Asztrocita mitokondriumok fehéranyag-sérülésben 2. rész

Az asztrociták sokrétű élettani funkciói, valamint az asztrociták és más típusú sejtek közötti hatalmas kapcsolataik, amikor az asztrociták reaktívvá válnak egy inzultus után, és az, hogy hogyan változnak kölcsönhatásaik más agysejtekkel, jelzik e sejtek fontosságát az egészségben és a betegségekben.

Az asztrociták nem neuronális sejtek az agyban, amelyek fő funkciói közé tartozik a támogatás biztosítása, az idegsejtek egészségének és működésének fenntartása, az anyagok cseréjében való részvétel és az idegi jelek szabályozása. A legújabb tanulmányok során a tudósok felfedezték, hogy az asztrociták szorosan összefüggenek a memóriával.

A kutatások azt mutatják, hogy az asztrociták képesek kiválasztani a neurotróf faktor nevű anyagot, amely elősegítheti a neuronok növekedését és összekapcsolódását, ezáltal javítva a memóriát és a tanulási képességeket. Ezenkívül az asztrociták a salakanyagokat is eltávolíthatják az agyból, beleértve a felesleges neurotranszmittereket is, ezáltal biztosítva a neuronok normális működését és javítva a memóriát.

Ezenkívül az asztrociták részt vesznek az agy immunválaszának és az ideggyulladás szabályozásában is, megvédik a neuronokat a károsodástól, fenntartják az agy egészségét és vitalitását, valamint tovább javítják a memóriát és a tanulási képességeket.

Összefoglalva, az asztrociták szorosan kapcsolódnak a memóriához. Védik az agy egészségét, és javítják az emberek memóriáját azáltal, hogy elősegítik a neuronok növekedését és összekapcsolódását, eltávolítják a salakanyagokat, szabályozzák az immunválaszt és a gyulladást. Ezért jobban oda kell figyelni az asztrociták szerepére, fenntartani az egészséges életmódot, fenntartani a pozitív attitűdöt, és haladéktalanul agytornákat kell végezni, hogy elősegítsük az asztrociták normális működését, javítsuk a memóriát, és lehetővé tegyük, hogy egészségesebb, aktívabbak legyünk. és boldog életet. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche deserticola antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatással bír, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal védi a az idegrendszer egészsége. Ezenkívül a Cistanche deserticola az idegsejtek növekedését és helyreállítását is elősegítheti, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulási képességet és a gondolkodási sebességet, valamint megakadályozhatják a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek kialakulását.

Kattintson a Tudás gombra a rövid távú memória javításához

Valójában génexpressziójuk és transzkripciós változásaik térbeli elhelyezkedés-, sérüléstípus-, betegség-, nem- és életkor-specifikus változásokat mutatnak [73], amelyeket együttesen "asztrocita reaktivitásnak" neveznek (2. ábra). Az asztrocita reaktivitás a molekuláris expresszióban, a funkcióban, a hipertrófiában és a proliferációban bekövetkezett változások spektrumának összessége a központi idegrendszer sérülésére adott válaszként. A reaktív asztrociták morfológiailag különböznek a nyugvó asztrocitáktól, és nagyobb, hosszabb és elágazó ágak jellemzik őket [74–77].

Az inasztrociták működésének megváltozása lehet funkcióvesztés vagy funkciónövekedés, ami előnyös lehet az agyszövetre nézve, bár ezek a változások nem „mindent vagy semmit” válasz [78, 79]. Fokozott reaktív oxigénfajták ( A ROS) és a kemokintermelés [80–83], valamint a károsodott Ca2+ [84], a glutamát [85–87] és a szinaptikus homeosztázis [88–90] számos klinikai következményhez vezet, a neurodegeneratív betegségektől kezdve epilepszia, szélütés és kognitív hanyatlás [91].

A jótékony hatású asztrociták rengeteg faktort szabadítanak fel a szinapszisok fejlődésének korrekciójához, sérülés után javítják és újrahuzalozzák azokat, segítik a mikrogliákat a sejttörmelékek eltávolításában, szabályozzák a glikogénraktárakat az emlékképződés fenntartása érdekében, és segítik a neuronok túlélését a glikémiában [92–95].

Az asztrociták ellentmondásosabb szerepe a inscar képződésben játszott szerepükből adódik, ahol korlátozzák a sérülés határait és védősejtekként védik a penumbra régiót [96–98], miközben károssá válhatnak azáltal, hogy gátat képeznek, és megakadályozzák az axonális újranövekedést a sérülés területén. jól [99–102].

Mivel az asztrociták sérülésekre adott válasza szorosan szabályozza az agyműködést, alakítja a sérülés mértékét, és elősegíti vagy akadályozza a gyógyulást, az asztrociták fenntartásához szükséges energia kulcsfontosságú teljesítményükhöz. Az asztrociták nagymértékben támaszkodnak a glikolízisre, hogy energiát nyerjenek; azonban az oxidatív foszforiláció során az agy oxigénjének ~20%-át fogyasztják el, hogy az asztrocita mitokondriumokban adenozin-trifoszfátot (ATP) termeljenek [103].

Bár a mitokondriális neuronokat alaposan tanulmányozták, az asztrocita mitokondriumok inasztrogliális funkciójának és a sérülésekre adott válaszának specifikus szerepét még csak most kezdik vizsgálni. Az asztrocita mitokondriumok szerepének felbecsülésében bekövetkezett késedelem részben annak a téves felfogásnak tulajdonítható, hogy az asztrocita folyamatok túl kicsik ahhoz, hogy mitokondriumokat hordozzanak.

Az asztrociták majdnem annyi mitokondriummal rendelkeznek, mint a neuronok [104], és a közelmúltban végzett vizsgálatok egyre több in vivo és invitro bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy a mitokondriumok még a disztális asztrocita folyamatokban is megtalálhatók, ami további érdeklődést vált ki az asztrocita mitokondriális működése iránt [105–111]. A megnövekedett érdeklődés másik oka azokon az előzetes vizsgálatokon alapul, amelyek kimutatták, hogy az asztrocita mitokondriumok egyedülálló szerepet játszanak az ischaemiára adott válaszban.

Az asztrocitákról következetesen bebizonyosodott, hogy ellenállóak az ischaemiával szemben, és az asztrocita mitokondriumok eloszlása ​​és specifikus feladatai alapozzák meg ezt az oxigén- vagy glükózmentes környezethez való alkalmazkodóképességet. Ez az áttekintés először bemutatja az asztrociták sokféle szerkezetét és funkcióját, hogy leírja a különböző helyeken található asztrocitáktól megkövetelt bioenergetikai sokoldalúságot.

Másodszor, leírjuk az asztrocita mitokondriumok intercelluláris doménjét, hogy meghatározzuk szerepüket az asztrocita-neuron és az asztrocita-agyi érrendszer kölcsönhatásainak támogatásában és szabályozásában, valamint az ischaemia elleni túlélésben.

Végül áttekintjük az asztrocita mitokondriumok heterogenitását dokumentáló irodalmat, és azt, hogy az asztrocita mitokondriumok alpopulációi hogyan alkalmazkodnak más gliákkal és szabályozzák az axonfunkciókat a fehérállományban. Összességében ez az áttekintés felméri az asztrocita mitokondriumok terápiás célpontját a központi idegrendszer akut és krónikus sérüléseinek enyhítésére.

Asztrocita mitokondriális dinamika

Az asztrociták különböző szerkezeti és funkcionális jellemzőinek mértéke várhatóan befolyásolja az asztrocitákban lévő mitokondriumok elhelyezkedését, méretét és számát. Ezért a mitokondriumok stratégiailag szétszórva vannak az asztrocitákon belül, hogy érzékeljék az energiafogyasztást és a Ca{0}} jelátvitelt.

Például a megnövekedett szinaptikus aktivitás a mitokondriumokat a terminális finomabb elágazásokhoz vezeti [112], és immobilizálja őket, hogy Ca2+ hullámokat formáljanak, és szabályozzák a Ca2+ fluktuációit [105,113] a gliotranszmisszió szabályozása érdekében [72, 110]. . A bizonyítékok arra utalnak, hogy az asztrocita mitokondriumok immobilizálódnak a glutamát transzporterek és szinapszisok közelében a glutamátfelvétel hatására [108], és elsősorban a Na+/Ca2+cserélő megfordítása révén megnövekedett intracelluláris Ca2+ következtében [114–116].

A mitokondriumok glutamát transzporterek közelében történő dokkolása a glutamát metabolizmusának és az ATP termelésének elősegítése érdekében javasolt, hogy megfeleljen a megnövekedett energetikai hatásoknak, miközben puffereli a glutamát-felvétel által közvetített ionváltozásokat [117].

Várhatóan az asztrocitákon belüli mitokondriális eloszlás eltérése megszakítja a neuron-asztrocita szinkronizációt és anyagcserét, ami veszélyezteti a neuronok vitalitását [118]. Ma már jól bevált, hogy az asztrociták száma stabil marad az ischaemia után is; ezért úgy tűnik, hogy az asztrocita-neuronjunkciónál az asztrocita mitokondriumok eloszlásában és dinamikájában mutatkozó eltérés okozza a visszafordíthatatlan károsodást.

Az uralkodó elképzelés az volt, hogy a mitokondriális membránpotenciál összeomlása az asztrocita halálához vezet [119]; az asztrociták azonban a mélyreható mitokondriális membrándepolarizáció ellenére is ellenállóak az ischaemiával szemben.

Például az asztrociták mitokondriális membránpotenciáljukat 2 órán keresztül megőrizték a fluorocitrát (FC) alkalmazása után, amely részben kompetitív mitokondriális inhibitor [120, 121]. Még az FC hosszan tartó alkalmazása után is, amely végül kimerítette a mitokondriális potenciált, minimális volt az asztrocita sérülés vagy elhalálozás [120]. Hasonlóképpen, az oxigén-glükóz deprivációt (OGD) alkalmazó in vitro kísérletek depolarizálták az astrocytemitochondriális membránpotenciált, anélkül, hogy ezt követően sejthalál következett volna [122].

A középső agyi artéria elzáródást (MCAO) alkalmazó in vivo modellek továbbá megerősítették, hogy az asztrocita energiametabolizmusa az iszkémia után károsodott, de nem eredményezett asztrocita halált, és nem mutat összefüggést az infarktus területével [123] (Baltan, nem publikált adatok, 2. ábra).

Másrészt, a neuronok masszív sejthalált mutatnak, amikor OGD-nek vannak kitéve (60 perc) [124, 125], és amikor az idegsejteket FC-vel kezelt asztrocitákkal tenyésztik, fokozott kétirányú károsodást vált ki az asztrocita mitokondriális diszfunkciója, a glutamát ezt követő megfordítása. transzporterek, és az ebből eredő excitotoxicitás [126, 127].

Hasonló széles körben elterjedt neuronhalál figyelhető meg, ha az asztrocita elektrontranszport láncot kifejezetten célozzák [128]. Ez ellentétben áll azokkal a hagyományos megfigyelésekkel, miszerint ha az asztrocitákat (kezeletlen, kontroll körülmények között) neuronokkal együtt tenyésztik, a neuronok rugalmassá válnak, mivel az asztrocita mitokondriumok az aerob anyagcseréről a glikolízisre váltanak át, hogy elindítsák az asztrocita-neuron laktát transzfert és a laktátot a neuronokhoz szállítsák az idegi veszteség mérséklése érdekében [49, 9 122, 129].

Ezt a támogató rendszert korlátozza az asztrocita glikogén tárolási tartalma, és kimerülhet, ha a glükózt nem biztosítják kellő időben [9, 10, 93, 129]. Ezek a megfigyelések együttesen azt mutatják, hogy először is a háromoldalú szinapszis metabolikus kapcsolódása erősen függ az asztrocita mitokondriumok teljesítményétől. Másodszor, azt sugallják, hogy az asztrociták ischaemiával szembeni rezilienciáját részben a mitokondriumok energiaellátása támogatja.

Megjegyzendő, hogy egyes in vitro eredményeket nehéz in vivo körülményekre extrapolálni, mivel az asztrociták és mitokondriumaik kultúrája eltérő funkciókat mutathat a háromoldalú szinapszisok és/vagy génváltozások és receptorexpresszió nélküli többrétegű hálózat hiánya miatt.

A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a mitokondriumok nem korlátozódnak az asztrocita sejttestekre, hanem a legfinomabb ágakban és véglábakban is jelen vannak, amelyeket hagyományosan túl kicsinek tartottak ahhoz, hogy befogadják ezeket az organellumokat (3. ábra). A mitokondriumok aggregált halmazokból álló összetett, összekapcsolt hálózatot alkothatnak, hogy egyetlen egyedi struktúrába oszlajanak [105, 109, 130, 131].

Különféle mitofluoreszcens egerek (CFP, GFP) indukálható riporterrel történő felhasználásával kimutatták, hogy az egymással összekapcsolt mitokondriális háló heterogén populációja a speciális lábvég-szerkezetek jelentős részét foglalja el (1., 3. ábra). Míg a sejttestekre jellemző, megnyúlt mitokondriumok sűrű hálója, a vékonyabb és rövidebb, 0,2 és 0,6 μm közötti hosszúságú mitokondriumok a disztális ágakat és lábvégeket népesítik be [106–108, 110, 132 ].

Mivel a mitokondriumok rendkívül dinamikus organellumok, amelyek képesek gyorsan megváltoztatni dinamikájukat az anyagcsere-igényekre reagálva, be- és kilépnek hálójukból, és megváltoztatják helyét a sejttest és az asztrocitákon belüli ágak között. Valójában a hasadás és a fúzió relatív sebessége határozza meg a mitokondriumok alakját, méretét és eloszlását.

Mitokondriális formáló fehérjék, mint például a mitofúzió-1, (MFN-1), a mitofúzió-2 (MFN-2) és az optikai atrófia-1 (OPA{{5) }}) egyesíti a mitokondriumok külső és belső membránját a fúzió során, míg a dinamin reaktív fehérje-1(Drp-1) és a hasadási fehérje-1 (Fis1) közvetíti a hasadást. A fúzió és a hasadás lehetővé teszi a mitokondriális komponensek, például a mitokondriális DNS (mtDNS), a lipidek és a fehérjék cseréjét.

A hasadás építészetileg lehetővé teszi a bejutást a nagy aktivitású korlátozott helyekre, például az asztrociták disztális finom ágaira. A nagyobb felület/térfogat aránnyal rendelkező kisebb mitokondriumok hatékonyabbak, és több ATP-t termelnek válaszul a megnövekedett aktivitásra [133]. Ezzel a koncepcióval összhangban a neuronális aktivitás szabályozza a mitokondriális hasadást, hogy fokozza a kisebb mitokondriumok képződését, amelyek az idegi gerincekhez és filopodiákhoz irányíthatók.

Ezt követően a Drp{0}} kimerülése csökkenti a kis mitokondriális eloszlású inszinaptikus terminálokat, kiemelve a hasadás és a fúzió közötti egyensúly fontosságát a mitokondriumok számára, hogy felvegyék a helyüknek és működésüknek megfelelő szerkezetet.

Természetesen, ha ez a pontos egyensúly felborul, a mitokondriális jelenlét hiánya a szükséges helyeken a kóros kimenetelek hátterében állhat.

Ezenkívül a megnövekedett Drp{0}} aktivitás, amely kiterjedt hasadáshoz vezet, a mitokondriális membrán depolarizációjához, a citokróm c felszabadulásához és a szabad gyökök fokozott termeléséhez vezet, ami mitokondriális diszfunkciót okoz.

A mitokondriális kereskedelem egy másik aspektusa a mitokondriális dinamikának, amelyet főként a Miro1/2 és a TRAK támogat, amelyek reverzibilisen kapcsolják a mitokondriumokat a kinezinhez és a dineinhez, hogy elősegítsék az anterográd és retrográd motilitást.

A neuronoknál leírtakhoz hasonlóan az asztrocita mitokondriumok körülbelül 15-30%-a mozgékony, míg a többség stagnál. A neuronális aktivitás tetrodotoxinnal való blokkolása növeli a mitokondriális aktivitást, míg az elektromos vagy glutamát alkalmazása leállítja a mitokondriális mozgást, a glutamát transzporterekben és a háromoldalú szinapszis részét képező ágakban gazdag inasztrocita folyamatokat.

Ezért az asztrociták mitokondriális dinamikájuk módosításával érzékelik és reagálnak a neuronális aktivitásra. Ezért nem meglepő, hogy az asztrocita mitokondriális dinamikája jelentős módosulásokon megy keresztül, és döntő szerepet játszik különböző kóros folyamatokban (lásd alább).

For more information:1950477648nn@gmail.com