A kábítószer-kölcsönhatások szerepének és hatásának felmérése, valamint az újrahasznosítás a neurodegeneratív rendellenességekben 7. rész

6.5.2. Alzheimer kór

Az AD pusztító ND-t jelent, amely a kognitív funkciók visszafordíthatatlan, progresszív károsodásához, a memória és a függetlenség elvesztéséhez, valamint szokatlan viselkedéshez vezet (Vargas et al., 2018).

Agyunk egy csodálatos és összetett szerv, amely képes hatalmas mennyiségű információ feldolgozására és csodálatos emlékek létrehozására. Néha azonban előfordulhat, hogy elfelejtünk fontos dolgokat, vagy a memóriánk hanyatlásnak indul, ami hatással lehet életünkre és munkánkra. Ezért a memória javítása olyan probléma, amelyen át kell gondolnunk és meg kell oldanunk.

A neurodevelopment (ND) egy olyan megközelítés, amely hozzájárul az emberi agy fejlődéséhez. Ahogy öregszünk, agyunk fokozatosan lelassul, de ez nem jelenti azt, hogy ne tudna helyreállni. A neurodevelopment segíthet fejleszteni a memóriát és a fókuszt agyunk edzésével és edzésével.

Először is, egy idegrendszeri fejlődési megközelítés javíthatja az agy rugalmasságát és alkalmazkodóképességét. A különféle stimuláló edzések révén agyunk rugalmasabbá, hatékonyabbá és gyorsabbá válhat az információk feldolgozásában és memorizálásában. Például az olvasás, a zenehallgatás, a hangszerek gyakorlása és az új nyelvek tanulása megváltoztathatja az agy morfológiáját és szerkezetét, ezáltal javítva a memóriát.

Másodszor, az idegi fejlődés javíthatja a koncentrációt. A koncentráció az emberi agy egyik fontos képessége az információk feldolgozására és emlékére. A figyelem hiánya ronthatja a memóriát, de az idegrendszeri fejlesztési megközelítésekkel javíthatjuk összpontosítási képességünket. Például a meditáció, a Tai Chi, a jóga és más módszerek hatékonyan javíthatják a koncentráció hatékonyságát.

Ezenkívül az idegrendszer fejlődése növelheti a kognitív küszöböt. A kognitív küszöb arra a folyamatra utal, amelynek során információt viszünk át a rövid távú memóriából a hosszú távú memóriába. A neurológiai fejlődési megközelítések révén javíthatjuk a memória képességeit azáltal, hogy edzzük agyunkat, hogy hatékonyabban alakítsa át az információkat hosszú távú memóriává.

Összességében a neurológiai fejlődés szorosan összefügg a memóriával. Az idegfejlődési megközelítés révén javíthatjuk memóriánkat az agy rugalmasságának növelésével, a koncentráció javításával és a kognitív küszöbök emelésével. A való életben többféle módszert alkalmazhatunk az idegi fejlődés edzésére és gyakoroltatására, hogy elérjük a memóriajavító hatást. Vállaljuk pozitív hozzáállással a memóriafejlesztés kihívását! Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche deserticola hatékonysága a benne található számos hatóanyagnak köszönhető, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos úton elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Ismerje meg a rövid távú memória javításának módját

Az AD molekuláris jellemzői az amiloid-béta (A) plakkok extracelluláris lerakódása és a hiperfoszforilált tau-ból álló neurofibrilláris gubancok intracelluláris megjelenése (Parihar és Hemnani, 2004; Kumar és Singh, 2015).

Az AD világszerte 4-8%-os prevalenciája, és a becslések szerint az AD által érintett egyének száma 2050-re eléri a 100 milliót (Association, 2012). Ez mutatja a rendelkezésre álló kezelési lehetőségek kudarcát, a kielégítetlen klinikai igényeket, és ezáltal a betegséget módosító szerek szükségességét az AD gyógyításához.

A meglévő gyógyszereknél jobb gyógyszerek kifejlesztésére tett kísérletek kudarca, valamint az AD-re vonatkozó klinikai vizsgálatok sikertelensége késztette a gyógyszer-újrafelhasználási stratégia alkalmazását az AD-ben. Ezek az újracélzott gyógyszerjelöltek, amelyek magas prioritást élveznek a magasabb szintű támogató bizonyítékok alapján, feloszthatók vérnyomáscsökkentőkre, antibiotikumokra, antidiabetikumokra, és antidepresszánsok (Corbett et al., 2012).

6.5.2.1. Vérnyomáscsökkentők. Különböző tanulmányok számoltak be a magas vérnyomás és az AD kialakulásának fokozott kockázata közötti kapcsolatról, ami azt mutatja, hogy a magas vérnyomás elleni terápia célzott, és ezáltal csökkenthető az AD kockázata (Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Noha van kapcsolat a magas vérnyomás és az AD között, arról is beszámoltak, hogy ez a magas vérnyomással összefüggő kockázat nem tűnik jelentősnek az élet későbbi szakaszaiban (Qiu et al., 2005).

Feltételezték, hogy a vérnyomáscsökkentők valamilyen független mechanizmust mutatnak az AD elleni neuroprotekcióhoz, valamint a vérnyomásra gyakorolt ​​közvetlen hatásukat. Ezek a vérnyomáscsökkentők általában az angiotenzin receptor blokkolók (ARB) és a kalciumcsatorna-blokkolók (CCB) felelősek a neuroprotektív hatásokért (Corbett és mtsai, 2012).

Az ARB-k neuroprotekciót mutatnak azáltal, hogy közvetlenül az agyra hatnak, vagy perifériás hatásokat mutatnak. Az ARB agyra gyakorolt ​​központi hatásai közé tartozik az 1-es típusú angiotenzin II receptor (AT1R) blokkolása az agyban vagy az AT1R blokkolása az agyon kívül.

Különféle ARB-ket, például lozartánt, telmizartánt, irbezartánt, olmezartánt, valzartánt és kandezartánt szűrtek, hogy tanulmányozzák neuroprotektív hatásukat AD-ben, és dózisfüggő módon az angiotenzin II központi hatásainak gyengülését mutatták ki (Culman et al., 2002; Royea és Hamel, 2020). Wang et al. 55 klinikailag jóváhagyott vérnyomáscsökkentő gyógyszert vizsgáltak meg neuroprotektív aktivitásuk szempontjából AD-ben a Tg2576 AD egérből előállított primer neuronkultúra segítségével.

Az in vitro analízis kimutatta, hogy a valzartán az egyetlen lehetséges jelölt az A peptidek nagy molekulatömegű oligomer peptidekké történő oligomerizációjának csillapítására, amelyek felelősek a kognitív funkció romlásáért. Azt találták, hogy az A-peptidek oligomerizációjának ez a gyengülése 2-szer alacsonyabb dózisnál jelentkezik, mint a magas vérnyomás kezelésére használt dózisnál (Wang és mtsai, 2007).

A vizsgálatot tovább fokozták a Tg2576 ADegerek modelljére, ahol a valzartánt 10 mg/ttkg/nap dózisban adták be a 6-hónaposoknak vagy 40 mg/ttkg/nap dózisban a 11.5- hónapos korig. -öreg egerek.

A vizsgálati eredmények azt észlelték, hogy a 40 mg/ttkg/nap dózis potenciális előnye (Wang et al., 2007). A legfigyelemreméltóbb eredményt Danielyan és munkatársai tanulmányában figyelték meg, ahol a valzartanin védelmét figyelték meg az APP/ Az AD PS1 transzgenikus egérmodellje intranaszalaadás után.

Ebben a vizsgálatban a valzartánt intranazálisan 10 mg/ttkg/nap dózisban adagolták az APP/PS1 egereknek 2 hónapon keresztül, ami az A plakkok 3{4}}szeresét eredményezte a hordozóval kezelt egerekhez képest.

A valzartánnal kezelt egerek különböző gyulladásos citokinek szérumszintjét is csökkentették, és a gyulladás visszaszorításáért felelős IL-10 szérumszintje emelkedett.

Ezenkívül a lozartán növelte a tirozin-hidroxiláz expresszióját a striatumban, valamint a locus coeruleusban (Danielyan et al., 2010). Az ARB-k, mint neuroprotektív szerek ígéretes preklinikai eredményei az AD-ben néhány ilyen ARB-k klinikai vizsgálatához vezettek. A befejezett, valamint a folyamatban lévő klinikai vizsgálatok összeállítását a 2. táblázat foglalja össze.

Tekintettel a különféle in vivo és in vitro preklinikai modellekre, ígéretes terápiás lehetőségeket mutattak a lozartán és a valzartán, mint potenciális jelöltek az AD neuroprotekciójára. Ennek ellenére a különböző ARB-k klinikai eredményei ellentmondásosak az in vitro preklinikai vizsgálati eredményeikkel összehasonlítva.

A kalciumcsatorna-blokkolók (CCB-k) a vérnyomáscsökkentők másik osztálya, amelyeket főként a vérnyomás és az angina szabályozására használnak (Eisenberg et al., 2004). Úgy találták, hogy ezek a gyógyszerek könnyen átjutnak a vér-agy gáton, ezáltal agyi értágulatot idéznek elő, és fokozott véráramlást okoznak az agyban (Landmark et al., 1995; Hanyu és mtsai, 2007; Forsman és mtsai, 1990).

Anekonda et al. négy L-típusú kalciumcsatorna-blokkoló hatását tanulmányozta, köztük a diltiazemet, az izradipint, a verapamilot és a nimodipint, hogy megvizsgálja terápiás hatását AD-ben.

Ezt a vizsgálatot humán neuroblasztóma/MC65 sejtvonalakon végezték. Mind a négy vegyület védőhatást mutat ezeken a sejtvonalakon az amiloid fehérje prekurzor C-terminális fragmens (APP-CTF) által kiváltott neurotoxicitás ellen.

Az izradipin hatásosabbnak bizonyult a másik három vegyülethez képest, amelyek nanomoláris koncentrációban védő hatást mutattak az APP-CTF neurotoxicitással szemben (Anekonda et al., 2011). Paris és munkatársai egy másik tanulmányában. a vérnyomáscsökkentők, például a dihidropiridinek és a nem dihidropiridinek CCB-k A-termelésre gyakorolt ​​hatását tanulmányozták.

Ezt a vizsgálatot kínai hörcsög petefészeksejteken végezték, amelyeket humán APP751-gyel transzfektáltak. Az in vitro vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy a vizsgált dihidropiridinek (DHP), amlodipin, nitrendipin és nilvadipin közül az A termelés gátlása mutatkozott, míg mások nem csökkentették az A szintjét és nem növelték a szinteket.

A nitrendipin és a nilvadipin in vivo vizsgálata az AD transzgénikus egérmodelljében (TgPS1/APPsw) az agy A-szintjének akut csökkenését, valamint az A vér-agy gáton való jobb kiürülését mutatta.

Az egyéb DHP-k közül a nilvadipint találták a leghatékonyabb gyógyszernek, amely csökkentette az A terhelést a Tg APPsw (Tg2576) és a Tg PS1/APPsw egerek agyában, oldalirányban javítva a tanulási képességeket és a térbeli memóriát (Paris et al., 2011).

Egyes CCB-k ígéretes in vitro és in vivo eredményei ösztönözték ezen CCB-k részvételét humán AD-betegekben. A 3. táblázat összefoglalja az AD-betegeken végzett CCB-k klinikai vizsgálatait.

Az AD elleni CCB-kről szóló különböző tanulmányok kimutatták ezeknek a jelölteknek az erős potenciálját az incidens AD vagy demencia csökkentésében. Csak egy klinikai vizsgálat létezik a CCB-kről, azaz a nilvadipinről, amely marha hatásosnak bizonyult AD ellen.

A preklinikai és klinikai vizsgálatok a nitrendipin, a nilvadipin és a nimodipin hatásosságát mutatták ki a klinikán előírt dózisok mellett. Ezek a bizonyítékok a CCB-k ígéretes potenciálját mutatják az AD kezelésében és megelőzésében.

6.5.2.2. Antidiabetikus gyógyszerek. Az AD kialakulásának egyik kockázati tényezője a 2-es típusú diabetes mellitus. A 2-es típusú diabetes mellitus kapcsolata meglehetősen összetett, és a döntő összetevők az inzulinrezisztencia, valamint a gyulladásos jelátviteli útvonalak (Mittal és Katare, 2016).

A rendelkezésre álló irodalom feltárta, hogy a 2-es típusú diabetes mellitusszal összefüggő különböző AD-esetek a tau fehérjék hiperfoszforilációját, a kérgi IL-6 fokozott koncentrációját és az A-szintek kiürülésének abnormális szabályozását mutatták a nem cukorbeteg egyénekhez képest (Kulstad et al., 2006; Freude et al., 2005).

A 2-es típusú diabétesz mellitusz és az AD közötti többszörös összefüggést mutató növekvő bizonyítékok ösztönözték az antidiabetikus gyógyszerek alkalmazását az AD kezelésére. Különféle tanulmányok számoltak be az inzulinjelzés és az AD kialakulása közötti lehetséges összefüggésekről. Úgy tűnik, hogy ez a kapcsolat olyan döntő jelentőségű, hogy az AD-t gyakran neuroendokrin rendellenességnek vagy 3-as típusú diabetes mellitusnak nevezik.

A vizsgálatok feltárták az inzulin, valamint a vérulin-szerű I-es és II-es típusú növekedési faktor expressziójának és jelátvitelének károsodását az AD-betegek agyában (Steen et al., 2005). Az inzulin és az inzulinszerű növekedési faktorok neuroprotekciót mutatnak, és felelősek a tau-fehérjék foszforilációjának szabályozásáért, amelyek az AD-ben megjelenő neurofibrilláris szövedékek fő összetevői (Carro és Torres-Aleman, 2004).

Hosszú hatású inzulin (detemir) intravénás beadása az AD sztreptozotocin (STZ) patkánymodelljében neuroprotektív hatást mutatott AD-ben a kognitív viselkedés és a tanulási képesség javításával (Shingo és mtsai, 2013).

Az intranazális inzulinnal végzett AD állatmodellekben végzett számos preklinikai vizsgálat ígéretes eredményeket mutatott (Chapman et al., 2018). A preklinikai vizsgálatok sikere az inzulin klinikai vizsgálatainak teszteléséhez vezetett az AD-kezeléshez.

Jelenleg 57 klinikai vizsgálat folyik a különféle inzulinanalógok neuroprotektív hatásairól AD-betegekben, amelyek közül 30 vizsgálat befejeződött, a többi pedig folyamatban van (Egészségügyi Minisztérium). inzulinérzékenység.

A metformin AD-ben való alkalmazása azonban továbbra is ellentmondásos a preklinikai vizsgálatok miatt, amelyek kimutatták, hogy a metformin gyengíti a tau-fehérjéket (Kicksteinet al., 2010; Li és mtsai, 2012), miközben néhány klinikai vizsgálat a betegség kockázatának enyhe növekedését figyelte meg. AD metformin kezelés után (Imfeldet al., 2012; Moore et al., 2013).

A szintetikus antidiabetikus gyógyszerek egy másik csoportja, amelyet az AD-ben való újrahasznosítás céljából vizsgáltak, a tiazolidindionok. A gyógyszerek AD-ben való alkalmazásának oka a peroxiszómaproliferátor-aktivált receptor gamma (PPAR) fokozott expressziójának jelei az AD betegekben (Kitamuraet al., 1999).

Az ezekkel a szerekkel végzett preklinikai vizsgálatok az AD egyes kóros mechanizmusainak gyengülését mutatták ki, amelyek elsősorban a gyulladásos génexpressziót és az amiloid plakk terhelést csökkentik (Jiang és mtsai, 2008).

Ezek a gyógyszerek nemcsak a PPAR-receptorokra hatnak, hanem számos más hatásmechanizmussal is rendelkeznek, ezáltal javítják a neurodegenerációt (Perez és Quintanilla, 2015). A roziglitazonnal és pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatok eredménye csak a pioglitazon esetében mutatott ígéretes eredményt enyhe vagy közepesen súlyos AD-betegeknél (Cheng et al., 2016).

A GLP-1 peptidek, mint például az exenatid és a liraglutid, az inzulin felszabadulását javító antidiabetikus gyógyszerek további osztályát alkotják. Különböző tanulmányok számoltak be ezeknek a peptideknek a neuroprotektív hatásáról az AD-ben (Cheng és mtsai, 2016). Preklinikai vizsgálatok kimutatták ezeknek a peptideknek az europrotektív viselkedését azáltal, hogy csökkentik az AD patológiás markereit, mint például az A plakk terhelést, csökkentik a mikroglia aktiválódását és javítják a memória viselkedését (McClean és mtsai, 2011; Li és mtsai, 2010b).

Az AD-betegeken végzett kísérleti vizsgálat (NCT01255163) kimutatta az exenatid biztonságosságát és tolerálhatóságát AD-betegeknél.

Az exenatid azonban nem mutatott szignifikáns különbséget a placebóhoz képest a klinikai és kognitív mérésekben, a kéreg térfogatában és vastagságában az MRI-vizsgálatokban és a szérumban, a plazmában, a CSF-ben és a plazma neuronális extracelluláris hólyagokban (EV), eltekintve az EV-k A 42-ének csökkenésétől (Mullins et). al., 2019). A liraglutid (NCT01843075) klinikai vizsgálata nagyszámú AD-beteg populáción jelenleg is folyamatban van az Imperial College Londonban.

6.5.2.3. Antibiotikumok.

A legújabb bizonyítékok összefüggésre utalnak a bélben lévő mikrobák diszbiózisa és az AD kialakulása között (Jianget al., 2017). A bélmikrobák és az agy közötti kapcsolat egyre több bizonyítéka vezetett az antibiotikumok vizsgálatához az AD kezelésében.

Mindazonáltal csak bizonyos antibiotikumok mutattak némi reményt arra, hogy a dysbiosishoz társuló ideggyulladás csökkentése jótékony hatást fejthet ki az Alzheimer-kórban. Az olyan antibiotikumok, mint a rifampicin (Yulug és mtsai, 2018), a minociklin (Budni és mtsai, 2016) és a rapamicin (Wang et al., 2014) az ADanimal modellben az agy A-szintjének csökkenését, gyulladásos folyamatokat mutattak. citokinek és mikroglia aktiváció.

Bár ezek az antibiotikumok gyulladáscsökkentő hatást és a kognitív funkciók javulását mutatták AD állatmodellekben, de ellentmondásos eredményeket mutattak az AD esetében (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Antidepresszánsok. Különböző tanulmányok kimutatták, hogy a depresszió kockázati tényező az AD kialakulásában, különösen akkor, ha a depressziót a demencia diagnosztizálásától számított két éven belül észlelik (Ownby és mtsai, 2006).

30-50%-ban megfigyelték a depresszió és az AD-vel együtt járó komorbiditás prevalenciájaként (Aboukhatwa et al., 2010). Számos kóros mechanizmust feltételeztek, amelyek a két betegség közötti mechanikai kapcsolatot biztosították. Ezek közé tartozik a locus coeruleus neuronjainak és a centrális superior raphe magnak a kimerülése (Aboukhatwa et al., 2010; Zweig és mtsai, 1988).

Depresszió esetén nagy mennyiségű glükokortikoid felszabadulásához vezet, amelyek káros hatással vannak a hippokampuszra, és demencia tüneteket okoznak (Sapolsky, 2000).

A depresszió és a stressz lehet a felelős a neurogenezis csökkenéséért (Warner-Schmidt és Duman, 2006). A neurogenezis csökkenése olyan AD-szerű tünetek kialakulásához vezet, mint például az információszerzés és -tárolás (Verret et al., 2007).

Számos tanulmány kimutatta az antidepresszánsok szerepét a neurogenezisben az agyban, különösen a hippocampus gyrus fogfogának két régiójában; a szubgranuláris zóna és a szubventrikuláris zóna, amelyek létfontosságú szerepet játszanak a tanulásban és a memóriában (Abrous et al., 2005; Pechnick és mtsai, 2011; Dumanet al., 2001; Malberg és mtsai, 2000).

Az antidepresszánsokat különböző osztályokba sorolták, mint például a monoamin-oxidáz inhibitorok, a triciklusos antidepresszánsok, a szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k) és a szerotonin-norepinefrin újrafelvétel-gátlók. Az antidepresszánsok minden osztályába tartozó különféle gyógyszerek neurogenezist mutattak ki különböző állatmodellekben, különböző hatásmechanizmusok révén (Kim et al., 2013).

Az SSRI-k az antidepresszánsok érdekes osztályát képviselik a többi antidepresszánshoz képest, mivel a szerotonerg rendszer részt vesz a memória megőrzésében, valamint a tanulási képesség javításában. Az SSRI-k osztályába tartozó gyógyszerekről kimutatták, hogy késleltetik az AD kialakulását (Mdawar et al., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com