1. fejezet: Vesevédelem SGLT2-gátlókkal: Hatások akut és krónikus vesebetegségben

További információért. kapcsolatba lépnitina.xiang@wecistanche.com

Absztrakt

A felülvizsgálat célja: Ez az áttekintés kritikus narratív értékelést kínál azon újonnan felmerülő bizonyítékokról, amelyek szerint a nátrium-glükóz kotranszporter-2(SGLT2)-gátlók nefroprotektív hatást fejtenek ki a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

Legutóbbi eredmények A glükóz-csökkentő szerek SGLT2-gátló osztálya a közelmúltban kimutatták, hogy jótékony hatást fejt ki a veseszövődmények kialakulásának és progressziójának csökkentésében cukorbeteg és nem cukorbetegeknél. Véletlenszerű klinikai vizsgálatok és „valós világban” megfigyeléses vizsgálatok, amelyekben többnyire 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek vettek részt, megállapították, hogy az SGLT2-gátló alkalmazása lassíthatja a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) csökkenését, csökkentheti a mikroalbuminuria kialakulását, és lassíthatja vagy visszafordíthatja a a proteinuria progressziója.

Összegzés: Az SGLT2-inhibitorok nefroprotektív hatásai az egyes jóváhagyott szereknél megfigyelt hatások normál vagy károsodott GFR-ben szenvedő betegeknél. Ezeket a hatásokat nem cukorbeteg, sovány és normotenzív egyéneknél is megfigyelték, ami arra utal, hogy a mechanizmusok túlmutatnak a cukorbetegeknél a glükóz-, testtömeg- és vérnyomás-csökkentő hatásokon. A kulcsmechanizmus a tubuloglomeruláris visszacsatolás, amelyben az SGLT2-gátlók több nátriumot vezetnek át a nefron mentén: a nátriumot a makulasejtek érzékelik, amelyek az adenozinon keresztül összehúzzák az afferens glomeruláris arteriolákat, ezáltal védik a glomerulusokat az intraglomeruláris nyomás csökkentésével. Az SGLT2 inhibitorok egyéb hatásai javítják a tubuláris oxigénellátást és anyagcserét, és csökkentikvesegyulladásés fibrózis. Az SGLT2-gátlók nem növelték a húgyúti fertőzések vagy aakut vese sérülés. Az SGLT2-inhibitor bevezetése azonban nagyon alacsony GFR-értékkel rendelkező betegeknél nem javasolt a GFR kezdeti csökkenése miatt, és a kezelést meg kell szakítani, ha akut veseesemény, hipovolémia vagy hipotenzió lép fel.

Kulcsszavak: Nátrium-glükóz társtranszporter-2(SGLT2)-inhibitorok. Cukorbeteg vesebetegség. Krónikus vesebetegség. Albuminuria. Akut vesebetegség

Kattintson ide, hogy megtudja, mire használják a cistanche-t

Bevezetés

A nátrium-glükóz kotranszporter-2(SGLT2)-inhibitorok glükózcsökkentő szerek, amelyek glükózurikus hatás révén eltávolítják a felesleges glükózt azáltal, hogy csökkentik a vese-szűrletből történő glükóz-visszaszívódást[1,2e]. Az első SGLT2-inhibitor 2012-es bevezetése óta az osztály a canagliflozin, a dapagliflozin, az empagliflozin és az ertugliflozin Európában és Amerikában bővült, és az osztály további tagjai más régiókban is meghonosodtak (1. Bár a hiperglikémia csökkentésére és a 2-es típusú cukorbetegségben a testtömeg-szabályozás elősegítésére tervezték, az SGLT2-gátlók további terápiás lehetőségeket ismernek fel a 2-es típusú cukorbetegség szív- és vese szövődményeinek és társbetegségeinek kezelésére.

Az SGLT2-inhibitorokkal kapcsolatos kezdeti aggodalmak a veserendszerre gyakorolt ​​esetleges káros hatásokra összpontosultak, különösen a genito-húgyúti fertőzések fokozott előfordulására, a hólyag egészségének veszélyeztetésére és az akut vesekárosodás súlyosbodására [3]. Aggodalommal állapították meg azt is, hogy egy SGLT2-inhibitor beadása átmeneti csökkenést okozott a glomeruláris filtrációs sebességben, és tartós csökkenést okozott a plazmatérfogatban és a vérnyomásban. Azonban megfigyelések soránszív- és érrendszerikimeneti kísérletek és valós tanulmányok azonosították az SGLT2-gátlók potenciálisan előnyös hatásait, amelyek csökkentik számos szív- és érrendszeri állapot kialakulásának és progressziójának kockázatát, és megőrzikveseműködés.

Ez a narratív áttekintés, amely kiterjedt irodalmi áttekintésen alapul (1. keret), az SGLT2-inhibitorok nefroprotektív tulajdonságaira vonatkozó újabb bizonyítékok kritikus értékelését kínálja. 1. doboz Irodalomkeresési stratégia és kiválasztási kritériumok. A MEDLINE, a PubMed és a Google Scholar a 2010 januárja és 2021 márciusa között megjelent cikkekre keresett a „nátrium-glükóz transzporter inhibitor”, „SGLT2-gátló”, valamint az egyes SGLT2-gátlók általános neveivel kombinálva a „vesebetegség” kifejezéssel. akut vesekárosodás, „krónikus vesebetegség”,veseműködés", "cukorbetegség és "2-es típusú cukorbetegség. Azokat a vizsgálatokat választották ki, amelyeket humán populációkon végeztek, és/vagy klinikailag releváns mechanizmusokat írtak le, angolul tették közzé, és meggyőző információkat szolgáltattak. Esettanulmányokat, vezércikkeket, iránymutatásokat és preklinikai tanulmányokat tartalmaztak, ha olyan információkat vagy értelmezéseket kínáltak, amelyek más forrásokból nem állnak rendelkezésre.

SGLT2 gátlás

Az SGLT2-inhibitorok kifejlődése nyomon követhető azokból a 19. századi megfigyelésekből, amelyek szerint a phlorizin glükozid glucosuriát okozott [4]. Az 1980-as években végzett preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a phlorizin-kezelés képes szabályozni a hiperglikémiát részlegesen hasnyálmirigy-eltávolított patkányokban, de a klinikai alkalmazásra olyan szintetikus analógokra volt szükség, amelyek elkerülték a bélrendszeri glükozidáz lebomlását, és az SGLT1 helyett az SGLT2 gátlására nagyobb hatékonyságot és szelektivitást kínáltak [5,6].

Az SGLT2 szinte kizárólag a proximális tubulusok első és második szegmensét borító hámsejtek luminális membránjában található, ahol a szűrt glükóz nagy részének (jellemzően 90 százalékánál nagyobb vagy egyenlő) reabszorpcióját közvetíti (1. ábra). SGLT1 a proximális tubulusok harmadik (egyenes) szegmensét borító sejtek luminalis membránjában a tubulusban maradó alacsony koncentrációjú glükóz reabszorpcióját közvetíti. Az SGLT1 legnagyobb mennyiségben az enterociták csúcsi membránjában található, ahol közvetíti a glükóz felvételét a bél lumenéből. A glükóz intesztinális felszívódásának megzavarásának elkerülése érdekében általában az SGLT2 gátlásának nagy szelektivitását részesítették előnyben (1. táblázat). A kanagliflozin azonban bizonyos mértékben elnyomja az SGLT1-et, a szotagliflozin pedig az SGLT1/2 inhibitor: mindkét szer késlelteti a glükóz bélrendszeri felszívódását, mielőtt felszívódna vagy lebomlana, ami segíti az étkezési glikémiás szabályozást. Ezeknek a szereknek a felszívódása és a vese számára kitett mennyisége, bár gátolják az SGLT2-t, nem elegendőek ahhoz, hogy a proximális tubulusokban jelentős gátló hatást fejtsenek ki az SGLT1-re.

1. ábra A nátrium-glükóz kotranszporter (SGLT) gátlók fő hatáspontjai. Az SGLT2 (amelyet az slcSa2 oldott hordozógén kódol) szinte teljes egészében a proximális tubulusok első és második szegmensét bélelő hámsejtek luminális membránjában expresszálódik. Ez egy nagy kapacitású társtranszporter, amely 1:1 arányú nátrium-glükóz sztöchiometriával közvetíti a szűrt glükóz nagy részének reabszorpcióját. Az (slcSal által kódolt) SGLT1 a proximális tubulusok harmadik (egyenes) szegmensét bélelő sejtek luminális membránjában expresszálódik. 2:1-es nátrium-glükóz sztöchiometriával fejti ki hatását, és kisebb kapacitással, de nagyobb affinitással rendelkezik, mint az SGLT2-é a tubulusban maradt alacsony koncentrációjú glükóz visszanyerésére. Az SGLT1 széles körben expresszálódik, és leggyakrabban az enterociták apikális membránjában fordul elő a vékonybélben, ahol közvetíti a glükóz felvételét a bél lumenéből. Mindkét transzporter másodlagos aktív szimporter, amely a bazolaterális membránokban lévő Na plus -K十-ATPáz pumpák által létrehozott nátrium-gradienstől függ, amely csökkenti az intracelluláris nátriumkoncentrációt. A nátrium-glükóz társtranszporterek által a proximális tubulussejtekbe és az enterocitákba felvett glükóz a bazolaterális membránokon és az interstitiumba ürül a facilitatív glükóztranszportereken (pl. GLUT1 és GLUT2) keresztül.

A cukorbetegség hiperglikémiája azt jelenti, hogy a normálnál nagyobb mennyiségű glükóz szűrődik ki a glomerulusokból a proximális tubulusokba, és megnövekedett mennyiségek szívódnak fel újra, ami az SGLT2 és SGLT1 expressziójának kompenzáló felszabályozásával jár [9]. Mindazonáltal a vese glükózküszöbét gyakran átlépik, és a glükózuriát fokozzák az SGLT2-inhibitorok, amelyek reverzibilis kompetitív gátlás útján fejtik ki hatásukat anélkül, hogy maguk transzportálnának [2e]. Nagyobb affinitással kötődnek a luminális felületen lévő társtranszporterekhez, mint a glükóz, és több perces tartózkodási idővel. Így egy SGLT-inhibitor triviális (terápiás) koncentrációja a szűrletben megakadályozhatja nagy (akár körülbelül 100 g/nap) mennyiségű szűrt glükóz visszaszívását. Bár az SGLT2-gátlók csökkentik a vese glükóz küszöbét, glükózurikus hatásuk önkorlátozó, így nem jár klinikailag jelentős hipoglikémia kockázatával. Ennek az az oka, hogy mivel az inhibitor növeli a glükózuriát, ez csökkenti a vércukorszintet, így kevesebb glükóz kerül kiszűrésre, és elegendő aktív (nem gátolt) transzporter képes újra felszívódni (majdnem az összes kisebb mennyiségű glükózt, ami megakadályozza, hogy a vércukorszint az euglikémia alá csökkenjen).

Glükóz- és testtömeg-csökkentés Az SGLT2-gátlók aktivitása független az inzulinstátustól, azaz nem csökkenti az inzulinrezisztencia vagy az abszolút inzulinhiány, ami lehetővé teszi a glükózszint csökkentését 2-es és 1-es típusú cukorbetegségben. A hiperglikémia mértékétől való függés azt jelenti, hogy a glükózcsökkentő hatékonyság nagyobb azoknál az egyéneknél, akiknél magasabb a vércukorszint, és különösen hasznos az étkezési glükózkirándulások csökkentésében. A 2-es típusú cukorbetegségben az SGLT2-inhibitorokkal végzett HbAlc-csökkenés metaanalízisei következetesen körülbelül 0,5-1 százalékos (6-11 mmol/mol) csökkenést figyeltek meg a körülbelül 8 százalékos (64 mmol/) kiindulási értékhez képest. mol)[10-12]. Mivel az SGLT2-gátlók hatásmechanizmusa eltér a többi glükóz-csökkentő szerekétől, más szerekkel, köztük az inzulinnal kombinálva is alkalmazhatók, és gyakran csökkenthetik a 2-es és 1-es típusú cukorbetegségben szükséges inzulin mennyiségét [13,14]. Az SGLT2-gátlók azonban nem helyettesíthetik az alapvető anyagcsere-szükségletek kielégítéséhez szükséges elegendő inzulin szükségességét. Az inzulin túlzott csökkentése (vagy a kezdés késleltetése) általában az oka az atípusos (euglikémiás) diabéteszes ketoacidózisnak (DKA), amelyben a DKA hiperglikémia nélkül fordul elő, és néha felfedi, hogy a 2-es típusú cukorbetegség diagnózisa az 1-es típusú[15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg, ami egy éven túl is tart. A súlycsökkenést általában a glükózuria miatti kalóriaveszteségnek tulajdonítják. 2. táblázat Nagy, randomizált, kontrollált kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálatok (CVOT), amelyekben veseeseményeket mértek 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek SGLT2-gátlóval történő kezelése során. BMI testtömegindex, CVD cardiovascularis betegség, eGFR becsült glomeruláris filtrációs ráta, GLD glükóz-csökkentő gyógyszer, MACE jelentős nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény (kardiovaszkuláris halálozás, nem halálos szívinfarktus vagy stroke), MI miokardiális infarktus, UACR vizelet albumin-kreatinin arány. A MACE, a szívelégtelenség, a szívinfarktus, a stroke, a szívelégtelenség, az összes halálozás és a vese-kompozit értékei 95 százalékos konfidenciaintervallumú kockázati arányok.*A vese-kompozitok a vizsgálatok között változtak: az EMPA-REG csökkenti a zsírtömeget, bár a csökkent plazmatérfogat is hozzájárulhat [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 nap) eGFR of<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Szív- és érrendszeri hatások

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 nap) eGFR of<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Diabéteszes vesebetegség

A cukorbetegség minden típusa a károsodott vesefunkció fokozott kockázatával jár (ezt diabéteszes nephropathiának vagy diabéteszes vesebetegségnek (DKD) nevezik). Ezt általában egy progresszív krónikus vesebetegség (CKD) ismeri fel becsült glomeruláris filtrációs rátával (eGFR).<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>A 60 ml/perc/1,73 m²) jellemzően megduplázódik 2-es típusú CKD-s cukorbetegségben, és meghaladhatja a 3 ml/perc/1,73 m²/év értéket makroalbuminuriás egyénekben [29]. Megfigyelési tanulmányok azt sugallják, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők 20-40 százaléka szenved eGFR-t<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

A hagyományos kezelések (többnyire szigorú vérnyomásszabályozás ACE-gátlókkal vagy ARB-kkel és intenzív vércukorszint-szabályozás) csökkentik a DKD progresszióját, de nem tudták megállítani a betegség progresszióját. Napjainkban egyre több bizonyíték utal arra, hogy az SGLT2-inhibitorok védelmet nyújthatnak a DKD kialakulásával szemben, és lassíthatják a betegség progresszióját, függetlenül a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) blokádjától, és azzal együtt.

Vesebetegség és az SGLT2-inhibitorok használata

Mivel a GFR csökkenése csökkenti a proximális tubulusokba szállított glükóz mennyiségét, az SGLT2-gátlók glükozuriás hatékonysága (és ezáltal antihiperglikémiás hatékonysága) körülbelül a GFR csökkenésével párhuzamosan csökken. Ennek következtében az SGLT2-inhibitorok termékcímkéi meghatározzák a GFR-értékeket. amely alatt nem javasolt a kezelés megkezdése vagy folytatása [35-38]. Az SGLT2-gátlók nem veszélyeztetik a vese biztonságát, és szív- és veserendszeri előnyökkel járnak, ezért a javallatok és az engedélyezett eGFR-tartományok bővültek (3. táblázat), és országonként változnak.

Vesevégpontok

Azt a felismerést, hogy az SGLT2-gátlók megváltoztathatják a diabéteszes vesebetegség lefolyását, kezdetben elhomályosították az eGFR kezdeti zuhanására összpontosító rövid távú megfigyelések. Ez a zuhanás általában körülbelül 5 ml/perc/1,73 m², a mélypontot 1-2 héten belül éri el, és a következő 3-9 hónapban lassan visszatér a kezelés előtti értékekhez (2. ábra). A 2-es típusú diabéteszben végzett hosszú távú vizsgálatokból származó bizonyítékok azonban, nevezetesen az alább ismertetett, forgalomba hozatalt követő kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálatok (CVOT) azt mutatták, hogy az eGFR később lassabb ütemben csökkent SGLT2-gátló alkalmazása mellett, mint a placebóval kezelteknél. és az albuminuria kevésbé súlyos volt.

A CVOT-vizsgálatok előre meghatározott másodlagos végpontjai a vesefunkció különböző egyéni és összetett mérőszámait értékelték, amelyek magukban foglalták az albuminuria progresszióját (UACR jelzi), a szérum kreatininszint megduplázódását, az eGFR csökkenését (bármelyikre).<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) 38 százalékkal csökkent az empagliflozin alkalmazásával, és jelentősen csökkent azoknak a betegeknek a száma is, akiknél a szérum kreatininszintje megduplázódott, az eGFR 45 ml/perc/1,73 m² vagy annál kisebb értékre csökkent, és vesepótló kezelés megkezdése.

A DECLARE-TIMI 58 vizsgálat azt találta, hogy a dapagliflozin alkalmazása a vese 47%-os csökkenésével járt együtt, amely az eGFR tartós, legalább 40%-os csökkenésével jár.<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

A CANVAS és a CANVAS-R vizsgálatok (CANVAS program) kombinált elemzése megállapította, hogy a kanagliflozin alkalmazása 40 százalékkal csökkentette az eGFR-szükséglet tartós (22 egymást követő intézkedés) vese-csökkenését (40 százalékkal vagy annál nagyobb) vesepótló kezelés vagy vese okokból bekövetkező halál [43]. Az albuminuria progressziója (normálisról mikro- vagy mikro-makroalbuminuriára változás, vagy a mikroalbuminuria 30 százalékos vagy nagyobb növekedése) a kanagliflozin hatására 27 százalékkal csökkent, és a kanagliflozint kapó betegek közül sok a mikro- vagy makroalbuminuria.

A VERTIS CV vizsgálatban a vese-kompozit, amely nem tartalmazta az eGFR-t (a szérum kreatininszintjének megduplázódása, a vesepótló kezelés megkezdése vagy a vese okozta halálozás), számszerűen 19 százalékkal csökkent (nem statisztikailag szignifikánsan) ertugliflozin alkalmazása [44]. Egy vese-kompozit külön elemzése azonban, amely az eGFR tartós, legalább 40 százalékos csökkenését, vesedialízist/transzplantációt vagy vesehalált tartalmazott, 34 százalékos csökkenést mutatott ki ertugliflozin mellett, és 5 évre az eGFR csökkenését. szignifikánsan kevesebb volt (2,6 ml/perc/1,73 m²-rel), mint a placebóval. Ezenkívül 5 évre az ertugliflozin 21 százalékkal csökkentette a normál állapotból a mikroalbuminuriába való progressziót, és 23 százalékkal növelte a makro- és mikroalbuminuriából a mikroalbuminuriába való visszafejlődést.

A fenti CVOT-k és más tanulmányok vese adatainak több metaanalízise megerősítette, hogy az SGLT2-gátlók körülbelül 33 százalékkal csökkentették a romló eGFR, ESKD vagy vesehalál kombinációját [46-48].

Károsodott veseállapotú embereken végzett vizsgálatok A fent leírt négy CVOT során az SGLT2-inhibitor jótékony hatásai a különböző veseparaméterekre nyilvánvalóak voltak (kisebb vagy nagyobb mértékben), függetlenül a nemtől, etnikai hovatartozástól, életkortól, súlytól, időtartamtól vagy súlyosságtól. cukorbetegség; szív- és érrendszeri betegségek jelenléte vagy hiánya; és kiindulási eGFR vagy kiindulási albuminuria. Ezekben a vizsgálatokban azonban kevés betegnél volt előrehaladott CKD (egeGFR).<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300-ig<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

A CREDENCE-ben a betegek 60 százalékának volt az eGFR értéke<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{0}} mg/g (medián UACR 927 mg/g). A vese-kompozit (szérum kreatininszint megduplázódása, ESKD, vesehalál vagy CV-halál) 30 százalékkal alacsonyabb volt a a kanagliflozin használata, és szignifikánsan csökkent az eGFR csökkenésének aránya a kanagliflozint kapó betegeknél a placebóhoz képest (-1,85±0,13 versus -4,59±0,14 ml/perc/1,73 m² /év). Ha az eGFR ilyen eltérő mértékű csökkenése folytatódna egy ilyen populációnál (63 éves, eGFR 56 ml/perc/1,73 m²), a számítások szerint több mint 10 évre van szükség ahhoz, hogy a canagliflozinnal kezelt betegek ESKD-be fejlődjenek. [49] Valójában a CREDENCE-ben 32 százalékkal kevesebb ESKD (eGFR of<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">vagy<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">vagy<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 nap) eGFR of<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>vagy<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">vagy<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">