Szív biomarkerek és a pitvarfibrilláció kockázata krónikus vesebetegségben: A CRIC tanulmány

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Julio A. Lamprea-Montealegre, MD, MPH, Ph.D.; Leila R. Zelnick, Ph.D.; Michael G. Shlipak, MD; James S. Floyd, MD, MS;

Amanda H. Anderson, MPH, Ph.D.; Jiang He, MD, Ph.D.; Rob Christenson, MD; Stephen L. Seliger, MD; Elsayed Z. Soliman, MD; Rajat Deo, MD; Bonnie Ky, MD, MSCE; Harold I. Feldman, MD, MSCE; John W. Kusek, Ph.D.; Christopher R. DeFilippi, MD; Myles S. Wolf, MD; Tariq Shafi, MD; Alan S. Go, MD; Nisha Bansal, MD, MS; a CRIC Study Investigators nevében*

Háttér - Egy prospektív tanulmányban teszteltük a szívizom megnyúlásának, sérülésének, gyulladásának és fibrózisának kardiális biomarkereinek összefüggéseit az incidens pitvarfibrilláció (AF) kockázatával.krónikus vesebetegségbetegek.

Módszerek és eredmények – A vizsgálati minta 3053 résztvevőből álltkrónikusvesebetegséga multicentrikus CRIC (krónikus veseelégtelenség kohorsz) vizsgálatban, akiknél a kiinduláskor nem azonosítottak AF-t. Az alapvonalon mért szívbiomarkerek a következők voltak: NT-proBNP (N-terminális pro-B-típusú natriuretikus peptid), nagy érzékenységű troponin T, galektin-3, növekedési differenciációs faktor- 15 és oldható ST{ {7}}. Az incidens AF ("AF esemény") az AF miatti kórházi kezelésként lett meghatározva. A medián 8 éves követés során 279 (9 százalék) résztvevő dolgozott ki új AF eseményt. A korrigált modellekben a magasabb kiindulási log-transzformált NT-proBNP (N-terminális pro-B típusú natriuretikus peptid) incidens AF-hez társult (korrigált kockázati arány [HR] per SD magasabb koncentráció: 2,11; 95 százalékos CI, 1,75, 2,55 ), akárcsak a log-nagy érzékenységű troponin T (HR 1,42; 95 százalékos CI, 1,20, 1,68). Ezek az összefüggések dózis-válasz összefüggést mutattak a kategorikus elemzésekben. Bár a log-oldható ST{35}} összefüggést mutatott az AF kockázatával a folyamatos modellekben (HR per SD magasabb koncentráció 1,35; 95 százalékos CI, 1,16, 1,58), ez az összefüggés nem volt konzisztens a kategorikus elemzésekben. Log-galectin- 3 (HR 1.05; 95 százalék CI, 0,91, 1,22) és log-növekedési differenciációs faktor-15 (HR 1,16; 95 százalék CI, 0,96, 1,40) nem voltak szignifikánsan összefüggésben az incidens AF-vel.

Következtetések – Erős összefüggést találtunk a magasabb NT-proBNP (N-terminális pro-B-típusú natriuretikus peptid) és a nagy érzékenységű troponin T koncentráció között, valamint az incidens AF kockázata között a betegek nagy csoportjábankrónikusvesebetegség. A megnövekedett pitvari szívizom nyúlás és a szívizomsejtek sérülése szerepet játszhat a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek AF-terhelésében. (J Am Heart Assoc. 2019;8:e012200. DOI: 10.1161/JAHA.119.012200.)

Kulcsszavak: pitvarfibrilláció • biomarker •krónikusvesebetegség

cistanchekezelni tudjavesebetegségjavítja a veseműködést

Klinikai perspektíva

Mi újság?

• A krónikus vesebetegségben szenvedők körében megnövekedett pitvarfibrillációs teherért felelős mechanizmus(ok) kevéssé ismertek.

• A krónikus vesebetegségben szenvedő férfiak és nők nagy, multicentrikus csoportjában értékeltük a szívizom megnyúlás, sérülés, gyulladás és fibrózis kardiális biomarkereinek összefüggéseit a pitvarfibrilláció kockázatával.

• Megállapították, hogy a szívizom megnyúlásának és sérülésének kardiális biomarkerei a pitvarfibrilláció kockázatának domináns markerei krónikus vesebetegségben szenvedőknél.

Mik a klinikai következményei?

• Eredményeink mechanikus betekintést nyújtanak a krónikus vesebetegség és a pitvarfibrilláció közötti szoros összefüggésekbe, és megalapozhatják a jövőbeni terápiás vizsgálatokat, amelyek célja a pitvarfibrilláció kockázatának csökkentése krónikus vesebetegségben szenvedőknél.

normál veseműködésű betegek körében.4,5 A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek AF patogenezise azonban továbbra is kevéssé ismert.

A pitvari szívizom falának megnyúlása és a szívizomsejtek károsodása szerepet játszik az AF patogenezisében.6 Az ezeket a patofiziológiai változásokat tükröző kardiális biomarkerek elősegítették az AF meghatározó tényezőinek megértését az általános populációban. Például az NT-proBNP (N-terminális pro-B-típusú natriuretikus peptid), a szívizom falfeszülésének markere, a hagyományos AF-kockázati tényezőkön túl erős előrejelzője az AF kialakulásának az általános populációban.7 Hasonlóképpen a nagy érzékenységű troponin is. A T (hsTnT), a szívizomsejtek károsodásának markere, szintén erősen és függetlenül kapcsolódik az incidens AF-hez az általános populációban.8 Lehetséges, hogy a szívizom falának tartós stressze és károsodása, amely gyakori a CKD-ben, érzékenyebbé teheti ezeket a betegeket tartós aritmiák kialakulása, például AF.9,10

Ezenkívül feltételezték, hogy a szívizom gyulladása, fibrózisa és átépülése is szerepet játszik az AF patogenezisében és fennmaradásában.6 Ezekkel a lehetséges mechanizmusokkal összhangban a galectin -3, egy béta-galaktozidáz-kötő lecitin expresszálódik. a makrofágok, amelyek fibrózist és kedvezőtlen remodellinget váltanak ki,11 az incidens AF független előrejelzőjének találták. Ezenkívül a növekedési differenciálódási faktor -15 (GDF-15), a transzformáló növekedési faktor-b citokincsalád növekedési faktor része, amely a myocita ischaemia, nyúlás és gyulladás hatására növekszik, 12– 14 és a szolubilis ST2 (SST2), az inter-Liukin-1 receptor család tagja, amely elősegíti a szívizomsejtek hipertrófiáját és fibrózisát15,16, változó mértékben általánosságban kimutatták, hogy függetlenek az AF-hez. CKD-ben állatmodellek és humán vizsgálatok azt sugallták, hogy a vesefunkció enyhe károsodása is felgyorsult szívizom-fibrózishoz vezet, és szoros összefüggést mutatott ki a gyulladás és a bal pitvari fibrózis között.19–21 Ezek relatív hozzájárulása Az AF-hez vezető biológiai útvonalakat nem jellemezték jól a CKD-ben, ahol a szív- és érrendszeri betegségek patofiziológiája egyedülálló.

Ebben az összefüggésben a szív biomarkereinek értékelése CKD-ben szenvedő betegeknél betekintést nyújthat azon specifikus mechanizmusokba, amelyeken keresztül a CKD az AF-hez kapcsolódik. Ebben a tanulmányban 5 kardiális biomarker (NT-proBNP, hsTnT, galectin-3, GDF-15 és SST2) összefüggéseit értékeltük az incidens AF kockázatával férfiak és nők nagy, többközpontú csoportjában. CKD-vel.

Mód

Tanulmányi populáció

A CRIC (krónikus veseelégtelenség kohorsz) vizsgálat egy folyamatban lévő, prospektív, többközpontú, 3939 résztvevő részvételével zajló kohorsz vizsgálat, amelynek célja a krónikus veseelégtelenség progressziójának, valamint a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának és súlyosbodásának kockázati tényezőinek vizsgálata CKD-ben szenvedő betegeknél.22,23 Felnőtt férfi és 21 és 74 év közötti, krónikus vesebetegségben szenvedő nőbetegek vehettek részt, ha megfeleltek a következő életkor-specifikus becsült glomeruláris szűrés (eGFR) kritériumoknak: 20-70 ml/perc/1,73 m2 21-44 éves kor között, 20-60 ml /perc 1,73 m2-enként 45-64 éves korig, és 20-50 ml/perc 1,73 m2-enként 65-74 éves korig. A kizárási kritériumok közé tartozott a szívelégtelenség (HF) a New York Heart Association III. vagy IV. funkcionális osztályával és a policisztás vesebetegség.

Ebből a vizsgálatból kizártuk azokat a résztvevőket, akikről a kiinduláskor AF-ben szenvedtek (ezt vagy önbevallása vagy az AF-re utaló bizonyítékok határozták meg a vizsgálati viziten végzett alapvonal EKG-n) (N=666), valamint a résztvevők közül legalább 1 hiányzott az 5 érdeklődésre számot tartó szív biomarkert (N=220). A végső vizsgálati populáció 3053 résztvevőből állt.

A CRIC-et valamennyi részt vevő intézmény intézményi felülvizsgálati testülete jóváhagyta. Minden résztvevő írásos beleegyezését adta a vizsgálat megkezdése előtt. A tanulmány megállapításait alátámasztó adatok ésszerű kérésre elérhetők a megfelelő szerzőtől.

Szív biomarkerek

diagnostics.us) az ElecSys 2010-en a Marylandi Egyetemen. Az NT-proBNP értéktartománya 5-től volt

A {{0}} pg/mL és a variációs együttható (CV) 9,3 százalék volt 126 pg/ml-nél és 5,5 százalék 5319 pg/ml-nél. A hsTnT-t a rendkívül érzékeny vizsgálati módszerrel mértük, 3 és 10 000 pg/ml közötti értéktartományban. A CV 6,0 százalék volt 26 pg/ml-nél és 5,4 százalék 2140 pg/ml-nél. Az egészséges referenciapopulációhoz viszonyított 99. percentilis határértéke 13 pg/ml volt a hsTnT esetében 10 százalékos CV-vel. 13

A galektin{{0}}, a GDF-15 és az SST2 mérése 70 fokon tárolt EDTA-plazmából történt, a Pennsylvaniai Egyetem Laboratóriumában a kiindulási mintákból. A galektin-3, a GDF- 15 és az SST2 mérése ELISA-val történt, és a vizsgálaton belüli CV-k 4,0%, 2,0% és 2,6% voltak.

Esemény AF

Az incidens AF-t az AF miatti kórházi kezelésként határozták meg, és orvosi határozattal erősítették meg.24 Minden vizsgálati látogatás alkalmával a résztvevőket megkérdezték, hogy jártak-e sürgősségi osztályon, vagy kórházba kerültek-e. A megfelelő kórházak vagy egészségügyi rendszerek orvosi feljegyzéseiből lekérdezték a megfelelő találkozásokat. Az AF diagnosztikai kódjai (Betegségek Nemzetközi Osztályozása, Kilencedik Revízió, Klinikai Módosítás 427.31 vagy 427.32) az orvosi feljegyzések lekérését és az AF incidensének megállapítására szolgáló központosított felülvizsgálatot indítottak. Az események végső elbírálására azt követően került sor, hogy legalább 2 vizsgálati orvos felülvizsgálta az összes lehetséges AF eseményt a vonatkozó orvosi feljegyzések kézi áttekintésével. A kórházi EKG-kat (ha rendelkezésre áll) felülvizsgálták, és az elbírálási folyamat részét képezték.

Alapállapot-értékelések

Baseline information included sociodemographic characteristics, anthropometric measurements, self-reported medical history, current medications, and lifestyle behaviors. Diabetes mellitus was defined as a fasting glucose >126 mg/dL, nonfasting glucose >200 mg/dl, vagy cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek, beleértve az inzulint is. A további mérések közé tartozott az 24-óra vizelet összfehérje, glükóz, alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin és nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin. A kóros ásványi anyagcsere markereit, beleértve a fibroblaszt növekedési faktort{4}}, a szérum foszfort és az össz-PTH-t, többváltozós modellekben használták, mivel a korábbi vizsgálatok független összefüggést mutattak ki e markerek és az AF-kockázat között.24

Az echokardiogramot a teljes vizsgálati populációban készítették 1 évvel a kiindulási vizit után, és a mérések közé tartozott a bal kamra ejekciós frakciója, a testfelülethez viszonyított bal kamra tömege és a bal pitvar átmérője.25,26 A kiértékelést 2-dimenziós módszerrel végezték echokardiográfiás képeket, és egy központi laboratóriumban számszerűsítették az American Society of Echocardiographiás irányelvei szabványos képalkotó protokollja szerint.27

A szérum kreatinint standardizált enzimatikus módszerrel mérték a CRIC központi laboratóriumában.28 A GFR becslését a szérum kreatininből (www. roc he-diagnostics.us; CV 1,1 százalék) a Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration egyenlet (CKD-EPI) segítségével számítottuk ki. ).29

EREDETI KUTATÁS

Statisztikai analízis

Leíró statisztikát használtunk az alapvonal demográfiai és klinikai jellemzőinek összegzésére az egyes szívbiomarkerek kvintilisei szerint (a hsTnT kivételével), és kiszámítottuk az 1000 személyévenkénti durva AF-arányt.

Az eseményelemzésig időben követték a résztvevőket az AF-esemény első előfordulásakor. A cenzúra az utolsó követési időpontban történt (halál, nyomon követés elvesztése vagy adminisztratív cenzúra miatt). Külön Cox-regressziós módszereket alkalmaztunk az NT-proBNP, hsTnT, galectin-3, GDF-15 és SST2 asszociációinak folyamatos és kategorikus értékelésére, incidens AF-vel rendelkező kvintilisek felhasználásával. Kivételt képezett a hsTnT, amelyet a kimutatható tartomány harmadrészében elemeztek úgy, hogy a referenciakategória nem detektálható tartománynak felelt meg. Az arányos veszélyfeltételezést a Schoenfeld-részmaradványok időfüggőségének vizsgálatával teszteltük. A kardiális biomarkerek torz eloszlása ​​miatt a folyamatos elemzésekben a kockázati arány becsléseit log-log lineáris összefüggést feltételezve számítottuk ki az incidens AF-vel. Az incidens, az AF és az egyes kardiális biomarkerek asszociációjának funkcionális formája további volt

kiértékelve büntetett regressziós spline modellekkel 3 szabadságfokkal az R túlélési csomag pipeline parancsának használatával.

A többváltozós modelleket azokhoz a kovariánsokhoz igazítottuk, amelyekről úgy vélték, hogy az AF-hez kapcsolódnak, ideértve a klinikai központot, életkort, nemet, etnikai hovatartozást, eGFR-t, 24-óra vizeletfehérjét, szisztolés vérkoleszterint, a kórelőzményben szereplő szív- és érrendszeri betegségeket, beleértve a szívelégtelenséget, használatot. angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók vagy angiotenzin-receptor-blokkolók, b-blokkolók és diuretikumok.

Számos érzékenységi elemzést végeztek. A biomarkerek és az AF-vel való kapcsolatuk függetlenségének értékelésére többváltozós modellekkel, mind az 5 kardiális biomarkerrel végzett elemzéseket végeztünk. Mivel a kardiális biomarkerek a szubklinikai szívelégtelenség helyettesítő markerei lehetnek, az elemzéseket a bal kamra szerkezetének és működésének (bal kamrai tömegindex, bal kamrai ejekciós frakció) és a bal pitvar átmérőjének echokardiográfiás mérései további statisztikai kiigazításával végeztük, és kizártuk a prevalens szívelégtelenségben szenvedő résztvevőket. Végül ezeket a kardiális biomarkereket 2 évvel a pitvarfibrillációs biomarkerek véletlenszerű alcsoportjába történő felvétel után mérték a CKD Lamprea-Montealegre és munkatársai résztvevőinél (N=790). Szenzitivitáselemzést végeztünk, amely idővel frissített biomarkereket használt ennél az alcsoportnál (és csak a többi résztvevőnél a kiindulási biomarkereket), hogy megvizsgáljuk, hogy a több proximális szív biomarker szorosabban kapcsolódik-e az incidens AF-hez.

Minden elemzést az R 3.4.0 (R Foundation for Computing, Bécs, Ausztria) segítségével végeztünk.

Eredmények

Kiindulási jellemzők

Among 3053 participants, the median eGFR at baseline was 43 mL/min per 1.73 m2 and 24-hour urinary protein was 0.1 g/d. Compared with participants with NT-proBNP concentrations ≤32.7 pg/mL (lowest quintile-quintile used in Table 1), participants in the highest quintile (>423 pg/ml) idősebbek (59 és 53 évesek), nagyobb valószínűséggel nők (45% vs 35%), cukorbetegségben szenvedtek (66% vs 33%), gyakori szívelégtelenségben (17% versus 2%). vizelethajtót használ (72 százalék versus 42 százalék), és ritkábban számol be jelenlegi alkoholfogyasztásáról (54 százalék versus 74 százalék) (1. táblázat). A magasabb NT-proBNP-koncentráció alacsonyabb eGFR-értékkel, magasabb 24-óra vizeletfehérjével és magasabb vérnyomással járt. Ezek a minták hasonlóak voltak a hsTnT, galectin-3, GDF-15 és SST-2 esetében (S1-S4 táblázatok). A vesefunkció szintje szerint rétegzett demográfiai és klinikai jellemzőket az S5 táblázat mutatja be.

Szív biomarkerek és AF incidens kockázata

NT-proBNP és hsTnT

A medián 8 éves követési idő (interkvartilis tartomány 5,4-9,4 év) alatt 279 (9 százalék) résztvevőnél azonosítottak incidens AF eseményt. Erős korrigálatlan összefüggések voltak az összes értékelt kardiális biomarker és az incidens AF között

spline modellekkel, amelyek log-lineáris összefüggésekre utalnak az NT-proBNP és az incidens AF között (ábra).

In multivariable Cox-regression models, NT-proBNP and hsTnT were each strongly and independently associated with incident AF (Table 2). These associations were largely unchanged when adding HF medication use and markers of abnormal mineral metabolism (model 2) to multivariable models that included clinical center, demographics, comorbidities, and level of kidney function. The hazard ratio (per 1 SD) for the association of higher baseline log-transformed NT- proBNP with incident AF was 2.11 (95% CI, 1.75, 2.55), and 1.42 (95% CI, 1.20, 1.68) for log-transformed hsTnT. In categorical analyses, we found a dose-response relationship with a 7-fold hazard ratio for the highest NT-proBNP category, and >2-hajt a hsTnT esetében, összehasonlítva a legmagasabb kategóriát a legalacsonyabbal (2. táblázat).

Galectin-3, GDF-15 és sST-2

A többváltozós modellekben az SST{0}} független volt az incidens AF-hez, mint folyamatos előrejelzőhöz (2. táblázat). Ez az összefüggés azonban nem volt megfigyelhető a kategorikus elemzésekben. A galectin-3 és a GDF-15 nem volt független összefüggésben az AF-kockázattal a folyamatos vagy kategorikus elemzésekben.

EREDETI KUTATÁS

Érzékenységi elemzések

Az összes szív biomarkert tartalmazó modellek eredményei összhangban voltak a fő elemzésben bemutatott eredményekkel (S6 táblázat). Az eredmények konzisztensek voltak a bal kamrai ejekciós frakció bal kamrai tömegindexét és a bal pitvar átmérőjét tartalmazó echokardiográfiás mérések korrigálásakor is (S3 táblázat). Hasonlóképpen, a szív biomarkereinek ismételt mérésével végzett időváltozós elemzések összhangban voltak az elsődleges eredményekkel (S7 táblázat). Nem volt szignifikáns különbség az eredmények között, ha a 182 prevalens szívelégtelenségben szenvedő résztvevőt kizártuk (S8 táblázat). Végül az eredmények hasonlóak voltak az eGFR két rétegében, 45 ml/perc per 1,73 m2-es határértéket alkalmazva (S9. táblázat).

Vita

Ebben a prospektív kohorsz vizsgálatban erős, fokozatos összefüggést találtunk az NT-proBNP és a hsTnT szintje között az AF incidens kockázatával a CKD-s résztvevők nagy populációjában. Ezek az összefüggések függetlenek voltak azoktól a kovariánsoktól, amelyek az általános populációban és a krónikus vesebetegségben szenvedőkben előrejelzik az AF-et, beleértve a vesefunkció szintjét, az ásványi anyagcsere változásait, valamint a bal kamra szerkezetét és működését. Az incidens AF-vel való asszociáció szerény és inkonzisztens volt az SST2 esetében (csak akkor szignifikáns, ha az SST2-t folyamatosan modellezték), és nem szignifikáns a galectin-3 és a GDF{4}} esetében. Eredményeink azt sugallják, hogy a pitvari szívizom megnyúlása és a szívizomsejtek sérülése fontos tényezők, amelyek hozzájárulnak a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek magas PF-terhéhez.

Az NT-proBNP és az incidens AF közötti erős összefüggésekre vonatkozó megállapításaink összhangban vannak az általános populációban végzett megfigyelésekkel.7 Mind a szívelégtelenség, mind a magas vérnyomás növeli a pitvarok hemodinamikai terhelését, ami a szívizom megnyúlását okozza, növelve az AF kialakulására való hajlamot.6, 30,31 Ez a mechanizmus különösen fontos lehet CKD-ben szenvedő betegeknél, ahol a szubklinikai volumentúlterhelés erősen elterjedt, és erősen korrelál az NT-proBNP-szintekkel.32 Az AF és a szívelégtelenség közötti erős átfedés ellenére eredményeink konzisztensek voltak, ha kizártuk a szívelégtelenségben szenvedő résztvevőket a kiinduláskor. . Ezért lehetséges, hogy az NT-proBNP emelkedése a szubklinikai szívelégtelenség megnyilvánulása. Korábban azt találtuk, hogy a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél előforduló PF csaknem 6--szeresével jár együtt a szívelégtelenség kialakulásának kockázatával, ami magasabb, mint a legtöbb elismert kockázati tényező.