A keringő GDF{0}} és a cardio-renalis kimenetel és a canagliflozin hatása közötti kapcsolat: A CANVAS-próba eredményei

edmund.chen@wecistanche.com

A CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) vizsgálat kimutatta, hogy a nátrium-glükóz társtranszporter 2 (SGLT2) gátló kanagliflozin csökkentette a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kockázatát, és lelassította a szívelégtelenség progresszióját.veseműködésa 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, magas kardiovaszkuláris kockázattal küzdő betegek száma.1 E hatások mögött meghúzódó mechanizmusok nem teljesen ismertek. Feltételezik, hogy több mechanizmus is szerepet játszik, beleértve a tubuloglomeruláris visszacsatolás helyreállítását, a vérnyomás csökkenését és az érrendszeri funkciók javulását, ami az utóterhelés csökkenéséhez, valamint a szív- ésvesegyulladás és fibrózis.2–7

A CISTANCHE JAVÍTJA A vese-/veseelégtelenséget

A növekedési differenciációs faktor-15 (GDF-15) egy stressz által kiváltott citokin, amely különböző szervek sérülésére vagy oxidatív stresszére válaszul szabadul fel, és a transzformáló növekedési faktorok szupercsaládjának tagja.8 GDF{{5 }} a szívizomsejtekben és a gyűjtőcsatorna sejtjeiben szabadul fel.8,9 A szisztémás keringés magasabb GDF-15 szintje figyelhető meg 2-es típusú cukorbetegségben, krónikusvesebetegség,és a szívelégtelenség vagy más szív- és érrendszeri betegségek.8,10–14 Megfigyelési vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az emelkedett GDF-15 a szívelégtelenség és a szívelégtelenség kialakulásának nagyobb kockázatával jár.veseelégtelenség2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, krónikus vagy anélkülvesebetegség.8,15,16 Egy mendeli randomizációs vizsgálat arra utalt, hogy a GDF-15 ok-okozati összefüggésben lehet a szív- és érrendszeri betegségek progressziójában.17 Ezenkívül a 2-es típusú diabéteszes GDF-15 knock-out egerekben az SGLT2 expressziója a A proximális tubulus csökken, ami az SGLT2 és a GDF{10}} közötti lehetséges kölcsönhatásra utal.18 A CANVAS-vizsgálat ezen post hoc elemzésében először azt értékeltük, hogy a plazma GDF-15 szintje összefüggésben van-e az elsődleges kardiovaszkuláris HF-vel. , ésveseeredmények. Másodszor, megvizsgáltuk a canagliflozin-kezelés hatását a GDF{0}} szintre, és azt, hogy a kiindulási plazma GDF-15 vagy a GDF-15 korai változásai közvetítik-e a canagliflozin megfigyelt jótékony hatását a szív- és érrendszerre, a szívelégtelenségre és a szívelégtelenségre.veseeredmények.

kulcsszavak:kanagliflozin; GDF-15; vese- és kardiovaszkuláris eredmények; SGLT2 inhibitor; veseműködés;

MÓD

Betegek és a vizsgálat tervezéseEhhez a post hoc elemzéshez a CANVAS vizsgálat során nyert tárolt plazmamintákat használtuk. Ennek a vizsgálatnak a tervét, eredményeit és eredményeit korábban publikálták.1 Röviden, a CANVAS-vizsgálat egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak, többközpontú vizsgálat volt, amely a kanagliflozin szív- és érrendszeri,vese,biztonságossági és hatásossági eredmények 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknek a kórelőzményében szív- és érrendszeri betegség vagy több kardiovaszkuláris kockázati marker szerepel. A kísérlet során vér- és vizeletmintákat tároltak feltáró biomarker-kutatáshoz. A felvételre alkalmas résztvevőket véletlenszerűen 1:1:1 arányban osztották be a 100 mg kanagliflozinnal, 300 mg kanagliflozinnal vagy placebóval végzett kezeléshez. Összesen 4330 résztvevőt vettek fel 24 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő országból. A tárgyalás a Helsinki Nyilatkozat elvei szerint zajlott, és a szükséges szabályozó hatóságok és etikai bizottságok jóváhagyták. Minden résztvevő írásos beleegyezését adta. A kísérletet a ClinicalTr ials.gov (azonosító: NCT01032629) regisztrálta.

Eligible participants had type 2 diabetes with a  hemoglobin A1c level of ≥58  mmol/mol (7.0%) and  ≤91  mmol/mol (10.5%) and were either ≥30  years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with  ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure  >140 mm Hg receiving >1 vérnyomáscsökkentő szer, jelenleg dohányzás, mikro- vagy makroalbuminuria, vagy magas sűrűségű lipoprotein koleszterinszint<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 ml/perc 1,73 m²-enként, és megfelel a besorolás egyéb kritériumainak.

Biomarker értékelésA CANVAS vizsgálat során az alapvonalon, valamint az 52., 156. és 312. héten kapott tárolt vérplazma mintákat használtuk a GDF-15 mérésére az Elecsys GDF-15 elektrokemilumineszcens immunoassay segítségével (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Svájc). Az összes GDF-15 mérés 2019. február 27. és 2019. augusztus 8. között történt. Összesen 405 mintát mértek meg kétszeresen a mérési variabilitás értékelése céljából. E duplikátumok variációs együtthatója az volt<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>

EredményekA kardiovaszkuláris kimenetel a nem halálos szívinfarktus, a nem végzetes stroke vagy a szív- és érrendszeri okokra visszavezethető halálozás összessége. A szívelégtelenség kimenetelét a szívelégtelenség miatti kórházi kezelésként határozták meg, beleértve a HF-ben szenvedő alanyokat is. Az összetettveseAz eredményt az eGFR tartós, 40 százalékos végstádiumú csökkenéseként határozták megvesebetegség(eGFR-ként definiálva<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">veseátültetés) vagyvese-halál. Ezeket a végpontokat egy független bíráló bizottság bírálta el előre meghatározott és szigorú végpontdefiníciók alapján.

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE FERTŐZÉSÉT

Statisztikai analízisA normál eloszlású kiindulási folytonos változókat az SD-k átlagaként jelentették. A ferde eloszlású kiindulási változókat interkvartilis tartományú mediánként jelentették. A ferde eloszlású változókat az elemzés előtt természetes logaritmikus transzformációval végeztük. A kategorikus sorrendben lévő változókat százalékban adtuk meg. Az alapvonal GDF{0}} megduplázódásánkénti kockázati arányokat többváltozós Cox-arányos hazard regresszióval becsülték meg. Ezenkívül a kiindulási GDF-15 szinteket kvartilisekbe sorolták, és az egyes kvartilisekben a kockázati arányt (HR) az első kvartilis alapján becsülték meg közös referenciaként. Négy egymást követő modell készült, amelyek mindegyike különböző kovariánsokat ad hozzá, hogy felmérje a kovariánsok fokozatos hozzáadásának hatását a GDF-15 és az eredmények közötti összefüggésre. Az első modellben az életkort, a nemet, a rasszt és a randomizált kezelést (kanagliflozin vagy placebo) is bevonták. A második modellben az anamnézisben szereplő szív- és érrendszeri betegségeket (igen vagy nem), a hemoglobin A1c-t, a szisztolés és diasztolés vérnyomást, a testtömegindexet és az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterint adták hozzá. A harmadik modell bevezette az eGFR-t (az étrend módosításával számolva).Vesebetegségképlet), és a végső modellben a természetes log-transzformált vizelet albumin-kreatinin arányt (UACR) hozzáadtuk a fent említett kovariánsokhoz. A teljesen kiigazított modellt használták a GDF 15 és az eredmények közötti összefüggés HR-értékeinek becslésére is a randomizált kezelési kiosztás, a kiindulási életkor, a nem, az eGFR, az UACR és a szív- és érrendszeri betegségek kórtörténete alapján meghatározott alcsoportokban. C-statisztikával értékeltük a GDF megkülönböztető képességét-15.

Kevés beteg (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">veseAz alapvonal GFD{0}} eredményeit Cox-féle arányos hazard regressziós modellekben tárták fel. A plazma GDF-15 harmadlagos csoportja és a randomizált kezelési hozzárendelés közötti interakciós kifejezéseket a megfelelő Cox-modellekbe illesztettük a heterogenitás tesztelésére. A canagliflozin és a placebó hatását a GDF-15 koncentrációjára az idő múlásával úgy értékelték, hogy kiszámították a csoportok közötti különbséget a GDF-15 kiindulási értékéhez képest lineáris vegyes hatású modellek segítségével. A modellek tartalmazták a kezelési allokációt és az időt, mint tényezőket, a kezelési allokáció és az idő közötti interakciós feltételt, és az alapvonal GDF{6}} értékéhez, valamint az idő és a kiindulási GDF{7}} érték közötti interakciós időtartamhoz igazították. A variancia-kovariancia mátrixot strukturálatlannak (azaz tisztán adatfüggőnek) feltételeztük. Alcsoport elemzések kiindulási érték szerint (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">

Minden egyes eredmény esetében leíró értékelést adtunk a véletlen besorolású kezelési hatás százalékos arányáról, amelyet a plazma biomarkerszintjének változásához igazítva távolítottak el, amint azt korábban a CANVAS-vizsgálatban is megtették.19 Minden egyes kimenetel esetében a kezelési hatás kifejtett százalékos aránya a következő volt: a következő egyenlettel kifejezve: 100 százalék ×([HR-HR-korrigált]/[HR-1]). Minden elemzést a SAS 9.4-es verziójában (SAS Institute, Cary, NC, USA) és a Stata 16.1-es verziójában (StataCorp College Station, TX, USA) végeztünk.

EREDMÉNYEK

Tanulmányi populációÖsszességében a CANVAS-vizsgálat 433 0 résztvevője közül 3549-nek (82.{2}} százalék) volt elérhető plazma a kiinduláskor. E résztvevők kiindulási jellemzőit az 1. táblázat mutatja be. A kiindulási jellemzők jól illeszkedtek a randomizált csoportok között, és reprezentatívak voltak a teljes vizsgálati populációra. Összességében a lakosság átlagéletkora 62,8 év volt, 33,1 százaléka nő, 13,3 százalékának volt szív- és érrendszeri betegsége, 59,5 százalékának volt szív- és érrendszeri betegsége, az átlagos testtömegindex 32,7, az átlagos hemoglobin A1c 65,7 mmol/mol. 8,2 százalék), a cukorbetegség átlagos időtartama 13,5 év volt, az átlagos eGFR 77,0 ml/perc/1,73 m², a medián GDF-15 szint pedig 1774 pg/ml volt a kiinduláskor. A Pearson-korrelációs együtthatók általában gyenge korrelációt mutattak a kiindulási GDF-15 értékek és a kardiovaszkuláris kockázati markerek között, kivéve a kiindulási eGFR-t, UACR-t és az életkort (S1 ábra).

Az alapszintű GDF{0}} összefüggése a szív- és érrendszeri, szívelégtelenség, vese és a minden ok miatti halálozási eredményekkelA résztvevőket átlagosan 6,1 (interkvartilis tartomány, 5,8-6,3) évig követték. A követés során 555 (15,6 százalék), 129 (3,6 százalék) és 137 (3,9 százalék) résztvevő tapasztalt szív- és érrendszeri, szívelégtelenségveseeredményeket, ill. A Cox-arányos hazard regresszió a betegek demográfiai adataihoz és a randomizált kezeléshez igazítva azt mutatta, hogy a GDF{0}} minden megduplázódása szignifikánsan összefügg a kardiovaszkuláris, szívelégtelenség ésveseeredményeket (2. táblázat). Ezek az összefüggések statisztikailag szignifikánsak maradtak a kockázati markerek (beleértve az eGFR-t és az UACR-t is) további kiigazítását követően, a megfelelő HR-értékek az alapvonal GDF-15 megduplázódásánként a teljesen korrigált 1,2-es modellben (95 százalékos CI, 1.0‒). 1,3; P=0.01), 1,5 (95 százalékos CI, 1,2‒2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%=""  ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">veseeredményeket (2. táblázat). Hasonló eredményeket kaptak az alcsoport-elemzések a kezelés kijelölése, az életkor, a nem, az UACR, az eGFR és a szív- és érrendszeri betegségek anamnézisében a kardiovaszkuláris, HF ésveseeredményeket (1. ábra). Amikor a kiindulási GDF-et-15 kategorikus változóként elemeztük, a GDF-15 legmagasabb kvartiliséhez 2- és 3-szeresére nőtt a szívelégtelenség és a szívelégtelenség kockázata.veseeredményeket a teljesen kiigazított modellben (2. táblázat). Egy további elemzés során megfigyeltük, hogy a kiindulási GDF-15 minden megduplázódása a minden okból kifolyólag bekövetkező mortalitással járt, és a megfelelő HR 1,3 (95 százalékos CI, 1,1–1,5) a teljesen kiigazított modellben, az alcsoportok hasonló eredményeivel (S1 táblázat és S2 ábra). A modellek C-statisztikáinak értékelése az egyes kimenetelekre közepes vagy jó prognosztikai teljesítményt mutatott (S2 táblázat).

A canagliflozin hatása a szív- és érrendszeri, szívelégtelenségre és a vese kimenetelére a kiindulási plazma GDF{0}} szintje szerintA rendelkezésre álló GDF{0}} koncentrációjú CANVAS-résztvevők ezen csoportjában a kanagliflozin csökkentette aveseeredmény 44 százalékkal (HR, 0,56 [95 százalékos CI, 0,40‒0,79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs=""  for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91=""  (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,=""  hf,="">vese outcomes varied by the baseline level of  GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; 2. ábra).

A canagliflozin hatása a plazma GDF-re-15 A placebocsoportban GDF-15a koncentrációk idővel növekedtek (3. ábra). A canagliflozin mérsékelte ezt a növekedést, ami szerény, –3,4 százalékos legkisebb négyzetek közötti különbséget eredményezett a GDF-15-ban (95 százalékos CI, –6,5 százaléktól –0,3 százalékig; P{{1{{). 32}}},032) 3 éves korban és -7,1 százalék (95 százalék CI, -11,6 százalék - -2,4 százalék; P=0,004) 6 év után (3. ábra). A kanagliflozin és a placebo között az összes mérést figyelembe véve a legkisebb négyzetek szerinti különbség a követés során –3,7 százalék volt (95 százalékos CI, –6,3 százalék és –1,0 százalék között; P=0,007). A canagliflozin hatása a placebóval összehasonlítva a GDF{35}} túlórák különbségére konzisztens volt a kiindulási UACR által meghatározott alcsoportokban<30  or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">

A kezelési hatás aránya a GDF változásával magyarázva-15A kezelési hatások arányának elemzése a kardiovaszkuláris, HF, illveseA plazma biomarkereinek változásával magyarázható eredmények azt mutatták, hogy a GDF{{0}} változásai nem magyarázzák a canagliflozin hatását ezekre az eredményekre (a hatás aránya 0,1%, 2,3% és 2,3% a szív- és érrendszeri, szívelégtelenség ésveseeredmények).

VITAA keringő GDF{0}} a gyulladás és a sejtsérülés markere, és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, krónikusvesebetegség, és HF. Ebben a CANVAS-vizsgálat utólagos elemzésében bemutatjuk, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, magas kardiovaszkuláris kockázatú betegeknél a keringő GDF-15 megnövekedett szintje kardiovaszkuláris, szívelégtelenség és szívelégtelenség kialakulásához kapcsolódik.veseeredmények. Azt is kimutattuk, hogy a canagliflozin idővel mérsékli a GDF-15 növekedését, bár a kanagliflozin védő hatásának aránya a 3 előre meghatározott kimenetelben nem magyarázható a GDF-15 szerény csökkenésével. Korábbi tanulmányok már vizsgálták a GDF-15 és a kardiovaszkuláris ésvese2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél vagy anélkülvesebetegség.8,16 Megerősítjük és kiterjesztjük ezeket az eredményeket a különböző etnikumú, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, magas kardiovaszkuláris kockázatú betegek nagy, heterogén populációjára, akiket a korabeli irányelvek szerint kezeltek. Azt is kimutattuk, hogy ezek az összefüggések konzisztensek voltak a különböző betegalcsoportokban, amelyeket a kiindulási demográfiai és klinikai laboratóriumi paraméterek határoztak meg. Eredményeink összehasonlíthatósága a különböző populációkban szerzett korábbi eredményekkel rávilágít a kiindulási GDF-15 prognosztikai értékére a kedvezőtlen szív-veseeredmények.

Egy GDF{0}} knock-out diabéteszes egérmodellben végzett korábbi kísérleti vizsgálat a csökkent tubuláris SGLT2 expresszió miatt megnövekedett glikozuriáról számolt be, ami arra utal, hogy alacsony GDF-15 szinten az SGLT2 aktivitása csökkenhet.18 A felméréshez hogy ezeknek a kísérleti eredményeknek van-e terápiás hatása, felmértük a kanagliflozin hatását a kiindulási GDF-15 szint alapján, és megfigyeltük a canagliflozinnak a szív- és érrendszerre, szívelégtelenségre és szívelégtelenségre gyakorolt ​​következetes hatásait.veseeredményeket, függetlenül az alapszintű GDF{0}} szinttől. Míg a relatív kockázatcsökkenés következetes volt, a kanagliflozin abszolút előnyei a szív- és érrendszeri, a szívelégtelenség és a szívelégtelenség megelőzésébenveseaz eredmények magasabbak voltak az alapvonal GDF{0}} legmagasabb harmadában, mivel ezeknél a résztvevőknél magasabb az abszolút kockázat.

A mechanizmusok, amelyek megmagyarázzák, hogy az SGLT2 gátlók hogyan csökkentik a szív- és érrendszeri ésveseesemények nagy kutatási érdeklődésre számot tartó terület. Általános gyulladásos és szövetsérülési stresszmarkerként érdekes, hogy a kanagliflozin szerényen csökkentette a GDF{0}} szintjét. Ezek a hatások 3 éves kezelés után váltak nyilvánvalóvá, és konzisztensek voltak a megőrzött és károsodott betegeknélveseműködés. Ezek az eredmények ellentétben állnak egy korábbi empagliflozin-vizsgálattal, amely arról számolt be, hogy az empagliflozin növelte a GDF{0}} szintjét.20 Azonban fontos különbségek vannak a mi vizsgálatunk és az empagliflozin vizsgálat között. Először is, a mi vizsgálatunk sokkal nagyobb volt, 3549 beteg bevonásával, míg az előző vizsgálatban csak 72 beteg. Ezenkívül összehasonlítottuk a canagliflozin hatását egy placebóval, míg az előző vizsgálat nem tartalmazott kontrollcsoportot. Bár a canagliflozin mérsékelten csökkentette a GDF-15-t, a canagliflozin kezelési hatásának a GDF-15 változásaihoz való igazítása azt mutatta, hogy a GDF-15 nem magyarázza meg a canagliflozin kardiovaszkuláris, szívelégtelenségre és szívelégtelenségre gyakorolt ​​védőhatását.veseeredmények. Így, bár a GDF{0}} prognosztikai marker, a canagliflozin jótékony hatásait valószínűleg nem a GDF-15 által képviselt molekuláris útvonalak közvetítik.

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE-/VESEBETEGSÉGET

A downstream jelátviteli útvonalak arra vonatkozóan, hogy a GDF{0}} hogyan kapcsolódik a káros kardiovaszkuláris ésveseAz eredmények nem teljesen ismertek, de úgy gondolják, hogy a hatást különböző utak közvetíthetik, mint például a gliasejtekből származó neurotróf faktor receptor-szerű, az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz, az SMAD 2 és 7, valamint a nukleáris faktor-kappa B.21 –23 Egyes tanulmányok azt mutatják, hogy a GDF-15 károsodás esetén szabadul fel, és megelőző szerepet tölthet be az intersticiális fibrózis csillapításán keresztül.vesevalamint megakadályozza a hipertrófiát és csökkenti a szívelváltozások kialakulását.23–27 Nem világos, hogy a keringő GDF-15 növekedése különböző betegségekben a sérülésre adott válasz a további károsodás megelőzésére, vagy a szív és a szív védelmének kudarcára utal.vese.A GDF-15 szintje emelkedett különböző krónikus betegségekben, például cukorbetegségben, rákban, szív- és érrendszeri betegségekben és autoimmun betegségekben, ami arra utal, hogy több betegség patofiziológiájában is szerepet játszik.10,28–31 Mivel a GDF-15 szintje különböző betegségek esetén a GDF-15 klinikai használhatósága diagnosztikai markerként korlátozott. A GDF{6}} azonban kimutatták, hogy megjósolja a klinikai végpontokat ezekben a különböző betegségekben, ami jól illusztrálja prognosztikai kockázati markerként való hasznosságát.

Ennek a tanulmánynak vannak bizonyos korlátai. Először is, mivel a vizsgálatot post hoc tervezték, nem lehet ok-okozati összefüggésre következtetni a GDF{0}} és az eredmények között. Valószínű, amint azt a közvetítői elemzések mutatják, hogy a GDF-15 más molekuláris útvonalakat tükröz, amelyek közvetítik a szív- és érrendszeri, szívelégtelenség és szívelégtelenség megelőzését.veseeseményeket. Másodszor, bár egy nagy multicentrikus klinikai vizsgálat során vett mintákat mértünk, az eredményeket csak a CANVAS vizsgálati csoporthoz hasonló jellemzőkkel rendelkező betegekre lehet alkalmazni. Az alcsoport-elemzések következetessége és az irodalomban található következetes megállapítások azonban alátámasztják a GDF{0}} mint a kardiovaszkuláris, szívelégtelenség és szívelégtelenség kockázati markere általánosíthatóságát.veseeredmények. Végül, a kanagliflozin-csoportban a GDF{0}} gyengülése a placebo-csoporthoz képest 3 év utánkövetés után inkább a javuló betegségi állapot eredménye, mintsem a canagliflozin per sé kezelési hatása. Összefoglalva, megerősítjük a GDF-15 prognosztikai összefüggését a kardiovaszkuláris, szívelégtelenség ésvese2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és megállapított szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, vagy akiknél magas a szív- és érrendszeri kockázat. Ezenkívül a kanagliflozin-kezelés idővel csökkentette a GDF-15 emelkedését. Ez a hatás konzisztens volt a fekvőbeteg-alcsoportokban, de nem magyarázza meg a kanagliflozin kardiovaszkuláris, szívelégtelenség vagy szívelégtelenség elleni védő hatását.veseeredmények.