A flavonoidok kemoprevenciós lehetősége szájüregi laphámsejtes karcinómában humán vizsgálatokban

Absztrakt

A táplálkozás-epidemiológiából származó bizonyítékok fordított összefüggést mutatnak a rendszeres gyümölcs- és zöldségfogyasztás és bizonyos ráktípusok kialakulásának kockázata között. A preklinikai vizsgálatok viszont a növényi élelmiszerek egészségjavító hatását a fitokemikáliák egyes csoportjainak tulajdonították, számos biológiai aktivitásuk révén. Ebben a felmérésben röviden megvizsgáljuk a flavonoidok és a flavonoidokban gazdag élelmiszerek kemoprevenciós potenciálját az emberi orális karcinogenezisben. Annak ellenére, hogy a klinikai vizsgálatokból és epidemiológiai vizsgálatokból kevés adat áll rendelkezésre, az in vitro/in vivo vizsgálatokkal összehasonlítva magas szintű bizonyítékról számoltak be az epigallocatechin-gallátra (EGCG) és az antocianinokra vonatkozóan. Ezek a zöld teában és a fekete málnában bőségesen előforduló flavonoidok ígéretes kemopreventív szerek az emberi szájrákban.

Kattintson ide a herba és a Cistanche tea tartályokhoz

1. Bemutatkozás

A gyümölcsökben, zöldségekben, hüvelyesekben és teljes gabonafélékben gazdag táplálkozási szokások szignifikánsan korrelálnak a krónikus degeneratív betegségek, különösen a szív- és érrendszeri betegségek és bizonyos ráktípusok kockázatának csökkenésével [1,2]. A növényi élelmiszerek egészségjavító hatását a másodlagos metabolitokban lévő tartalmuknak tulajdonítják. Ezek a fitokemikáliák biológiai aktivitásuknál fogva eltérő molekuláris és biokémiai célpontokkal rendelkeznek mind az egészséges, mind a beteg sejtekben. Az antioxidáns, gyulladáscsökkentő, antimikrobiális, pro/anti-apoptotikus és értágító hatás csak néhány a növényi természetes termékek azon tulajdonságai közül, amelyek felelősek rákellenes, szív- és neuroprotektív hatásukért [3].

A növényi szövetek és ennek következtében a növényi táplálékok több száz bioaktív másodlagos metabolitot tartalmaznak, beleértve a fenilpropanoidokat, izoprenoidokat és alkaloidokat [4]. Ezek közül a fenilpropanoidokat különösen vizsgálták az elmúlt két évtizedben, hogy megállapítsák az ezekben a metabolitokban gazdag étrendnek tulajdonítható egészségügyi előnyöket. Csak a növények, köztük az algák és egyes mikroorganizmusok képesek fenil-propanoidokat szintetizálni a szabad aromás aminosavakból, fenilalaninból vagy tirozinból. Bioszintézisükben a kulcsenzim a fenilalanin-ammónia-liáz, amely a Phe dezaminálásáért felelős, és így az alkaloidokkal ellentétben a fenilpropanoidok háromkomponensű termékek, amelyek C-t, H-t és O-t tartalmaznak. Hidroxibenzoátok, hidroxicinnamátok, kumarinok, lignánok, lignin, a polifenolok pedig a fenilpropanoidok fő csoportjai.

Ezért a polifenolok kifejezés nem a fenilpropanoidok szinonimája, hanem a fenilalanin-származékok hatalmas csoportjára utal, amelyek flavonoidokra, sztilbénekre (beleértve a rezveratrolt is) és proantocianidinek (vagy kondenzált tanninokra) oszlanak [5]. A flavonoid alapvető kémiai szerkezete a flavan mag, egy váz, amely 15 szénatomból áll, amelyek három gyűrűben (C6-C3-C6) vannak elhelyezve: két aromás gyűrű (A és B), amelyeket egy három szénatomos heterociklusos gyűrű, egy oxigéngyűrű köt össze. -pirángyűrűt (C) tartalmazó. A flavonoidok fő osztályai (flavonolok, flavanolok, flavonok, flavanonok, izoflavonok és antocianidinek) a C gyűrű oxidációs és telítettségi szintjében különböznek, míg az egy osztályon belüli egyes vegyületek az A és B gyűrűk szubsztitúciós mintázatában különböznek. 1.ábra).

A flavonolok főként a kaempferolt, a kvercetint és a miricetin aglikonokat tartalmazzák (nem kötődnek szénhidrát-részhez), míg a flavan{0}}olok (vagy flavonolok) katechin epimereket [(plusz)-katekin és (-)-epikatechin] adnak, a monomer. egységek a proantocianidin bioszintéziséhez. A flavanonok a citrusfélékre (Citrus nemzetség) jellemzőek, főként a hesperetin és naringenin aglikonok, míg az apigenin és a luteolin széles körben elterjedt flavonok. Az izoflavonok, a fitoösztrogének egy csoportja, amely magában foglalja a szójageniszteint és a daidzeint, a Fabaceae család fontos alkotórészei, a B-gyűrű a 3-as pozícióban van a 2-es helyett. Az antocianidinek a legelterjedtebb pigmentek a növényi burok szöveteiben. Konjugált származékaik, az antocianinok, amelyek főként cukrokhoz (glikonokhoz), hidroxicinnamátokhoz vagy szerves savakhoz kötődnek, vízben oldódó pigmentek, amelyek kék, sötétkék, ibolya, vörös és lila árnyalatokat kölcsönöznek a virágoknak, gyümölcsöknek és más növényi szerveknek. Az antocianinok szerkezetileg hat aglikon/antocianidin – malvidin, cianidin, delfinidin, peonidin, pelargonidin és petunidin – alapúak, amelyek a hidroxilcsoportok száma és helyzete, valamint a metiláció foka alapján különböznek egymástól [6].

A szájüregi rák az egyik leggyakoribb és leghalálosabb fej és nyak rosszindulatú daganata. Az általános előfordulási gyakoriság lehetővé teszi, hogy ezeket a betegségeket a rák hatodik leggyakoribb formájának tekintsük világszerte, magas a kiújulás kockázata (20–30 százalék), és az ötéves túlélési arány kevesebb, mint 50 százalék [7,8]. A regionális nyirokcsomó-metasztázis és a loko-regionális relapszus a fő tényezők, amelyek felelősek a betegek rossz túléléséért [7,8]. Még ha a fej-nyaki daganatok általában a gége és a garat területén alakulnak ki, az esetek körülbelül 48 százalékában intraorálisak, és túlnyomórészt a ventrális/laterális nyelvi területen vagy a szájfenéken helyezkednek el. Ritkábban más szájszerkezeteket (íny és alveoláris gerinc, szájnyálkahártya, ajaknyálkahártya és kemény szájpadlás) is megsérthetnek. E rákos megbetegedések több mint 90 százaléka szövettanilag orális laphámsejtes karcinómának (OSCC) van besorolva [7,8].

A szájüregi karcinogenezis rendkívül összetett, többtényezős folyamat. A nyugati országokban a szájüregi rák etiológiájához hozzájáruló legfontosabb kockázati tényezők a dohányzás és az alkoholfogyasztás [9]. Bár az ivás és a dohányzás független kockázati tényezők, szinergikus hatásuk van, együtt növelve a kockázatot [9]. Egy másik lényeges hajlamosító tényező a különböző mértékű hámdiszpláziához társuló premalignus elváltozások jelenléte [10]. Leukoplakia, proliferatív verrucous leukoplakia, erythroplakia, erythroleukoplakia, szájnyálkahártya alatti fibrózis és orális lichen planus különböző mértékben mutat bizonyos hajlamot a szövetek OSCC-vé történő átalakulására. Ezenkívül a vírusfertőzések és a genetika tovább járulhat a karcinogenezishez [10]. Különösen a humán papillomavírus (HPV) fertőzés, amely főként a 16-os típushoz kapcsolódik, a közelmúltban felvetették, hogy szerepet játszik a szájrák kialakulásában [11–13]. Végül, a gyorsan metabolizálódó 3-as típusú alkohol-dehidrogenáz (ADH3) allélt hordozó egyének különösen érzékenyek lehetnek a krónikus alkoholfogyasztás hatására, és fokozott a szájüregi rák kialakulásának kockázata [9,10]

2. Szájrák kemoprevenciója és preklinikai bizonyítékok

A normál sejt ráksejtté történő átalakulása három különböző fázison keresztül megy végbe: beindulás, promóció és progresszió. A rák kialakulása annak köszönhető, hogy a normál sejteket rákkeltő és mutagén anyagoknak teszik ki. A beindult sejtek visszafordíthatatlanul megváltoznak, és nagyobb a daganatos átalakulás kockázata. Az iniciálás önmagában azonban nem elegendő a daganatképződéshez. A promóciós fázisban a rákpromoterek a beindított sejteket preneoplasztikus sejtekké alakítják. A progresszió magában foglalja a preneoplasztikus sejtek fokozatos evolúcióját olyan neoplasztikus sejtekké, amelyekben magasabb a malignitás mértéke. Ezután a daganatos tömeg agresszív tulajdonságot, például inváziót és metasztázist kap. Általánosságban a kemoprevenció a premalignus sejtek rosszindulatú geno/fenotípussá történő átalakulásának visszafordítására, elnyomására vagy megelőzésére szolgáló vegyszerek alkalmazásából áll. Ezért a kemopreventív szerek két kategóriába sorolhatók: 1. a blokkoló szerek megakadályozzák, hogy a rákkeltő anyagok elérjék a kritikus sejtcélpontokat és reagáljanak azokkal, azaz megakadályozzák a rákkeltő anyagok metabolikus aktiválódását és serkentik azok méregtelenítését [14]; 2. a szuppresszív szerek ronthatják a neoplasztikus transzformációt a célsejtekben, mind a karcinogenezis korai, mind késői szakaszában [14].

Eddig számos preklinikai vizsgálatban igazolták a flavonoidok szájhigiéniára gyakorolt ​​hatását és rákmegelőző szerként [15,16]. Valójában a szájrák tekintetében számos flavonoidot vizsgáltak in vitro és in vivo. Két izoflavon, a genistein és a biochanin A csökkentette az OSCC sejtvonalak sejtnövekedését 50 µM IC50 értékkel, és gátolta az ERK (extracelluláris szignál által szabályozott kináz) és az Akt, egy mitogén által aktivált protein kináz (MAPK) és egy szerin/ treonin protein kináz, illetve részt vesz a szájüregi rák proliferációjában [17]. A flavon-baicalein a G1 fázis leállását idézte elő szájüregi rákos sejtekben azáltal, hogy fokozta a CDK4 (ciklinfüggő kináz) és a ciklin D1 lebomlását, és aktiválta az AhR-t (aril szénhidrogén receptor) [18]. Hasonlóképpen, a kvercetin (egy flavonol) gátolta az OSCC sejtproliferációt a G1 fázis leállása és a mitokondriumok által közvetített apoptózis révén, a sejtmigráció és invázió csökkentése mellett [19]. A vitexin (egy flavon) által indukált p53-dependens apoptotikus útvonalat szájüregi rákos sejtekben is kimutattak [20]. A 7,12-dimetilbenz(a)antracén (DMBA) által kiváltott kísérleti orális karcinogenezisben szír hörcsögökben a flavon apigenin beadása megakadályozta a szájüregi daganatok kialakulását az oxidatív stressz csökkentésével és az I. és II. fázisú méregtelenítés modulálásával. a xenobiotikus biotranszformációért felelős kaszkád [21,22].

Azonban az EGCG és más Camellia sinensis L. flavanolok a legtöbbet vizsgált flavonoidok a szájrák kemoprevenciójában. A közelmúltban kiváló áttekintések számoltak be ezeknek a vegyületeknek a citotoxikus aktivitásáról különböző OSCC sejtvonalakon, valamint az OSCC kémiailag indukált és xenograft modelljeiben rágcsálókban, a kemoprevencióban szerepet játszó molekuláris mechanizmusokat is vizsgálva [23–25]. Közelebbről, az EGCG szájüregi rákos sejtekre kifejtett in vitro hatásai három fő lépést tartalmaztak: (i) a sejtproliferáció gátlása apoptózis indukción és sejtciklus leállításon keresztül; (ii) a transzkripciós faktorok modulálása, nevezetesen a nukleáris faktor-κB (NF-κB) és az aktivátor fehérje (AP)-1; (iii) és a sejtmigráció és -invázió csökkentése a mátrix metalloproteinázok termelésének csökkentésével. Az orális karcinogenezis különböző állatmodelljeiben a tea polifenolok csökkentették az oxidatív stresszt és az I. fázisú enzimeket, miközben indukálták a II. fázisú enzimaktivitást [23,24]. A preklinikai bizonyítékok alapján a közelmúltban klinikai vizsgálatok zajlottak, így a következő részben röviden a flavonoidok kemoprevenciós potenciáljának humán vizsgálataival foglalkozunk, elsősorban az EGCG-vel és a zöld teával.

3. Epidemiológiai tanulmányok

Három évtizeddel ezelőtt publikálták az egyik első tanulmányt, amely a megnövekedett szájrák kockázatát korrelálja a – flavonoidokban gazdag – gyümölcsök és zöldségek alacsony bevitelével. A megnövekedett gyümölcs- és zöldségfogyasztásról kimutatták, hogy védelmet nyújt a szájrák ellen, ha statisztikailag ellenőrizték a demográfiai jellemzőket, a dohány- és alkoholfogyasztást, a relatív súlyt és az egyéb élelmiszerek bevitelét [26]. Az INHANCE (International Head and Neck Cancer Epidemiology) konzorcium összevont elemzésében nemrégiben a magas gyümölcs- és zöldségfogyasztást a fej-nyaki rák kockázatának csökkenésével hozták összefüggésbe, amely 22 eset-kontroll vizsgálatból gyűjtött adatokat 14 520 esetből és 22 737 kontrollból. . Érdekes módon a vörös és a feldolgozott hús fogyasztása pozitívan összefügg a fej-nyaki rák fokozott kockázatával [27].

A flavonoidok fogyasztását fordítottan korrelálták a szájüregi rák kockázatával két eset-kontroll vizsgálatban, amelyeket Uruguayban és Olaszországban végeztek, amelyek relatív kockázatokról (RR-ekről) számoltak be a legmagasabb szintű flavonoidbevitel esetén: 0,8 és { {3}}.56, illetve [28,29]. Különösen az olasz tanulmányban szignifikáns fordított összefüggést találtak a flavanonok, flavonolok és az összes flavonoid esetében, ahol az esélyhányadosok (OR-k) a legmagasabb és a legalacsonyabb beviteli kvintilishez képest 0,51, {{9} }.62 és 0.56. Nem mutatkozott szignifikáns összefüggés a flavonoidok más osztályai, azaz az izoflavonok (OR, 0.90), az antocianidinek (OR, 0.86), a flavan{{ 17}}olok (OR, 0.84) és flavonok (OR, 0,75) [29].

A zöld tea fogyasztása és a szájrák kockázata közötti összefüggést a japán Collaborative Cohort Study tanulmányozta. Összesen 20,550 férfit és 29 671 nőt, 40–79 éves korig, akiknek nem volt szájüregi rákja, kezdetben ebbe a prospektív vizsgálatba bevontak. Az átlagosan 10,3 éves követési időszak alatt 37 szájüregi rákos esetet azonosítottak. A nők esetében a szájüregi rák kockázati aránya (HR) napi 1–2, 3–4 vagy 5 csésze zöld tea fogyasztásakor 0,51, 0,60 és 0,31 volt, szemben az 1 csésze/nap fogyasztással. A férfiak esetében az inverz összefüggés valamivel alacsonyabb volt, és mindenesetre nem érte el a statisztikai szignifikanciát az elemzésbe bevont rákos esetek viszonylag alacsony száma miatt [30]. A Cancer Prevention Study II, egy nagy prospektív, 1982-ben indult amerikai kohorszvizsgálatban a teafogyasztás nem járt szájrákkal, 968 432 férfi és nő bevonásával, akik a beiratkozáskor rákmentesek voltak [31].

Ebben a tanulmányban azonban az elfogyasztott tea típusát – fekete vagy zöld – nem határozták meg. Míg a katechinek a zöld teában találhatók, addig a fekete tea fő alkotóelemei a theaflavinok és thearubiginek, amelyek a fermentáció során a katechinek oxidációja és polimerizációja során keletkeznek, és feltehetően eltérő biológiai aktivitással rendelkeznek [32]. Ezzel szemben a francia ICARE (légúti daganatok foglalkozási és környezeti okainak vizsgálata) tanulmányban egy nagy, többközpontú, populációalapú, eset-kontrollos vizsgálatot végeztek a tüdő és a felső légúti emésztőrendszeri rákos megbetegedések 20{{ 8}}1-től 2007-ig 10 francia közigazgatási területen fordított összefüggést figyeltek meg a szájüregi rák és a tea- és/vagy kávéfogyasztás között. A kizárólagos tea- vagy kávéfogyasztás legmagasabb kvartilisénél az OR értékek 0,39 és 0,60 voltak, ami szinergikus hatást fejtett ki, ha mindkettőt ugyanaz az alany fogyasztotta. Nem jelentettek különbséget a férfiak és a nők kockázatában [33]. Végül a Cochrane Collaboration 51, több mint 1,6 millió résztvevőt magában foglaló tanulmányból álló metaanalízise szerint ellentmondásosak a bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a zöld tea fogyasztása csökkentheti a rák kockázatát. A zöld tea fogyasztása továbbra sem bizonyított a szájrák megelőzésében, de úgy tűnik, hogy mérsékelt, rendszeres és szokásos használat esetén biztonságos [34].

4. Klinikai vizsgálatok

Legjobb tudomásunk szerint a tea katechinek az egyetlen flavonoidok, amelyeket szájüregi rákkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok során vizsgáltak. Az első klinikai vizsgálat, amelyben zöld teát használtak szájüregi premalignus elváltozások kezelésére, egy kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált, II. fázisú klinikai vizsgálat volt 59, szájnyálkahártya leukoplakiában szenvedő betegen, akik napi 3 g kevert teakészítményt kaptak szájon át. kapszulák, négy részre osztva, plusz 10 százalék vegyes teakenőcs glicerinben helyileg, vagy placebo plusz helyi glicerin. A teakivonat közvetlenül a léziókra történő alkalmazása javíthatja az aktív összetevők helyi koncentrációját.

A kevert tea vízben oldódó zöld tea kivonat, zöld tea polifenolok és tea pigmentek (theaflavinok és thearubigin) szárított keverékéből állt. Hat hónapos beavatkozás után a szájüregi elváltozások mérete a 29 teával kezelt beteg 37,9 százalékánál csökkent és 3,4 százalékánál nőtt, míg a 30 alany közül 10,0 százalékban csökkent és 6,7 százalékban nőtt. a placebo csoportban [35]. Zöld tea kivonat (2000-2500 mg/nap) adagolása dohányosoknak négy hétig csökkentette a DNS-károsodást az orális keratinocitákban. Ezen túlmenően a sejtnövekedés is gátolt, az S fázisban lévő sejtek százalékos aránya csökkent, a sejtek a G1 fázisban halmozódtak fel, a DNS-tartalom diploidabb és kevésbé aneuploid lett, és az apoptotikus markerek szabályozottak [36]. Egy másik randomizált, placebo-kontrollos, II. fázisú vizsgálat a zöld tea kivonat kemoprevenciós potenciálját értékelte szájrákban.

A 13,2 százalék EGCG-t (26,9 százalék katechint) tartalmazó zöld tea kapszulák beadásának hatásait 41 olyan betegen vizsgálták, akiknél egy vagy több szövettanilag igazolt, kétdimenziósan mérhető szájüregi premalignus elváltozás volt, akiknél magas a malignus átalakulás kockázata. A betegeket véletlenszerűen úgy osztották be, hogy 1.0 g/m 2 (n=10), 0,75 g/m 2 (n=9), { {13}},5 g/m 2 (n=11) vagy placebo, naponta háromszor 12 héten keresztül. A hatékonyságot az összes lézió eltűnése (teljes válasz) vagy az összes mért lézió átmérőjének összegének 5{{20}} százalékos vagy nagyobb csökkenése határozta meg (részleges válasz). A szerzők azt találták, hogy a két nagy dózisú kar (0,75 és 1,0 g/m2) magasabb klinikai válaszarányt mutatott (58,8 százalék), mint a 0,5 g/m2 (36,4 százalék) vagy a placebo (18,2 százalék) esetében. ha az arány nem érte el a statisztikai szignifikanciát, ami a zöld tea kivonat dózis-válasz hatására utal. Ez utóbbit jól tolerálták, csak álmatlansággal (nagyobb dózisoknál, valószínűleg a kivonatban lévő koffein miatt), hasmenéssel és száj-/nyakfájdalmakkal. A medián 27,5 hónapos követés során nem volt különbség a szájüregi rákmentes túlélésben a zöldtea-kivonatot kapó és a placebo-kar között [37].

Végül, azoknál a szájüregi daganatos betegeknél, akiknél nagy a kockázata a visszatérő szájüregi rákmegelőző és rákos elváltozások kialakulásának, az EGCG szájvíz formájában hét napig történő alkalmazása csökkentette a szájüregi karcinogenezis egyes biomarkereinek expressziós szintjét, bár statisztikailag nem szignifikáns. Figyelemre méltó, hogy az EGCG kimutatható szintjét a nyálban mérték, a plazmában azonban nem, így bizonyítva ennek a katechinnek a helyi biohasznosulását a szájnyálkahártyában jelentős szisztémás felszívódás nélkül [38].

5. A flavonoidok orális biohasznosulása

A fitokemikáliák humán biológiai aktivitásának tanulmányozása során ezek farmakokinetikájának és biohasznosulásának ismerete döntő jelentőségű. Az élelmiszer-bioaktív összetevők esetében az orális biológiai hozzáférhetőség a lenyelt élelmiszerekből nyert anyagok azon része, amely eljut a szisztémás keringésbe, hogy továbbjusson a célszövetekbe és -szervekbe, ahol ezt követően kifejtik biológiai aktivitásukat. A flavonoidokat az emberi szervezet xenobiotikumként ismeri fel. Következésképpen ahhoz, hogy lenyelés után jótékony hatást fejtsenek ki, fel kell szívódnak és metabolizálódnak, mielőtt a vérárammal eljutnának a célszövetekhez és szervekhez [32,39].

Bár a flavonoidok biológiai aktivitását számos preklinikai modellben kimutatták, a hatékony in vitro koncentrációk (a mikromoláris szint alatti szintek) legalább egy nagyságrenddel magasabbak, mint az emberi plazmában normálisan mért koncentrációk (tíz-száz nanomoláris). 40]. Ahhoz, hogy hatásuk helyén hatékony koncentrációt érjenek el, a lenyelt flavonoidoknak le kell győzniük számos akadályt, amelyeket a gyomor-bél traktus összetett szerkezete képvisel [41]. Általánosságban elmondható, hogy az étrendi flavonoidok biológiai hozzáférhetőségét nem csak fizikai-kémiai tulajdonságaik korlátozzák, hanem a multidrog-rezisztenciával összefüggő fehérjék aktív kiáramlása vagy az I. és II. fázisú enzimek általi kiterjedt biotranszformáció is, beleértve a májban történő first-pass metabolizmust és a bélrendszert. mikrobiota [32].

Különösen a flavonoidok étrendi formái, a flavonoid glikozidok tekinthetők inaktívnak; ezért először bélben oldódó szinten aktív aglikonokká kell hidrolizálni. Jelentős, hogy a kvercetin és a genisztein-glükozidok aglikonokká történő hidrolíziséről számoltak be emberi szájüregben, azaz nyálban és hámsejtekben, mind bakteriális, mind epiteliális glükozidázok hatására. Érdekes módon a hidrolízis a glükóz konjugátumokra korlátozódott: más glikozidok vagy nagyon lassan hidrolizáltak, vagy ellenálltak a nyálhidrolízisnek. Így a hidrolízis sebességében figyelemreméltó egyedek közötti variabilitást figyeltek meg. A kvercetin és a genistein citotoxicitását szájüregi rákos sejteken is kimutatták in vitro, ami arra utal, hogy a szájüregben képződő aglikonok rákellenes hatást fejthetnek ki [42].

A közelmúltban az antocianinok intraorális bioaktivációját írták le mikrobiális, nyál- és epiteliális-glükozidázokon keresztül, amely egyének közötti nagyfokú variabilitást mutat. A szerzők arról is beszámoltak, hogy a vékonybélhez hasonlóan a helyi enterális újrahasznosításhoz szükséges hidrolitikus, II. fázisú és effluxust szállító enzimek jelen vannak és működnek az emberi szájnyálkahártyában [43]. Glükuronidált fázis II antocianin konjugátumokat is kimutattak a nyálban [43].

6. Jövőbeli perspektívák: Nanorészecskék és szájon át a nyálkahártyán keresztül történő bejuttatás a szisztémás és helyi biológiai hozzáférhetőség javítására

A rossz biológiai hozzáférhetőség a fő hátrány, amely számos természetes kemopreventív szer kudarcával kapcsolatos klinikai körülmények között. Valójában a preklinikai vizsgálatok során a bioaktív növényi élelmiszer-komponensekkel végzett kemoprevencióval nyert ígéretes adatok ellenére ezeknek az eredményeknek az emberekre való kihullása korlátozott sikert mutatott, valószínűleg a nem hatékony szisztémás bejuttatás és az ígéretes kemopreventív szerek alacsony biológiai hozzáférhetősége miatt. A mai napig egy új, nanotechnológián alapuló megközelítést dolgoztak ki a rák kemoprevenciójának eredményének javítására, és egy új, „nanochemoprevention” elnevezésű koncepciót vezettek be, amely a kemoprevenciós szerek biokompatibilis nanorészecskékbe való kapszulázására utal [44,45].

A politejsav-polietilénglikol nanorészecskékbe kapszulázott EGCG megőrizte biológiai aktivitását, több mint 10--szeres dóziselőnnyel. In vitro a nano-EGCG citotoxikusabb volt a humán prosztata karcinóma PC3 sejtvonalakra, ami fokozott sejtes apoptózist és angiogenezist gátolt, mint a nem kapszulázott EGCG. A nanoformuláció magasabb rákellenes aktivitását is kimutatták xenografált thymus nélküli nude egerekben [46]. A naringeninnel töltött nanorészecskék kemopreventív hatékonyságát a DMBA által kiváltott kísérleti orális karcinogenezisben írták le szír hörcsögökben. A naringeninnel töltött nanorészecskék orális adagolása a szabad naringeninnel összehasonlítva teljesen megakadályozta a tumorképződést, és jelentősen csökkentette a szövettani elváltozások mértékét. Ezenkívül a DMBA-nak kitett állatok szájnyálkahártyájában a nanorészecskék csökkentették a PCNA (proliferáló sejtmagi antigén) és a p53 expresszióját, és magasabb lipid-peroxidatív és antioxidáns aktivitást fejtettek ki, mint a szabad naringenin [47].

A flavonoidok egészséges hatásainak kihasználása érdekében kulcsfontosságúnak tűnik a szájüreg helyi expozíciója ezeknek a vegyületeknek. Ilyen értelemben a bukkális és szublingvális gyógyszerbejuttatási technológiák egy másik ígéretes és kihívást jelentő megközelítést jelentenek. A nyálkahártyán át történő orális beadási mód a szisztémás gyógyszerbejuttatás olyan módszere, amely számos előnnyel rendelkezik a gyomor-bélrendszeri és parenterális adagolással szemben. A szájnyálkahártya három részből áll, felülről lefelé: (a) többrétegű laphám legkülső rétege, amely a szóban forgó szájüregtől függően eltérő mértékű keratinizációval rendelkezik, például a kemény szájpad nyálkahártyája vagy az ínynyálkahártya. keratinizált, mint a szájnyálkahártya; az alaphámréteget (b) alapmembránra helyezzük, amely kollagénből, lamininből és fibronektinből áll, és közvetlenül a lamina proprián vagy a nyálkahártya alatt helyezkedik el, mint a legbelső réteg, amely kötőszövetből áll. Ezért ez egy nagy áteresztőképességű és vaszkularizált szövet, amely gyors gyógyszerszállítást biztosít a szisztémás keringésbe, elkerülve a májban történő first-pass metabolizmus és a pre-szisztémás eliminációt a gyomor-bél traktusban. Ezenkívül az intravénás és intramuszkuláris adagoláshoz képest a nyálkahártyán keresztüli orális gyógyszerfelszívódás nem invazív, kényelmesebb és elfogadhatóbb a betegek számára.

A bukkális és szublingvális adagolórendszerek szájvizeket, aeroszolos spray-ket, rágógumit, bioadhezív tablettákat, zseléket és tapaszokat használnak az olyan állapotok helyi kezelésére, mint az ínygyulladás, a száj candidosisa, a száj elváltozásai, a fogszuvasodás és a xerostomia [48,49]. Bár számos gyógyszert készítettek nyálkahártyán keresztüli szájon át történő beadásra, helyi és szisztémás állapotok kezelésére, csak nagyon kevés tanulmányt végeztek flavonoidokkal és szájrákkal kapcsolatban [50,51]. 10 tömegszázalék fekete málnát tartalmazó, antocianinokban gazdag bioadhezív gél helyi alkalmazása a kiválasztott nyálkahártya-helyre (hátsó mandibula ínynyálkahártya) egészséges önkénteseknél kimutatható mennyiségű fekete málna antocianint eredményezett a nyálban és a szövetekben, és megerősítette, hogy a gél - a szállított flavonoidok könnyen felszabadulnak a nyálkörnyezetben, és könnyen behatolnak a szájnyálkahártyába [52]. Hasonlóképpen, egészséges önkénteseknél ugyanazon gél intraorális alkalmazása nemcsak a nyálban és a szájszövetekben, hanem a plazmamintákban is megemelte az antocianinszinteket [53]. A fekete málna gélt hat héten át naponta négyszer alkalmazták helyileg 17 orális intraepiteliális neopláziában szenvedő betegnél, és a kezelés előtti és utáni biopsziát értékelték. Hét betegnél kórszövettani javulás, hat betegnél stabil a betegség, négy esetben pedig progresszió jele volt. Ezután a szerzők a heterozigótaság elvesztése és a szövettani módosulás közötti összefüggést vizsgálták, mivel a heterozigótaság elvesztése számos humán rák, köztük az OSCC kialakulásához kapcsolódik.

A heterozigótaság elvesztésének csökkenését figyelték meg a tumorszuppresszor génhez kapcsolódó lókuszoknál: a tanulmány tehát gyenge összefüggésről számolt be a heterozigótaság elvesztésének csökkenése és a kórszövettani fokozat javulása között [54]. Végül ugyanezek a szerzők kimutatták, hogy szájüregi premalignus elváltozásokban szenvedő betegeknél a topikális bogyógél alkalmazása módosítja az orális intraepiteliális daganatos gének expressziós profilját, elnyomva az RNS-feldolgozásban, a növekedési faktor újrahasznosításában és az apoptózis gátlásában részt vevőket. A kezelés emellett csökkentette az epiteliális COX (ciklooxigenáz)-2 fehérjét, a felületi kötőszövetekben az érsűrűséget és a keratinocita differenciálódáshoz kapcsolódó géneket [55]. 7. Következtetések E rövid felmérés végén összefoglalhatjuk, hogy a humán szájrák flavonoidok általi kemoprevenciójára vonatkozó jelenlegi bizonyítékok még mindig töredékesek és nem meggyőzőek, de mégis ígéretesek, amint azt epidemiológiai és preklinikai vizsgálatok is sugallják. Figyelemre méltó, hogy ezeknek a fitokemikáliáknak a rákellenes hatásáról széles körben beszámoltak. Ígéretes eredményeket jegyeztek fel az EGCG és a zöld teából, illetve a fekete málnából származó antocianinokra vonatkozóan, bár még mindig nem következetesek.

További vizsgálatokra van szükség, amelyeket bizonyítékokon alapuló megközelítés alapján végeznek. Különösen nagy számú beteg bevonásával végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokra van szükség a flavonoidok szájüregi rákmegelőzésben való hatékonyságának megerősítésére, valamint olyan vizsgálatokra, amelyek tisztázzák a kemoprevencióban szerepet játszó mechanizmusokat. Jelentős, hogy a feltörekvő technológiák maximalizálhatják a flavonoidok kemoprevenciós potenciálját, mint például a nanorészecskékkel történő funkcionalizálás és a szájon át a nyálkahártyán keresztül történő bejuttatás, fokozva ezen fitokomponensek hatékonyságát és javítva helyi és szisztémás biohasznosulásukat, ami a táplálkozási terápia leggyengébb pontja. Perspektivikusan ezeknek a tanulmányoknak a fő eredménye az lesz, hogy egyre jobban kiderítik az okozati összefüggést a fitokemikáliák és a szájüregi rák megelőzése és/vagy kezelése között, ezáltal minimalizálva az okozati összefüggést.

Valójában az előnyöket tovább fokozhatják más „egészségfejlesztő” zavaró tényezők, mint például a fizikai aktivitás és a jóléti feltételekhez kapcsolódó egyéb életmód. Végezetül figyelembe kell vennünk, hogy étkezési szokásoktól függően naponta több száz bioaktív fitokemikáliának vagyunk kitéve, amelyek a teljes értékű élelmiszerekben jelen vannak. Ezért a gyümölcsökben és zöldségekben azonosítható összes komponens additív és szinergikus hatásai reálisabban felelősek az ezeknek az élelmiszereknek tulajdonított egészségjavító tulajdonságokért, még akkor is, ha az in vitro/in vivo vizsgálatok főként csak egy állat specifikus biológiai aktivitására összpontosítottak. kevés növényi metabolit.

további információ:ali.ma@wecistanche.com