. Cancer Res. 18, 1101–1108 (2012).

18. Chen, S. A kreatinin-clearance egyenletének újratervezése a kinetikus GFR becslésére, amikor a plazma kreatininszintje akutan változik. J. Am. Soc. Nephrol. 24, 877–888 (2013).

19. Delanaye, P., Mariat, C., Maillard, N., Krzesinski, JM & Cavalier, E. Pontosak-e a kreatinin-alapú egyenletek a glomeruláris filtrációs ráta becslésére afroamerikai populációkban? Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6, 906–912 (2011).

20. Eneanya, ND, Yang, W. & Reese, PP A faji becslés következményeinek újragondolásavesefunkció. JAMA 322, 113–114 (2019).
21. Levey, AS, Titan, SM, Powe, NR, Coresh, J. & Inker, LA Vesebetegség, rassz és GFR becslés. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15, 1203–1212 (2020).
22. Stevens, LA et al. A krónikus vesebetegség epidemiológiájának értékelése Együttműködési egyenlet a glomeruláris filtrációs ráta becslésére több etnikumban. Kidney Int. 79, 555–562 (2011).
23. Grubb, A., Simonsen, O., Sturfelt, G., Truedsson, L. & Thysell, H. A cisztatin C, a D faktor és a béta 2-mikroglobulin szérumkoncentrációja a glomeruláris filtrációs sebesség méréseként . Acta Med. Scand. 218, 499–503 (1985).

24. Newman, DJ Cystatin C. Ann. Clin. Biochem. 39, 89–104 (2002).

25. Barreto, EF, Rule, AD, Voils, SA & Kane-Gill, SL. Új biomarkerek innovatív alkalmazása a valóban eliminált és nefrotoxikus gyógyszerek biztonságának javítására. Pharmacotherapy 38, 794–803 (2018).

26. Shlipak, MG, Mattes, MD & Peralta, CA Frissítés a cisztatin C-ről: beépítés a klinikai gyakorlatba. Am. J. Kidney Dis. 62, 595–603 (2013).
27. Inker, LA et al. A glomeruláris filtrációs sebesség becslése szérum kreatinin és cisztatin alapján CN Engl. J. Med. 367, 20–29 (2012).
28. Cockcroft, DW & Gault, MH. A kreatinin-clearance előrejelzése a szérum kreatininből. Nephron 16, 31–41 (1976).
29. Schwartz, GJ et al. Új egyenletek a GFR becslésére CKD-s gyermekeknél. J. Am. Soc. Nephrol. 20, 629–637 (2009).
30. Levey, AS et al. Egy új egyenlet a glomeruláris filtrációs sebesség becslésére. Ann. Gyakornok. Med. 150, 604–612 (2009).
31. Mosteller, RD A testfelület egyszerűsített számítása. N. Engl. J. Med. 317, 1098 (1987).
32. Ebert, N. & Shlipak, MG Cystatin C készen áll a klinikai használatra. Curr. Opin. Nephrol. Hipertónia. 29, 591–598 (2020).
33. Hudson, JQ & Nolin, TD Becsült GFR és cisztatin C a gyógyszeradagoláshoz: a koncepció bizonyításán túl a klinikai fordításig? Am. J. Kidney Dis. 65, 534–536 (2015).
34. Barreto, EF et al. A cisztatin C és kreatinin gyógyszerek vesén keresztüli eliminációjának előrejelzése: szisztematikus áttekintés. Mayo Clin. Proc. 94, 500–514 (2019).
35. Mirahmadi, MK et al. A kreatinin-clearance előrejelzése a szérum kreatininből gerincvelő-sérült betegeknél. Paraplegia 21, 23–29 (1983).
36. Tan, SJ et al. A ceftriaxon populációs farmakokinetikai vizsgálata idős betegeken, a veseműködés cisztatin C-alapú becslései alapján a gyengeség figyelembevételére. Antimikrobiális. Agents Chemother. 64, e00874-20 (2020).
37. Kashani, KB et al. Az izomtömeg értékelése markerek segítségévelvesefunkció: a Sarcopenia Index alakulása. Crit. Care Med. 45, e23–e29 (2017).
38. Teaford, HR, Barreto, JN, Vollmer, KJ, Rule, AD & Barreto, EF Cystatin C: primer gyógyszerészek számára. Gyógyszertár (Bázel) 8, 35 (2020).
39. Grubb, A. et al. Az első hitelesített referenciaanyag a cisztatin C-hez emberi szérumban ERM-DA471/IFCC. Clin. Chem. Labor. Med. 48, 1619–1621 (2010).
40. Shannon, JA & Smith, HW Az inulin, xilóz és karbamid kiválasztása normál és phlorizinizált ember által. J. Clin. Invest. 14, 393–401 (1935).
41. Berger, EY, Farber, SJ, Earle, DP & Jackenthal, R. Az állandó infúziós és vizeletgyűjtési technikák összehasonlítása a vesefunkció mérésére. J. Clin. Invest. 27, 710–716 (1948).
42. Hsu, CY & Bansal, N. A mért GFR mint "arany standard" – csak nem arany, ami csillog? Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6, 1813–1814 (2011).
43. O'Connell, MB, Wong, MO, Bannick-Mohrland, SD és Dwinell, AM 2- és 8-órás vizeletgyűjtés pontossága a kreatinin-clearance mérésére kórházba került időseknél. Pharmacotherapy 13, 135–142 (1993).
44. Rizk, DV et al. Új módszer a GFR gyors ágy melletti mérésére. J. Am. Soc. Nephrol. 29, 1609–1613 (2018).
45. Crass, RL & Pai, MP A vesefunkció becslése a gyógyszerfejlesztés során: ideje átvenni az útelágazást. J. Clin. Pharmacol. 59, 159–167 (2019).
46. ​​Solomon, R. & Goldstein, S. A glomeruláris filtrációs ráta valós idejű mérése. Curr. Opin. Crit. Care 23, 470–474 (2017).
47. Chiou, WL & Hsu, FH Új egyszerű és gyors módszer a veseműködés monitorozására, amely az endogén kreatinin farmakokinetikai megfontolásán alapul. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 10, 315-330 (1975).
48. Jelliffe, RW Letter: Kreatinin clearance: ágy melletti becslés. Ann. Gyakornok. Med. 79, 604–605 (1973).
49. Levey, AS et al. Pontosabb módszer a glomeruláris filtrációs sebesség szérum kreatinin alapján történő becslésére: egy új előrejelzési egyenlet. Az étrend módosítása a vesebetegségeket vizsgáló csoportban. Ann. Gyakornok. Med. 130, 461-470 (1999).
50. Levey, AS et al. Szabványosított szérum kreatinin értékek használata az étrend módosításában a vesebetegség vizsgálati egyenletében a glomeruláris filtrációs sebesség becslésére. Ann. Gyakornok. Med. 145, 247–254 (2006).
51. Salazar, DE & Corcoran, GB Kreatinin-clearance és renális gyógyszer-clearance előrejelzése elhízott betegeknél a becsült zsírmentes testtömeg alapján. Am. J. Med. 84, 1053-1060 (1988).
52. Du Bois, D. & Du Bois, EFA képlet a hozzávetőleges felület becslésére, ha a magasság és a súly ismert. Boltív. Gyakornok. Med. 17, 863–871 (1916).
53. Pai, MP Gyógyszeradagolás súly és testfelület alapján: matematikai feltételezések és korlátok elhízott felnőtteknél. Pharmacotherapy 32, 856–868 (2012).
54. Adigbli, G. Race, science, and (im)precíziós orvoslás. Nat. Med. 26, 1675–1676 (2020).
55. Vyas, DA, Eisenstein, LG & Jones, DS Rejtett szem előtt – a faji korrekció alkalmazásának újragondolása a klinikai algoritmusokban. N. Engl. J. Med. 383, 874–882 (2020).
56. Levey, AS, Tighiouart, H., Titan, SM & Inker, LA A glomeruláris filtrációs ráta becslése a betegek rasszának figyelembevétele nélkül. JAMA gyakornok. Med. 180, 793–795 (2020).
57. Porrini, E. et al. Becsült GFR: ideje a kritikus értékelésnek. Nat. Rev. Nephrol. 15, 177–190 (2019).
58. Dowling, TC, Matzke, GR, Murphy, JE & Burckart, GJ. A renális gyógyszeradagolás értékelése: felírási információk és klinikai gyógyszerészi megközelítések. Pharmacotherapy 30, 776–786 (2010).
59. Awdishu, L. et al. Becslő egyenletek alkalmazása az antimikrobiális szerek adagolására olyan akut vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik nem részesülnek vesepótló kezelésben. J. Clin. Med. 7, 211 (2018).
60. Jelliffe, RW & Jelliffe, SM Számítógépes program a kreatinin-clearance becslésére instabil szérum kreatininszintből, életkorból, nemből és testsúlyból. Math. Biosci. 14, 17–24 (1972).
61. Wians, FH Klinikai laboratóriumi vizsgálatok: melyek, miért és mit jelentenek az eredmények? Labor. Med. 40, 105–113 (2009).
62. Glassock, RJ & Winearls, CG A becsült glomeruláris filtrációs ráta rutinszerű jelentése: nem áll készen a főműsoridőre. Nat. Clin. Gyakorlat. Nephrol. 4, 422–423 (2008).
63. Hsueh, CH et al. A redukált hatás PBPK modellezésevesefunkcióa szerves aniontranszporterek által vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek farmakokinetikájáról. Clin. Pharmacol. Ott. 103, 485–492 (2018).
64. Challen, R. et al. Mesterséges intelligencia, elfogultság és klinikai biztonság. BMJ Qual. Saf. 28, 231–237 (2019).