Biomonitoring expozíció és korai diagnózis szilikózisban: A jelenlegi irodalom átfogó áttekintése
Oct 23, 2023
Absztrakt: A szilikózis a tüdőfibrózis egy sajátos formája, amely a kristályos szilícium-dioxid munkahelyi expozíciójának tulajdonítható. A kristályos szilícium-dioxid munkahelyi expozíciója szintén növeli a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), a rák és a tüdőfertőzések, különösen a tüdőtuberkulózis kockázatát. A szilikózist jelenleg standard mellkasröntgen segítségével diagnosztizálják a korábban expozíciónak kitett munkavállalóknál, amikor az elváltozások láthatóak és visszafordíthatatlanok. Ezért szükséges lenne olyan specifikus és non-invazív markerek felkutatása, amelyek a szilikózist a korábbi stádiumban, a röntgen opacitások megjelenése előtt képesek kimutatni. Ebben a narratív áttekintésben számos diagnosztikai, monitorozó és prediktív biomarkert mutatunk be, amelyek nagy potenciállal rendelkeznek a szilikózis kezelésében, mint például a pro- és gyulladásgátló citokinek (TNF (Tumor necrosis factor-), IL-1 (Interleukin{). {7}}), IL-6, IL-10), CC16 (Clara sejt 16, a hámsejtek pusztításának közvetett markere), KL-6 (Krebs von den Lungen 6, an az alveoláris epiteliális károsodás indirekt markere), a neopterin (a sejtes immunitás indikátora) és a MUC5B gén (Mucin 5B, gélképző mucin a nyálkában). Tanulmányok kimutatták, hogy az összes fent említett marker nagy potenciállal rendelkezik a szilikózis korai diagnosztizálására vagy a progresszió értékelésére, és ígéretes alternatívát jelent a radiológiával szemben. Úgy gondoljuk, hogy szükség van egy multicentrikus vizsgálatra, hogy értékeljük ezeket a biomarkereket a foglalkozási anamnézissel, a kórszövettani vizsgálattal, a képalkotó jelekkel és a tüdőfunkciós tesztekkel összefüggésben, nagy csoportokon, hogy jobban kiértékeljük a bemutatott biomarkerek pontosságát.
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
Kulcsszavak: szilikózis; biomarkerek; korai diagnózis; monitoring; foglalkozástörténet
1. Bemutatkozás
Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10%), és az expozíciós időnek legalább 5 évnek kell lennie [1]. A szilikózis kialakulása krónikus és progresszív folyamat; ezért ha egyszer előfordul, visszafordíthatatlan. Számos egyéni jellemző és viselkedés növeli az előfordulás kockázatát, mint például a légutak már meglévő patológiája (tüdőtuberkulózis, krónikus rhinitis, bronchitis stb.), genetikai polimorfizmusok, alkoholfogyasztás, dohányzás és fizikai aktivitás [1] ,4].
2. Foglalkozási expozíció
A kristályos szilícium-dioxid a szilikózis kialakulásában szerepet játszó kórokozó. Ez a földkéregben található ásvány, [5] ahol két megkülönböztethető formában fordul elő: kristályos (kvarc) és amorf (kovamaga) [1]. Mind a kristályos, mind az amorf formák tridimitté alakulnak magas hőmérsékleten (800–1000 ◦C), ami viszont még magasabb hőmérsékletnek (1100-1400 ◦C) kitéve krisztobalittá alakul. . Ez a három forma (kvarc, tridimit, krisztobalit) a szilikózis fő kórokozója, amelyek fibrogén potenciálja az említett sorrendben növekszik. Romániában a kvarc expozíciós határértéke 1 mg/m3, míg a tridimit és a krisztobalit esetében 0,5 mg/m3 [1,2,4]. Az Országos Munkahelyi Biztonsági és Egészségügyi Intézet (NIOSH) azt javasolja, hogy az expozíciós határérték 0,5 mg/m3 alatt legyen bármely allomorf alak esetében [6]. Az Országos Közegészségügyi Intézet adatai szerint Romániában 2019-ben jelentősen csökkent a szilikózisos megbetegedések száma: 87-et a 2018-as 149-hez képest, és a második helyen áll az összesített morbiditási struktúrában. Később, 2021-ben a megbetegedések összesített számában enyhe növekedést figyeltek meg: 55-öt a 2020-as 30-hoz képest. 1998 és 2021 között az új szilícium-dioxid esetek átlagos értéke évi 294,3 volt [7]. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a kristályos szilícium-dioxid expozíció a szilikózis, a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) és a tüdőrák következtében megnövekedett mortalitási és morbiditási arányokkal jár [8]. Világszerte 2019-ben 655,7 ezer rokkantsággal korrigált életévet tulajdonítottak szilikózisnak [10]. 2017-ben világszerte 23 695 szilikózisos esetet jelentettek. 1990 és 2017 között egyes földrajzi régiók a szilikózisos esetek számának csökkenéséről számoltak be (főleg Európában), de bizonyos régiókban, mint Észak- és Dél-Afrika, Kína és a Szaharától délre fekvő Afrika, emelkedő tendenciáról számoltak be [11]. A NIOSH a következő tevékenységeket minősíti veszélyeztetett foglalkozásoknak: (1) üveg, kerámia, kerámia, tégla, beton és műkő gyártása, (2) szemcseszórás, (3) öntödei munka, (4) hidraulikus rétegrepesztés, (5) kőfaragás és kő munkalap, (6) kőzetfúrás, (7) kőbányai munka, (8) alagútépítés, (9) építőipar, (10) bányászat, (11) olaj- és gázkitermelés és (12) fogászat [6]. Tekintettel a társadalom és a technológiai folyamatok alakulására, az orvosoknak különös figyelmet kell fordítaniuk a szilikózis diagnosztizálására mind a korábbi iparágakban korábban kitetteknél, még akkor is, ha ezek egy része bizonyos országokban eltűnt (pl. bányászat, öntödék), mind pedig az újonnan elhelyezetteknél. feltörekvő szakmák (pl. homokfúvás farmer, műkő asztallap) [9,12].
cistanche növény-növelő immunrendszer
3. Anyagok és módszerek
Ez a cikk egy narratív áttekintés, amelynek célja számos diagnosztikai, monitorozási és prediktív biomarker értékelése és bemutatása, amelyeket a kristályos szilícium-dioxidnak munkahelyi expozícióban szenvedő betegeknél használnak. Ehhez az áttekintéshez különböző adatbázisokból, például a Pubmed, a Scopus, a ScienceDirect és a Google Scholar meglévő irodalmát választottuk ki. Az 1. ábrán látható alapos elemzést követően (n=138 274 cikk) 33, az 1. táblázatban bemutatott vizsgálatot választottunk ki, amelyek célja a markerek tanulmányozása a szilikózis korai diagnózisának és progressziójának felmérése érdekében. A citokinek (TNF- (tumor necrosis factor-), IL-1 (Interleukin-1), IL-10, IL-6), CC16 (Clara cell 16), KL -6 (Krebs von den Lungen 6), a MUC5B (Mucin 5B) gént és a neopterint választották ki a további kereséshez érdekes pontokként. A fent említett markerek elnevezését használtuk, majd a „szilikózis”, „gyulladás”, „gyulladáscsökkentő”, „immunszabályozási zavar”, „fiziopatológia”, „evolúció”, „korai diagnózis”, „genetikai polimorfizmusok”, ill. "kezelés" különböző permutációkban. Minden egyes tételnél összefoglaltuk a biológiai mechanizmusokat a fent leírt keresők és a nemzeti szakirodalom segítségével. Ezután bemutattunk egy válogatott klinikai és kísérleti tanulmányt, amelyek számos biomarkert értékeltek a szilikózis korai diagnózisában és evolúciójában betöltött potenciális értékük szempontjából. Nem korlátoztuk az időintervallumot, bár az újabb tanulmányokat részesítettük előnyben.
1. ábra. Az irodalomkutatás folyamatábrája. Az irodalomkutatás folyamatábrája.
1. táblázat: A narratív áttekintésben szereplő 33 cikk kivonatolási táblázata (TNF – Tumor nekrózis faktor, OR – esélyhányados, CI – Konfidencia intervallum, IL – Interleukin, CC16 – Clara sejt 16, BALF – Broncho-alveoláris mosófolyadék, FEV1 – Kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt, VC – Vital kapacitás, ELISA – Enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat, KL-6 – Krebs von den Lungen 6, SP-D – Szérum felületaktív protein D, MMP – Mátrix metalloproteináz, MUC5B – Mucin 5B, CWP – Szénmunkások pneumokoniózisa, NF-κB – Nukleáris kappa B faktor, iNOS – Indukálható nitrogén-monoxid-szintáz, IHC – Immunhisztokémia, TEM – Transzmissziós elektronmikroszkópia).
1. táblázat Folytatás
1. táblázat Folytatás
4. Egészségügyi hatások
A szilikózis a leggyakoribb pneumokoniózis, amelyet a radiológiai leletek alapján két kategóriába sorolnak: egyszerű (<10 mm diameter opacities) and complicated (>10 mm átmérőjű opacitások). A szilikózis patogenezise három elméleten alapul: a makrofág pusztuláson, a fibrózishoz vezető gyulladáson és az immunológiai mechanizmusokon [4].
A makrofágok pusztulása biztosítja az alapot a gyulladások, fibrózisok és immunológiai folyamatok megindulásához. A kristályos szilícium-dioxid részecskéket a makrofágok fagocitizálják, ami kronológiai sorrendben a következő események sorozatához vezet: (1) a fagoszóma falának felszakadása lizoszómák hatására, (2) a tartalom felszabadulása a makrofág citoplazmába, (3) ) a makrofág szétesése, (4) részecskék és enzimek felszabadulása az extracelluláris folyadékba, (5) a folyamat újraindulása. A belélegezhető méretű szilícium-dioxid aktiválása után a makrofágok elindítják a gyulladásos folyamatot, a kollagén hiperszintézist és az immunológiai folyamatokat (2. ábra) [1,4].
2. ábra: A bemutatott biomarkerek szerepe a szilikózis patogenezisében
Tekintettel arra, hogy a betegség kórszövettani kezdetének nincsenek radiológiai jelei (késés van a kórszövettani kezdet és a radiológiailag látható elváltozások között) [1,3], a korai diagnózis szempontjából hasznos lehetséges biomarkereket javasoltak. Összefoglaltuk a fent említett legrelevánsabb biomarkereket, amint azt a szakirodalom eddig is kiemelte.
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez
【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
5. Biomarkerek
5.1. TNF
Az alveoláris makrofágok, az első védelmi vonal az idegen anyagokkal szemben, belélegzett szilícium-dioxidot vesznek fel, ami sejthalálhoz és extracelluláris szilícium-dioxid felszabadulásához vezet. A szilícium-dioxidot ezután más makrofágok felfogják, ami ismétlődő ciklushoz vezet, amely fenntartja a gyulladásos folyamatot. A makrofágok számos közvetítőt szabadítanak fel, például citotoxikus oxidánsokat, arachidonsav metabolitokat és gyulladásos citokineket, beleértve a TNF-et és az IL-t{1}}. Ezek a mediátorok megindítják a gyulladásos sejtek beáramlását és indukálják azok beszűrődését az alveoláris falba, proteolitikus enzimeket és toxikus oxigénszármazékokat szabadítanak fel, ami sejtkárosodáshoz és az extracelluláris mátrix pusztulásához vezet [45]. A TNF egy glikoprotein, amelyet elsősorban aktivált makrofágok, de más sejtek is termelnek: hízósejtek, limfociták, fibroblasztok, granulociták és NK (natural killer) sejtek [46]. A TNF hatásai közé tartozik a neutrofilek, makrofágok, B- és T-limfociták aktiválása, valamint az immunglobulin-szintézis stimulálása. Ezenkívül nekrózissal vagy apoptózissal daganatos sejthalált indukál, és serkenti más citokinek szintézisét: IL-1, IL-6 és IFN (interferon). A TNF- serkenti az extracelluláris mátrix és a kollagén szintézisét és lerakódását, ezáltal elősegíti a fibrózis kialakulását [13]. Ezért a TNF- fontos szerepet játszik a gyulladásos folyamat fenntartásában azáltal, hogy aktiválja a makrofágokat, serkenti a gyulladásos fehérjék (citokinek) termelését, és stimulálja a T-limfocitákat [4]. A TNF-nek számos fontos szerepe van a szilikózisban, beleértve a gyulladásos sejtek beáramlását és más citokinek felszabadulását [13]. Tanulmányok kimutatták, hogy a TNF-szint a szilikózissal kapcsolatos klinikai tünetek megjelenése előtt megemelkedik, így a TNF-érték értékes lehetőség a korai diagnózisban [14,47]. Egy vizsgálatból származó adatok, amelyekben 30 kontroll (egészséges egyének), 28 szilícium-dioxidnak kitett személy (klinikai betegség nélkül) és 30 szilícium-dioxidnak kitett személy vett részt, azt mutatták, hogy a TNF-plazmaszint emelkedett az expozíciónak kitett munkavállalókban. (p < 0,05), és szignifikánsan magasabb a szilikózisos betegekben, mint az egészségesek csoportjában (p < 0,01), ami azt bizonyítja, hogy a TNF- hozzájárul a szilikózis patogeneziséhez [13]. A szilícium-dioxid által kiváltott fibrózis kialakulásával szemben ellenálló, TNF-hiányos egerektől származó bizonyítékok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a TNF-nek jelentős szerepe van a tüdőfibrózis kialakulásában [16]. Az IL-1 és a TNF-nek lokális felszabadulása monocita- és makrofágtenyészetekben humánban kimutatták, hogy összhangban van a betegség patogenezisével [39]. Az NF-kollagén (nem fibrilláris), F-kollagén (fibrilláris) és P4H (prolil 4-hidroxiláz) génválaszt (fibrogén génexpressziós szinteket) megváltoztató specifikus TNF-inhibitorok alkalmazásával kimutatták, hogy a kvarc- a kezelt explantátum tenyészetekben a kontrollokhoz képest a TNF és a szilícium-dioxid által kiváltott szivacskollagéntermelés túlzott expressziója volt megfigyelhető [36]. Az anti-TNF csökkentheti a szilícium-dioxid által kiváltott tüdőgyulladást az NF-κB (nukleáris kappa B faktor), a jelátvitel, az oxidatív stressz és a TNF- csökkentésével, ami arra utal, hogy az anti-TNF alkalmazható a szilícium-dioxid által kiváltott tüdőkárosodás kezelésére [37]. Korábbi tanulmányok a TNF-promoter polimorfizmusát gyulladásos és fertőzésre hajlamos állapotokban helyezték el [4]. Jelenleg nincs dokumentált kapcsolat a TNF-polimorfizmussal összefüggő fertőzésekre való hajlam és a szilikózis között [23,48], de továbbra is nyitott, hogy lehetséges-e közvetlen összefüggés, tekintettel a szilikózisban szenvedő betegek tüdőtuberkulózisra való érzékenységére [4]. Egy metaanalízis szerint a TNF -308 (11 vizsgálat) és -238 (8 vizsgálat) polimorfizmusok összefüggésbe hozhatók a szilikózisra való érzékenységgel [17]. Eredményeink azt mutatják, hogy más TNF-polimorfizmusok is kapcsolódnak a szilikózishoz. Corbett és mtsai. szoros kapcsolatot azonosított a TNF-polimorfizmusok -238 és -376 és a súlyos szilikózis között [18]. Egy cementgyárban dolgozó alanyokon végzett vizsgálat azt találta, hogy azok az egyének, akiknek genetikai eltérése volt a TNF -308 génlókuszában, hajlamosabbak a szilikózis kialakulására. Ezeket az eredményeket a TNF -308 génvariációval rendelkező alanyok által termelt nagyobb mennyiségű TNF is megerősítette (p=0,004) [19]. Összességében a vizsgálatok azt mutatták, hogy a szilícium-dioxidnak kitett munkavállalók megnövekedett TNF-szintje a betegség klinikai tünetei nélkül potenciális biomarker lehet a korai szilikózis diagnosztizálásában. Az eredmények értelmezése során továbbra is két további vizsgálatra szoruló kérdés van. Először is, a TNF-polimorfizmusok genotipizálását figyelembe kell venni minden olyan tanulmányban, amely a TNF-re, mint a szilikózis biomarkerére hivatkozik, mivel kimutatták, hogy a TNF meghatározza a szilikózisra való hajlamot és egy bonyolult forma (progresszív masszív fibrózis) kialakulását. Másodszor, a TNF/TNF- frissített osztályozását kell használni. A TNF-et eredetileg két molekulának tulajdonították, a TNF-nek, egy monocita eredetű tumor nekrózis faktornak és a TNF---nak, egy limfocita eredetű tumornekrózis faktornak [46]. Ezután a hetedik nemzetközi TNF Kongresszuson (1998. május 17–21.; Hyannis, Massachusetts) a „TNF-” nevet „limfotoxin-”-ra változtatták. Ezzel párhuzamosan a "TNF-" szükségtelen kifejezéssé vált, ugyanazzal a jelentéssel, mint az eredeti "TNF" kifejezés, amelyet a citokin hivatalos neveként újra bevezettek [49]. Annak ellenére, hogy több mint 20 évvel ezelőtt átnevezték, a TNF-et továbbra is TNF-ként használják számos jelenlegi tudományos tanulmányban, ami valamilyen félreértéshez vezet azzal kapcsolatban, hogy melyik molekulára hivatkoznak a szerzők. Egy kísérleti vizsgálatban az anti-TNF kezelés ígéretes potenciált mutatott a szilícium-dioxiddal kapcsolatos gyulladás csökkentésében. A klinikai vizsgálatok azonban hiányoznak, és ezen a ponton nem tudunk következtetni a szilikózis hatékonyságára.
5.2. IL-1
A belélegezhető méretű kristályos szilícium-dioxid által aktivált makrofágok mediátorokat termelnek és elindítják a gyulladásos folyamatot. Az IL-1 szinergikus hatást fejt ki más gyulladást elősegítő citokinekkel, például a TNF-fel és az IL-6-val. Az aktivált makrofágok által kiválasztott citokinek (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) viszont vonzzák és aktiválják a T-limfocitákat, ami a B-limfociták stimulálásához vezet. az utóbbi (IL-11 és IL{{10}}-on keresztül) és az immunológiai válasz beindítása. A szilícium-dioxid részecskék megmaradása a tüdőszövetben mindezen sejtek krónikus aktivációját idézi elő, biztosítva a folyamatos gyulladásos folyamatot [4]. Kísérleti állatkísérletek és klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a TNF- és az IL-1 fontos szerepet játszik a fibrotikus mediátorok szabályozásában szilikózisban. Az IL-1 és a TNF-termelésben mutatkozó egyének közötti különbségek azt az elképzelést támasztják alá, hogy a szilikózis és annak bonyolult formájába való progresszió a gazdaszervezet genetikai hajlamához kapcsolódik e fehérjék termelésére, mivel gyulladásos betegségekben bizonyos allélvariánsokat találtak túl kifejezett legyen. Például az IL-1 génpolimorfizmus (IL-1RA +2018) független és korrelált hatásokat mutat a szilikózis érzékenységével és súlyosságával expozíciónak kitett egyénekben, így a szilikózis előfordulása nem csak az expozíció intenzitása, időtartama és ideje, hanem a citokin polimorfizmusa is [24,39]. Ezek az eredmények összhangban vannak Yucesoy B és munkatársai megállapításaival, ahol az IL-1RA +2018 szignifikánsan megemelkedett a közepesen súlyos és súlyos szilikózisban szenvedő betegeknél, ami arra utal, hogy ez a változat főként a betegségre való hajlamot befolyásolja [39]. . Egy török kerámiaüzemben kristályos szilícium-dioxidnak kitett 99 alanyból álló vizsgálat során szignifikánsan megnövekedett a vizsgált interleukinszint a szérumban, beleértve az IL-t{26}} a 81 alanyból álló kontrollcsoporthoz képest. Ráadásul az idősebb alanyok szérum IL-1-értéke magasabb volt, mint a fiatalabbaké [20]. A vér IL-1-szintje és a kristályos szilícium-dioxidnak való kitettség közötti összefüggést értékelő tanulmányok szignifikáns korrelációt mutattak ki a szilícium-dioxid csoportban az átlátszatlanság bősége között az egészséges alanyokhoz képest (p < 0,05) [21,38]. Bár az IL-1 és az IL-1 közötti homológia 27%, [50] ugyanahhoz a receptorhoz, az IL-1R1-hez (IL-1 1-es típusú receptor) kötődnek, és ugyanazokat a biológiai funkciókat indukálják [50,51]. Ennélfogva szilikózisban az IL-1 részt vesz a kollagén lerakódásában és a PDGF (thrombocyta eredetű növekedési faktor) aktivitásának modulálásában [40]. Ezenkívül egy rágcsálók tüdőszövetéből vett sejtkultúrákon végzett vizsgálat kimutatta, hogy a kristályos szilícium-dioxidnak való kitettség után az IL-1 gyorsan felszabadul az alveoláris makrofágokból, serkentve az IL-1 termelődését, ezáltal elősegítve a tüdőgyulladást. [41]. A TNF mellett az eredmények azt mutatták, hogy az IL-1 polimorfizmusok genotipizálása, különösen az IL-1RA +2018, összefüggésbe hozható a szilikózis érzékenységével és súlyosságával. Az IL{54}} szintje és a szilícium-dioxidban szenvedő betegek radiológiai átlátszatlanságának sűrűsége közötti összefüggést csak egy vizsgálatban számolták be, és ezt más kohorszokban is meg kell erősíteni. Ezért további vizsgálatokra van szükség az alanyok nagyobb csoportjain annak érdekében, hogy az IL-1 végül beépüljön a betegség monitorozásába és az IL-1 a kitett személyek szűrési protokolljába, és meghatározható a specifikus IL-1 szilikózis kialakulásához kapcsolódó polimorfizmusok.
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
5.3. IL-10
A gyulladásgátló citokinek olyan immunszabályozó molekulák csoportja, amelyek szabályozzák a gyulladást elősegítő citokinválaszt. Az immunválasz szabályozására a citokinek bizonyos specifikus citokin-inhibitorokkal és oldható citokinreceptorokkal együtt hatnak. Az egyik legfontosabb gyulladásgátló citokin az IL-10. Az IL-10 fontos szabályozója a különböző immunsejtek differenciálódásának és proliferációjának, valamint mérsékli, sőt elnyomja a gyulladásos reakciókat [52]. Szilikózisban az IL-10 emelkedett, de kettős hatása van: az egyik oldalon az IL-10 korlátozza a gyulladásos válasz amplitúdóját azáltal, hogy elnyomja az IL-1, IL{{9} termelődését. }} és TNF- monocitákban és makrofágokban [53]. Másrészt a fibrotikus folyamat indukálásával az IL{12}} hozzájárul a pneumokoniózis elváltozásainak kiterjesztéséhez. A Kurniawidjaja LM abból a hipotézisből indult ki, hogy a gyulladásos folyamat serkenti az IL-10 termelését, amelynek gyulladásgátló szerepe van. Kiértékelték a TNF-/IL{16}} arányt, és az eredmények azt mutatták, hogy az 1-nél kisebb arány védő hatást fejt ki a szilikózis kialakulására. A legvalószínűbb magyarázat az volt, hogy az IL-10 gyulladáscsökkentő hatása felülmúlja a TNF- gyulladáscsökkentő hatását. Ha a TNF- /IL-10 aránya egység feletti, az IL-10 nem képes elnyomni a TNF- gyulladást elősegítő hatását, ami arra utal, hogy a szilikózis kockázati tényezőjét ebből az arányból kell származtatni, és nem a TNF- és IL független értékeiből-10. A TNF-/IL-10 arány értékei közötti szignifikáns különbség független volt a TNF-genetikai variációtól [49].
5.4. IL-6
Az IL{{0}} egy többfunkciós citokin, és alapvető szerepet játszik a gyulladásban és az immunitásban. Tüdőbetegségek esetén az IL-6 emelkedett szintje a bronchoalveoláris mosófolyadékban, a tüdőszövetben és a vérben található. Az IL-6 elősegíti a gyulladásos sejtekkel való tüdőinfiltrációt azáltal, hogy adhéziós molekulák expresszióját indukálja a gyulladásos sejteken, és szerepet játszik a fibrózis szabályozásában a Th2 citokinek expressziójának modulálásával [54]. Az IL-6 szabályozza az IL-1 és a TNF-termelést, és az akut fázis válasz elsődleges közvetítőjeként ismert, és gyulladásgátló hatása is van. TGF- (transzformáló növekedési faktor) jelenlétében az IL-6 gátolja a szabályozó T-sejtek fejlődését, és elősegíti a Th17 differenciálódását, amely IL-17-t termel [16]. Braz NFT et al. és Blanco-Pérez JJ et al. különböző citokineket vizsgált; mindkét tanulmány egyik fő megállapítása az volt, hogy a szilikózisos betegek és a kristályos szilícium-dioxid hatásának kitett betegek szérumában magasabb IL-6 szintet találtak, mint a nem exponált egészséges egyénekben [15,16]. Egy közelmúltban végzett klinikai vizsgálatban a szilikózisos betegek egy csoportját két kategóriába sorolták, hogy értékeljék a szilikózis lehetséges kezelését (acetilcisztein + tetrandrin), valamint annak a szérum IL-6 és TNF-szintre gyakorolt hatását. A tetrandrint N-acetilciszteinnel együtt rutinszerűen alkalmazták a megfigyelt csoportba tartozó betegek kezelésére, míg a kontrollcsoport standard, tüneti kezelésben részesült. A terápia előtt nem figyeltek meg észrevehető különbséget az IL-6 és a TNF- vérszintje között (p > 0,05) a két csoportban. A kezelést követően a fent említett citokinek szintje mindkét csoportban csökkent, a megfigyelt csoportban azonban lényegesen kisebb volt a csökkenés (p < 0,05). A tetrandrine az acetilciszteinnel együtt jól hozzájárulhat a szilikózis klinikai terápiás hatásának fokozásához és a gyulladás súlyosságának csökkentéséhez. A klinikai terápiás hatást az FVC (forced vital kapacitás), a FEV1 (1 másodpercen belüli kényszerkilégzési térfogat) és az RR (légzésszám) meghatározásával értékelték. Az FVC, a FEV1 és az RR javulást mutatott a kezelést követően, de a mellkasröntgennel vagy a számítógépes tomográfiával nem mutattak ki összefüggést. Ezen eredmények alapján a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a perifériás vér IL-6 és TNF-szintje fontos a szilikózis kezelésében, és kimutatásuk nyomon követési eljárásként csökkentheti a röntgenfelvételek számát [22]. A TNF- és az IL{40}} mellett az IL-6-t régóta a lipopoliszacharidok által termelt gyulladást elősegítő citokinnek tekintik. Az IL-6-t gyakran használják a szisztémás proinflammatorikus citokinaktivitás jeleként. Az IL-6 gyulladást elősegítő és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik, mint sok más citokin, az akut fázis fehérjeválaszát erősen indukálja az IL-6. Az IL-6 csökkentett hatással van a gyulladásgátló citokinek, például az IL-10 és a TGF- termelésére, és csökkenti a gyulladást elősegítő citokinek szekrécióját. Amellett, hogy fokozza az IL-1Ra (IL-1 receptor antagonista) termelését és az oldható TNF-receptor felszabadulását, az IL-6 fokozza a glükokortikoid szintézist. Az IL-6 emellett megakadályozza a gyulladást elősegítő citokinek, például a GM-CSF (granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor), az IFN- és a MIP-2 (makrofág gyulladásos fehérje-2) szintézisét. [55]. Az IL-6 ígéretes eredményeket mutatott a szilikózis diagnosztizálásában, beleértve annak kezdeti szakaszát is, amikor az opacitások radiológiailag nem láthatók. Az IL-6 azonban egy citokin, amely sok más gyulladásos reakcióban (fertőzések, más részecskéknek való kitettség stb.) válaszként szekretálódik, és ezeket a körülményeket ki kell zárni a biomarker jelentőségének egyéni megítélése során. A már diagnosztizált szilikózisos betegeknél az IL-6 dinamikája csökkentheti a mellkasröntgenfelvételek számát, és felhasználható a betegség kezelésének nyomon követésére.
5.5. CC16
A Clara sejt fehérje (CC16) a Clara sejtek által szekretált fehérje, amelynek elnevezése 16 kD molekulatömege. Főleg a distalis légutakban, pontosabban a terminális bronchiolusokban található [25,42,56]. Ennek a fehérjének gyulladásgátló, antioxidáns, antifibrotikus és immunszuppresszív szerepe van [25,57]. A légúti gyulladás a Clara-sejtek számának csökkenéséhez vezethet, és a csökkenés mértéke az idő múlásával a hámsejtek károsodását tükrözheti [58]. Számos tanulmány még a CC16-ot is a tüdő epiteliális destrukciójának perifériás biomarkereként javasolta [25–28]. A Clara-sejtek különböző szintű károsodása funkcióinak csökkenéséhez vezethet, különösen gyulladásgátló képességükben. Ennek lehetséges oka lehet a szilícium-dioxid por azon képessége, hogy gyulladásos károsodást okoz a tüdőben; mivel ez a gyulladás hosszan tartó expozíció esetén fokozatosan növekszik, a sejtkárosodás révén a Clara-sejtek szekréciójának csökkenését eredményezi. Az aktivált fagociták és szabad gyökök által felszabaduló toxinok szintén hozzájárulnak ehhez a pusztuláshoz [26]. Egy tanulmány a CC16 szintjének csökkenését mutatta ki a BALF-ban (broncho-alveoláris mosófolyadék) a szilikózisos csoportban, kis átlátszatlansággal (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/mL), és az ezzel a módszerrel kapott eredmények 100%-os szenzitivitást és 95%-os specificitást mutattak az ELISA eredményekhez képest [29]. Ezek az eredmények a CC16 kimutatásának új megközelítését javasolják, amely sokkal megfizethetőbb és reprodukálhatóbb módszer, amely könnyen alkalmazható szűrési módszerként minden szilícium-dioxiddal kapcsolatos foglalkozási kitettség esetén, még a kevésbé fejlett földrajzi területeken is. Minden eredmény azt mutatta, hogy a szérum és a BALF CC16 szintje szilícium-dioxidban szenvedő betegekben szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a nem exponált csoportokban. Ezenkívül a szérum CC16 szintjei a szilikózis stádiumának megfelelően csökkennek, és korrelálnak a FEV1/VC aránnyal. A CC16 szemi-kvantitatív laterális áramlási vizsgálattal történő kimutatását nagyobb csoportokra kell alkalmazni, hogy jobban kiértékeljük az érzékenységet és a specificitást az ELISA-val összehasonlítva szilícium-dioxidnak kitett egyéneknél.
5.6. KL-6
A KL-6, más néven MUC-1 (Mucin 1), nagy molekulatömegű mucinszerű glikoprotein, amelyről kimutatták, hogy a 2-es típusú pneumocitákon expresszálódik (főleg a citoplazmában és a membránban) [59,60], Clara sejtek és hörgőmirigyek [61]. Manapság ismert, hogy a szérum KL-6 megnövekedett szintje az aktív alveoláris epiteliális károsodás jelenlétét jelzi [62]. A KL-6 elősegítheti a fibroblasztok migrációját és proliferációját, és gátolja a programozott sejthalált (apoptózist). Így a KL-6 tüdőfibrózishoz vezethet [63]. A 2-es típusú pneumociták proliferációja során felszabaduló KL-6 tüdőfibrózisban, amely a munkahelyi pornak vagy rostoknak való kitettséggel kapcsolatos, mint pneumokoniózis, megnövekedett KL-6 szérumkoncentrációhoz vezet. Így serkentheti a fibrotikus folyamatokat intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegeknél, és felveti annak lehetőségét, hogy anti-KL-6 antitest-kezelésre van szükség [64]. Egy egereken végzett vizsgálat kimutatta, hogy 45 napos kristályos szilícium-dioxid expozíció után tüdőfibrózis figyelhető meg, és a szérum KL-6 szintje pozitívan korrelált a fibrotikus elváltozások súlyosságával [43]. Humán alanyokon végzett adatok azt mutatták, hogy a szérum KL-6 koncentrációja magasabb a pneumokoniózisban, mint az egészséges kontrollokban vagy az expozíciónak kitett egyénekben [30]. Így a kifejezetten szilícium-dioxidra vonatkozó eredmények alig állnak rendelkezésre. A KL-6 potenciális biomarker a foglalkozási eredetű fibrózishoz és általában a tüdőfibrózishoz. A szilikózis diagnosztizálásában betöltött szerep még nem tisztázott.
5.7. MUC5B gén
A MUC5B gén a MUC5B fehérjét kódolja, amely a fő gélképző mucin emberben és egérben. Így a MUC5B hozzájárul a tüdő, a nyál és a nyaki nyálka kenéséhez és viszkoelaszticitásához [65]. A vizsgálatok kimutatták, hogy a MUC5B túlzott expressziója a distalis légutakban megzavarja a hatékony mucociliáris transzport támogatásához szükséges egyensúlyt, ezáltal befolyásolja a nyálkaműködést. A MUC5B hatása a tüdőfibrózis kialakulásában két hipotézist javasol. Először is, a belélegezhető pornak és mikrorészecskéknek való kitettség, majd ezeknek a tüdőben való visszatartása nyálkahártya-működési zavarokhoz vezethet. Másodszor, a visszatartott anyagok által kiváltott gyulladás a fibrotikus mikroléziókon keresztül a kollagén lerakódásának kezdetét jelentheti. A MUC5B túlzott expressziójához kapcsolódó tüdőfibrózis előfordulásának egy másik elmélete a tüdő clearance-ének csökkenése és a megnövekedett nyálkaviszkozitás fenntartása [66]. Egy egereken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a szilícium-dioxid részecskék nemcsak a MUC5B expressziójának megváltozásához vezethetnek, hanem a csillók működési zavarához és a túlzott nyálkakiválasztáshoz is. További vizsgálatokra van szükség annak jobb megértéséhez, hogy ezek az eredmények közvetlenül kapcsolódnak-e a szilikózishoz, és tartalmazniuk kell a MUC5B polimorfizmusokra vonatkozó adatokat, és ezeknek a szilícium-dioxiddal összefüggő fibrózisra való érzékenységére gyakorolt hatását [44]. Egy kínai populáción végzett vizsgálat azt mutatja, hogy a MUC5B rs2672794 gén polimorfizmusa közvetlen kapcsolatban áll a szénbányász pneumokoniózisával, így a MUC5B rs2672794 CC genotípus növelheti a pneumoconiosis kialakulásának kockázatát [31]. Mivel a MUC5B egy gén, amelyet széles körben tanulmányoztak szerepe miatttüdőfibrózis esetén a jövőbeni vizsgálatok során figyelembe kell venni a génexpresszió humán szilícium-dioxid expozíció általi módosítását.
5.8. Neopterin
A neopterin, egy pirazinopirimidin molekula, amely a pteridin osztályba tartozik, plazmában vagy szérumban oldódik, és a sejtes immunitás döntő és korai mutatója. Az IFN által stimulált dendritikus sejtek, makrofágok és monociták neopterint termelnek. A neopterin hasznos prognosztikai biomarker az immunológiai stimuláció, a tartós fertőzés, a sejt által közvetített immunitás és az oxidatív stressz szempontjából [67]. Az IFN- által kiváltott neopterin szekréció összefüggésben áll a citotoxikus oxidánsok termelésével, így a neopterin az oxidatív stressz, nem csak a celluláris immunitás monitorozásának jelöltje [32]. A szérum neopterinszintek a szilícium-dioxid-expozícióval kapcsolatos hatások és egyéb foglalkozási rendellenességek indikátoraként használhatók. A szilikózisos betegek szérumában a neopterin megemelkedett szintje felveti annak lehetőségét, hogy szerepet játszik a sejtes immunitásban és a makrofágok folyamatos aktiválódásában a betegség patogenezisében [34]. A neopterin potenciális biomarkernek tekinthető a kristályos szilícium-dioxid legkorábbi egészségügyi hatásainak azonosítására [32]. A klinikai gyakorlatban való alkalmazáshoz azonban további vizsgálatokra van szükség a neopterin mellett az oxidatív stressz paraméterek vizsgálatára [32]. A kristályos szilícium-dioxidnak kitett munkavállalók körében végzett vizsgálat során szignifikánsan magasabb szintet találtak az expozíciónak kitett alanyokban, mint az egészséges egyénekben (p < 0,05). Az eredmények azt is kimutatták, hogy a megnövekedett neopterin értékeket a kitett alanyoknál elsősorban a kristályos szilícium-dioxid jelenléte befolyásolja a belélegezhető frakcióban, és nem befolyásolja az egyéni jellemzők vagy az expozíciós idő [35]. Ennek ellenére a tanulmány elemzése a módszer hiányos leírásából indul ki, anélkül, hogy figyelembe venné az alanyok kristályos szilícium-dioxidnak való átlagos kitettségét. A tanulmány korlátozott információt nyújt az expozícióról, különösen a hosszú távú expozícióról. Az adatok csak az adott időpontban mért belélegezhető frakcióra támaszkodnak, bár az alanyok expozíciója néhány esetben több mint 20 év volt. Egy másik vizsgálat szignifikáns statisztikai különbségeket mutatott ki a szérum és a vizelet neopterinszintjében a kitett alanyok és az egészséges egyének között. A vizeletben és a szérumban a neopterin szintje észrevehetően megemelkedett a szilícium-dioxidnak kitett munkavállalóknál. A vérben, vizeletben és más testnedvekben megemelkedett neopterin szint jelezheti a sejtes immunaktiváció szintjét, és megbecsülheti az oxidatív stressz mértékét [33]. Általános vizsgálatok azt mutatták, hogy a neopterin nagy potenciállal rendelkezik a szilikózis korai kimutatására szolgáló biomarkerként, de a nagyobb pontosság érdekében az oxidatív stressz paramétereit is meg kell mérni.
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
6. Következtetések
A szilikózis még mindig az egyik legnagyobb ipari egészségügyi probléma világszerte. A jelenlegi körülmények között, amikor a szilikózis diagnózisát csak késői és visszafordíthatatlan radiológiai változások alapján állapítják meg, egyre inkább szükségessé válik a specifikus biomarkerek hiánya a szilícium-dioxidnak kitett betegek szűrési protokolljában.
A bemutatott eredmények klinikai gyakorlatba és a korai szilikózis diagnosztikai protokolljába történő integrálása érdekében további vizsgálatok szükségesek a szilikózisos betegek citokinprofiljának és funkcionális polimorfizmusainak vizsgálatához. Ezeket az eredményeket korrelálni kell a foglalkozási előzményekkel (expozíciós idő, retenciós idő, időtartam és az expozíció intenzitása), a kórszövettani vizsgálattal, a képalkotó leletekkel és a tüdőfunkciós tesztek eredményeivel. Ezen túlmenően ezeket az eredményeket klinikai kontextusban kell értelmezni, és ki kell zárniuk a szilícium-dioxiddal összefüggő légúti betegségeket, mint például az ipari hörghurut és az esetleges exacerbációkat. Bár az összes lelet óriási potenciált mutat a szilikózis korai diagnosztizálásában, a CC16 immunkromatográfiával történő kimutatása tűnik a legígéretesebbnek, és nagyobb csoportokra kell alkalmazni, hogy sokkal szélesebb körben demonstrálhassuk a módszer érzékenységét és specifitását a jövőbeni klinikai gyakorlatba való bevezetés érdekében. és szűrési protokollok.
Hivatkozások
1. Rascu, A.; Naghi, E. Boli Profesionale ale Aparatului légzőkészülék; Silicoza; Ghid Pentru Studenti és Medici; Universitara Carol Davila: Bukarest, Románia, 2019; 76–99. o., ISBN 978-606-011-103-0.
2. Hoy, RF; Chambers, DC Szilícium-dioxiddal kapcsolatos betegségek a modern világban. Allergia, 2020, 75, 2785–2797. [CrossRef] [PubMed]
3. Nemzetközi Munkaügyi Szervezet. Útmutató a pneumokoniózisok röntgenfelvételeinek ILO nemzetközi osztályozásának használatához, 2011. évi felülvizsgált kiadás, Genf. Elérhető online: https://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/---ed_protect/---protrav/ ---safework/documents/publication/ wcms_168260.pdf (letöltve 2022. november 20-án).
4. Cocarla, A. Medicina Ocupat, ională; Silicoza; Universitara Iuliu Hatieganu: Kolozsvár, Románia, 2008; 1. kötet, 590–630. o., ISBN 978-973-693-298-4.
5. Mohamed, AMO; Paleologos, EK A Geoenvironmental Engineering alapjai; Szennyező anyagok sorsa és hatása a szárazföldi környezetre; Elsevier Butterworth-Heinemann: Oxford, Egyesült Királyság, 2018; 239–281. o., ISBN 978-012-805-145-0.
6. Betegségellenőrzési és -megelőzési központok. Az Országos Munkahelyi Biztonsági és Egészségvédelmi Intézet (NIOSH). Munkahelyi biztonság és egészségvédelem témakörök. Kristályos szilícium-dioxid. Elérhető online: https://www.cdc.gov/niosh/topics/silica/jobs.html (Hozzáférés: 2022. november 20.).
7. Országos Népegészségügyi Intézet. Foglalkozási megbetegedések Romániában. Elérhető online: https://insp.gov.ro/centrul-nationalde-monitorizare-a-riscurilor-din-mediul-comunitar-cnmrmc/rapoarte/ (Hozzáférés: 2022. november 22.).
8. Laney, AS; Weissman, DN Szénbányapor okozta légúti betegségek. J. Occup. Environ. Med. 2014, 56 (S10 melléklet), S18–S22. [CrossRef] [PubMed] 9. Smărăndescu, RA; Călut,u, IM; Ras, cu, A.; Bus,natu, S, .S. A radiológiai homályosság diagnosztikai kihívásai szilikózisban – Esettanulmányok. Elfoglalni. Med. 2022, 72, 424–427. [CrossRef] [PubMed]
10. Chen, S.; Liu, M.; Xie, F. A szilikózis okozta halálozási és rokkantsági életévek globális és nemzeti terhelése és trendjei, 1990 és 2019 között: Results from the Global Burden of Disease study 2019. BMC Pulm. Med. 2022, 22, 240. [CrossRef]
11. Shi, P.; Xing, X.; Xi, S.; Jing, H.; Yuan, J.; Fu, Z.; Zhao, H. A különböző etiológiák által okozott pneumokoniózis globális, regionális és országos előfordulásának trendjei: A Global Burden of Disease Study 2017 elemzése. Occup. Environ. Med. 2020, 77, 407–414. [CrossRef]
12. Üveg, DC; Dimitriadis, C.; Hansen, J.; Hoy, RF; Hore-Lacy, F.; Sim, MR szilícium-dioxid expozíciós becslések műkő asztali gyártásban és káros légzési eredmények. Ann. Munka. Expo. Egészségügy 2022, 66, 5–13. [CrossRef]
13. Jiang, PR; Cao, Z.; Qiu, ZL; Pan, JW; Zhang, N.; Wu, YF A TNF- és MMP-szintek plazmában-9 szilikózisban szenvedő betegeknél. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015, 19, 1716–1720.
14. Blanco-Pérez, JJ; Blanco-Dorado, S.; Rodríguez-García, J.; Gonzalez-Bello, ME; Salgado-Barreira, Á.; Caldera-Díaz, AC; Pallarés-Sanmartín, A.; Fernandez-Villar, A.; González-Barcala, FJ A gyulladásos mediátorok szérumszintje prognosztikai biomarkerként szilícium-dioxidnak kitett munkavállalókban. Sci. Rep. 2021, 11, 13348. [CrossRef]
15. Braz, NF; Carneiro, AP; Avelar, NC; Miranda, AS; Lacerda, AC; Teixeira, MM; Teixeira, AL; Mendonça, VA A citokinek és az oldható receptorok hatása a szilícium-dioxidnak kitett dolgozók életminőségére és funkcionális kapacitására. Elfoglalni. Environ. Med. 2016, 58, 272–276. [CrossRef]
16. Yucesoy, B.; Vallyathan, V.; Landsittel, DP; Simeonova, P.; Luster, MI Citokin polimorfizmusok szilikózisban és egyéb pneumokoniózisokban. Mol. Cell Biochem. 2002, 234, 219–224. [CrossRef]
17. Zhang, M.; Peng, LL; Ji, XL; Yang, HB; Zha, RS; Gui, GP A tumor nekrózis faktor gén polimorfizmusai a szilikózishoz kapcsolódnak: Szisztémás áttekintés és metaanalízis. Biosci. Rep. 2019, 39, BSR20181896. [CrossRef] [PubMed]
18. Corbett, EL; Mozzato-Chamay, N.; Butterworth, AE; De Cock, KM; Williams, BG; Churchyard, GJ; Conway, DJ A tumor nekrózis faktor-alfa gén promóterének polimorfizmusai súlyos szilikózisra hajlamosíthatnak fekete dél-afrikai bányászoknál. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165, 690–693. [CrossRef] [PubMed]
19. Kurniawidjaja, LM A szilikózis és előrehaladása a TNF-alfa lókusz-308, a TNF-alfa és az IL-10 citokin genetikai variációja által befolyásolt cementgyár dolgozóin Indonéziában. Pak. J. Biol. Sci. 2014, 17, 419–423. [CrossRef] [PubMed]
20. Anlar, HG; Bacanli, M.; ˙Irita¸s, S.; Bal, C.; Kurt, T.; Tutkun, E.; Hinc Yilmaz, O.; Basaran, N. A munkahelyi szilícium-dioxid expozíció hatása az oxidatív stresszre és az immunrendszer paramétereire a kerámiamunkásoknál Törökországban. J. Toxicol. Environ. Egészség A 2017, 80, 688–696. [CrossRef]
21. Lee, JS; Shin, JH; Lee, JO; Lee, WJ; Hwang, JH; Kim, JH; Choi, BS Az IL-I, IL-6, IL-8, TNF- és MCP-1 vérszintjei szervetlen poroknak kitett pneumoconiosisos betegeknél. Toxicol. Res. 2009, 25, 217–224. [CrossRef] [PubMed]
22. Sun, J.; Song, P.; Wang, Y.; Chen, Y. Az acetilcisztein klinikai hatékonysága tetrandrine tablettával kombinálva a szilikózis kezelésében, valamint a szérum IL-6 és TNF- hatása. Exp. Ott. Med. 2019, 18, 3383–3388. [CrossRef]
23. Salum, KCR; de Castro, MCS; Moreira, VB; Nani, ASF; Kohlrausch, FB Interleukin 1 és 1 génvariációk összefüggésbe hozhatók a tuberkulózissal szilícium-dioxidnak kitett alanyokban. Am. J. Ind. Med. 2020, 63, 74–84. [CrossRef]
24. Zhou, Y.; Kang, Y.; Zhang, Z.; Liu, J. IL-1RA polimorfizmus és a fogékonyság felső pneumokoniózisa: Meta-analízis. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014, 7, 2204–2208.
25. Liu, J.; Song, HY; Zhu, BL; Pan, LP; Qian, XL A szilícium-dioxid por expozíciójának hatása a szérum Clara sejtprotein 16 szintjére kínai dolgozókban. Biomed. Environ. Sci. 2019, 32, 47–50. [CrossRef]
26. Zhang, S.; Jia, Q.; Song, J.; Tan, Q.; Yu, G.; Guo, X.; Zhang, H. A CC16 és az IL-12 klinikai jelentősége a szilikózis különböző stádiumú bronchoalveoláris mosófolyadékában. Ann. Palliat. Med. 2020, 9, 3848–3856. [CrossRef]
27. Naha, N.; Muhamed, JCJ; Pagdhune, A.; Sarkar, B.; Sarkar, K. Club sejtfehérje 16, mint biomarker a szilikózis korai kimutatására. Indian J. Med. Res. 2020, 151, 319–325. [CrossRef]
28. Sarkar, K.; Dhatrak, S.; Sarkar, B.; Ojha, UC; Raghav, P.; Pagdhune, A. A szilikózis és a szilícium-tuberkulózis másodlagos megelőzése szilícium-dioxid pornak kitett munkavállalók időszakos szűrésével, szérum club cell protein 16-ot használva proxy markerként. Health Sci. Rep. 2021, 4, e373. [CrossRef] [PubMed]
29. Nandi, SS; Lambe, UP; Sarkar, K.; Sawant, S.; Deshpande, J. Gyorsan használható CC16 készlet a munkahelyi szilícium-dioxid pornak kitett munkavállalók szűrésére a szilikózis/szilikotuberkulózis korai felismerése érdekében. Sci. Rep. 2021, 11, 23485. [CrossRef] [PubMed]
30. Xue, C.; Wu, N.; Li, X.; Qiu, M.; Du, X.; Igen, Q. Krebs von den Lungen-6, felületaktív fehérje D és mátrix metalloproteináz-2 mint diagnosztikai biomarkerek szérumkoncentrációi azbesztózisban és szilikózisban szenvedő betegeknél: eset-kontroll vizsgálat. BMC Pulm. Med. 2017, 17, 144. [CrossRef] [PubMed]
31. Ji, X.; Wu, B.; Jin, K.; Luo, C.; Han, R.; Chen, M.; Hou, Z.; Fan, J.; Ni, C. A MUC5B promoter polimorfizmusai és a szénmunkások pneumokoniózisának kockázata kínai populációban. Mol. Biol. Rep. 2014, 41, 4171–4176. [CrossRef] [PubMed]
32. Mohammadi, H.; Dehghan, SF; Golbabaei, F.; Ansari, M.; Yaseri, M.; Roshani, S.; Divani, R. A szérum és a vizelet neopterinszintjének értékelése a kristályos szilícium-dioxid foglalkozási expozíciójának biomarkereként. Ann. Med. Health Sci. Res. 2016, 6, 274–279. [CrossRef] [PubMed]
33. Altindag, ZZ; Baydar, T.; Isimer, A.; Sahin, G. Neopterin, mint új biomarker a szilícium-dioxid munkahelyi expozíciójának értékeléséhez. Int. Boltív. Elfoglalni. Environ. Egészség 2003, 76, 318–322. [CrossRef]
34. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. A neopterin potenciális szerepe a szilikózis biomarkereként. Trakia J. Sci. 2005, 3, 37–41.
35. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Serum neopterin szabad kristályos szilícium-dioxidot tartalmazó szervetlen por hatásának kitett munkavállalókban. Cent. Eur. J. Med. 2009, 4, 104–109. [CrossRef]
36. Pozzolini, M.; Scarfì, S.; Gallus, L.; Ferrando, S.; Cerrano, C.; Giovine, M. Szilícium-dioxid által kiváltott fibrózis: Egy ősi válasz a korai metazoáktól. J. Exp. Biol. 2017, 220, 4007–4015. [CrossRef]
37. Zhang, H.; Sui, JN; Gao, L.; Guo, J. Infliximab-attenuated szilícium-dioxid által kiváltott tüdőfibrózis szubkután beadása. Int. J. Occup. Med. Environ. Egészségügy 2018, 31, 503–515. [CrossRef] [PubMed]
38. Zhou, T.; Rong, Y.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Guo, J.; Cheng, W.; Wang, H.; Chen, W. A belélegezhető szilícium-dioxid por gyulladásos reakciói és a pornak kitett munkavállalók egészségkárosító hatásai közötti összefüggés. J. Occup. Environ. Med. 2012, 54, 459–465. [CrossRef]
39. Schmidt, JA; Oliver, CN; Lepe-Zuniga, JL; Green, I.; Gery, I. A szilícium-dioxid-stimulált monociták az interleukin 1-gyel azonos fibroblaszt proliferációs faktorokat szabadítanak fel. Az interleukin 1 potenciális szerepe a szilikózis patogenezisében. J. Clin. Invest. 1984, 73, 1462–1472. [CrossRef] [PubMed]
40. Srivastava, KD; Rom, WN; Jagirdar, J.; Yie, TA; Gordon, T.; Tchou-Wong, KM Az interleukin-1béta és a nitrogén-monoxid-szintáz döntő szerepe a szilícium-dioxid által kiváltott gyulladásban és apoptózisban egerekben. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165, 527–533. [CrossRef] [PubMed]
41. Rabolli, V.; Badissi, AA; Devosse, R.; Uwambayinema, F.; Yakoub, Y.; Palmai-Pallag, M.; Lebrun, A.; De Gussem, V.; Couillin, I.; Ryffel, B.; et al. Az alarmin IL-1 a szilícium-dioxid mikro- és nanorészecskék által kiváltott akut tüdőgyulladás fő citokinje. Rész Rost Toxicol. 2014, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]
42. Zhang, H.; Wang, R.; Wang, H.; Zhang, W. A Clara sejtfehérje és a felületaktív protein-D expressziójának dinamikus változásai szilícium-dioxiddal kezelt patkányok tüdőszövetében és bronchoalveoláris mosófolyadékában. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 2014, 32, 168–172. [PubMed]
43. Xu, B.; Zhang, H.; Xu, J.; Zhang, T.; Hu, C.; Zhou, H.; Shao, S. Korreláció a tüdőfibrózis és a KL-6 szint között szilícium-dioxiddal kezelt egerekben. Áll. J. Közegészségügy 2014, 30, 1536–1538. [CrossRef]
44. Yu, Q.; Fu, G.; Lin, H.; Zhao, Q.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Shi, Y.; Zhang, L.; Wang, Z.; Zhang, Z.; et al. A szilícium-dioxid részecskék hatása a mukociliáris szerkezetre és a MUC5B expressziójára C57BL/6 egerek légútjaiban. Exp. Lung Res. 2020, 46, 217–225. [CrossRef]
45. Rimal, B.; Greenberg, AK; Rom, WN Alapvető patogenetikai mechanizmusok a szilikózisban: jelenlegi ismeretek. Curr. Opin. Pulm. Med. 2005, 11, 169–173. [CrossRef]
46. Turner, MD; Nedjai, B.; Hurst, T.; Pennington, DJ Citokinek és kemokinek: A sejtjelátvitel és a gyulladásos betegségek metszéspontjában. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1843, 2563–2582. [CrossRef]
47. Slavov, E.; Miteva, L.; Prakova, G.; Gidikova, P.; Stanilova, S. Korreláció a TNF-alfa és az IL-12p40-tartalmú citokinek között szilikózisban. Toxicol. Ind. Health 2010, 26, 479–486. [CrossRef] [PubMed]
48. Qu, Y.; Tang, Y.; Cao, D.; Wu, F.; Liu, J.; Lu, G.; Zhang, Z.; Xia, Z. Genetic polymorphisms in alveoláris macrophage response-related genes, and risk of silicosis and pulmonalis tuberculosis in Chinese ironminers. Int. J. Hyg. Environ. Egészségügy 2007, 210, 679–689. [CrossRef] [PubMed]
49. Grimstad, Ø. Tumor nekrózis faktor és a kitartó . JAMA Dermatol. 2016, 152, 557. [CrossRef] [PubMed]
50. Kaneko, N.; Kurata, M.; Yamamoto, T.; Morikawa, S.; Masumoto, J. Az interleukin-1 szerepe az általános patológiában. Inflamm. Regener. 2019, 39, 12. [CrossRef] [PubMed]
51. Voronov, E.; Dotan, S.; Krelin, Y.; Dal, X.; Elkabets, M.; Carmi, Y.; Rider, P.; Cohen, I.; Romzova, M.; Kaplanov, I.; et al. Az IL-1 és IL-1 egyedi és redundáns funkciói a tumor mikrokörnyezetében. Elülső. Immunol. 2013, 4, 177. [CrossRef]
52. Zhang, JM; An, J. Citokinek, gyulladás és fájdalom. Int. Aneszteziol. Clin. 2007, 45, 27–37. [CrossRef]
53. Chen, Y.; Li, C.; Lu, Y.; Zhuang, H.; Gu, W.; Liu, B.; Liu, F.; Sun, J.; Yan, B.; Weng, D.; et al. Az IL-10-CD1dhiCD5+ szabályozó B-sejtek előállítása kritikus szerepet játszhat a szilikózisos betegek immunhomeosztázisának modulálásában. Elülső. Immunol. 2017, 8, 110. [CrossRef]
54. Tripathi, SS; Haushila, PP; Bholanath, P. A citokinek és receptorok áttekintése szilikózisban. J. Appl. Pharm. Sci. 2011, 1, 1–5.
55. Opál, SM; DePalo, VA Gyulladásgátló citokinek. Láda 2000, 117, 1162–1172. [CrossRef]
56. Manning, CM; Johnston, CJ; Hernady, E.; Miller, JN; Reed, CK; Lawrence, BP; Williams, JP; Finkelstein, JN Vírusfertőzés okozta tüdősugárzási sérülés súlyosbodása: Clara sejtek és Clara sejt szekréciós fehérje szerepe. Sugárzás. Res. 2013, 179, 617–629. [CrossRef]
57. Briana, DD; Gourgiotis, D.; Boutsikou, M.; Baka, S.; Marmarinos, A.; Liosi, S.; Hassiakos, D.; Malamitsi-Puchner, A. Clara sejt fehérje teljes időtartamú terhességben: Az intrauterin növekedési korlátozás hatása. Pediatr. Pulmonol. 2010, 45, 1186–1191. [CrossRef] [PubMed]
58. Song, Y.; Xiaoguang, L.; Chen, L.; Fan, Z.; Kang, X.; Bai, L.; Wang, Y.; Liu, J. Az AQP5 és CC16 protein expressziója és jelentősége tüdőkárosodásban patkányok vérzéses sokk újraélesztése után. Áll. J. Emerg. Med. 2017, 26, 1397–1401. [CrossRef]
59. Kohno, N.; Inoue, Y.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Fujino, S.; Yokoyama, A.; Hiwada, K.; Ueda, N.; Akiyama, M. Különbség a szerodiagnosztikai értékekben a 9. klaszterbe sorolt KL-6--asszociált mucinok között. Int. J. Cancer 1994, 8 (S8 kiegészítés), 81–83. [CrossRef]
60. Kobayashi, J.; Kitamura, S. KL-6: Az intersticiális tüdőgyulladás szérummarkere. Láda 1995, 108, 311–315. [CrossRef] [PubMed]
61. Ohnishi, H.; Yokoyama, A.; Kondo, K.; Hamada, H.; Abe, M.; Nishimura, K.; Hiwada, K.; Kohno, N. A KL-6, a felületaktív protein-A, a felületaktív protein-D és a monocita kemoattraktáns fehérje-1 összehasonlító vizsgálata intersticiális tüdőbetegségek szérummarkereként. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165, 378–381. [CrossRef] [PubMed]
62. Kohno, N.; Awaya, Y.; Oyama, T.; Yamakido, M.; Akiyama, M.; Inoue, Y.; Yokoyama, A.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Hiwada, K. KL-6, mucinszerű glikoprotein intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegek bronchoalveoláris mosófolyadékában. Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 148, 637–642. [CrossRef]
63. Ohshimo, S.; Yokoyama, A.; Hattori, N.; Ishikawa, N.; Hirasawa, Y.; Kohno, N. KL-6, egy humán MUC1 mucin, elősegíti a tüdő fibroblasztok proliferációját és túlélését. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 338, 1845–1852. [CrossRef]
64. Wakamatsu, K.; Nagata, N.; Kumazoe, H.; Oda, K.; Ishimoto, H.; Yoshimi, M.; Takata, S.; Hamada, M.; Koreeda, Y.; Takakura, K.; et al. A szérum KL-6 sorozatos méréseinek prognosztikai értéke idiopátiás tüdőfibrózisban szenvedő betegeknél. Respir. Investig. 2017, 55, 16–23. [CrossRef]
65. Nemzeti Biotechnológiai Információs Központ. MUC5B Mucin 5B, oligomer nyálka/gélképző [Homo Sapiens (humán)] – gén. Elérhető online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/727897 (Hozzáférés: 2022. november 20.).