Keringő tumor DNS vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél. Az irodalom szisztematikus áttekintése
Nov 07, 2023
3.3. Egyezés a daganatszövettel
A ctDNS-elemzés egyik lehetséges alkalmazása a genetikai heterogenitás leküzdésére való képessége. A genetikai heterogenitás térben (térben) és időben (időben) fordul elő, és jelentős kihívást jelent a rák kezelésében. A térbeli heterogenitás a genetikai aberrációk jelenléte az elsődleges daganat régióiban/szubklónjaiban vagy metasztatikus elváltozásokban. Ha az elsődleges daganatból származó biopsziás szövetben a heterogenitás miatt nincsenek megcélozható rendellenességek, ezek azonosítatlanok maradnak, és potenciálisan a beteg szuboptimális kezeléséhez vezethetnek. Időbeli heterogenitás lép fel az idő múlásával a tumor klonális evolúciója következtében, amelyet a betegség szisztémás kezeléséből adódó szelektív nyomás vagy a tumor genomiális instabilitása okozhat.
Smith és munkatársai [16] heterogenitásanalízist végeztek egy kiterjedten jellemzett betegen tíz térben elkülönülő tumorszövetmintával, és megfigyelték, hogy tíz tumorrégióból kilencből régióspecifikus mutációkat azonosítottak a plazmában, jelezve, hogy a ctDNS-elemzés legyőzheti a tumor heterogenitását.
KATTINTSON IDE A CISTANCHE VESE SZÁMÁRA TÖRTÉNŐ GYÓGYNÖVÉNYI KÉSZÍTMÉNYÉHEZ KAPCSOLATBAN
Egy másik módszer a ctDNS genetikai heterogenitás leküzdésére való potenciális képességének feltárására az, hogy megvizsgáljuk a plazmaminta és az ugyanazon beteg egyetlen szövetbiopsziája közötti összhangot. Bacon és munkatársai [23] ezt a megközelítést alkalmazták, és négy ctDNS-pozitív betegnél 77%-os egyezést találtak a rendelkezésre álló tumorszövetmintákkal. Hahn és munkatársai [19] mindössze 8,6%-os egyezést találtak. Ennek azonban valószínűleg az az oka, hogy ebben a betegcsoportban a plazmamintákat több hónappal a megfelelő tumorszövet minták után gyűjtötték (átlag 22 hónap, 0–70 tartomány) és néhányszor az elsődleges daganat műtéti eltávolítása után. A betegek rétegezése a szövet- és plazmamintavétel közötti idő szerint kismértékben, 11,4%-ra növelte az egyezési arányt azoknál a betegeknél, akiknél a tumorszövet és a plazmavétel között 6 hónap van. Ez a daganat klonális evolúcióját jelzi az idő múlásával, ami megmagyarázza a tumorszövet és a különböző időpontokban gyűjtött plazmaminták közötti alacsony összhangot. Ezt a hipotézist alátámasztják Pal és munkatársai [21] tanulmányának megállapításai, amelyben 13 betegnél több mintán végeztek ctDNS-elemzést, és a második mintát az első után 157 nappal (21-360 tartomány) vették át. . Az első és második mintában észlelt aberrációk közötti összhang a mintavételek közötti idő növekedésével csökkent, ami a tumor klonális evolúcióját jelzi.
3.4. Prognózis és betegség monitorozása
A ctDNS-elemzés egyik lehetséges alkalmazása a prognosztikai információszolgáltatás képessége, amelyet négy tanulmányban vizsgáltak. Jung és munkatársai, Lin és munkatársai, valamint Yamamoto és munkatársai mind azt találták, hogy a ctDNS kimutatása az RCC különböző stádiumaiban szenvedő betegeknél szignifikánsan összefügg a halálozás magasabb kockázatával [31], vagy a rövidebb progressziómentes túléléssel [22, 30]. rákspecifikus túlélés [22] vagy teljes túlélés [30]. Bacon és munkatársai [23] azt találták, hogy a ctDNS-pozitív betegeknél rövidebb volt a teljes túlélés és a progressziómentes túlélés az első vonalbeli terápia során, mint a ctDNS-negatív betegeknél. További vizsgálatokra van szükség, de ezek az eredmények azt mutatják, hogy a ctDNS prognosztikai biomarker lehet.
A ctDNS-analízis másik lehetséges alkalmazása a szisztémás kezelés és a betegek nyomon követése során végzett betegségek monitorozása. Négy tanulmány [16, 18, 21, 22] longitudinális mintavételt végzett a betegekből, és általában azt találta, hogy a ctDNS szintje a betegség klinikai lefolyásától függően ingadozott. Smith és munkatársai [16] 252 longitudinális mintát elemeztek 37 betegtől. Megfigyelték, hogy a ctDNS szintje nőtt a kezelés megkezdése előtt, csökkent a kezelésre adott válasz hatására, és emelkedett vagy emelkedett maradt a betegség progressziójával vagy a kezelésre adott válasz hiányával. Lasseter és munkatársai [18] és Yamamoto és munkatársai [22] tanulmányai, amelyek öt, illetve hat beteg longitudinális mintáiban vizsgálták a ctDNS-szinteket, alátámasztják Smith és munkatársai által közölt eredményeket. Ezek a vizsgálatok tehát alátámasztják azt az elképzelést, hogy a ctDNS potenciálisan olyan biomarker lehet, amely alkalmas a kezelési válasz és a betegség progressziójának nyomon követésére.
3.5. A terápia vonala és a ctDNS
Két tanulmány [21,24] az első vonalbeli és a későbbi vonalbeli terápia hatását vizsgálta a ctDNS genetikai aberrációira. Pal és munkatársai [21] egy nagy, 220 beteg bevonásával végzett vizsgálatot végeztek az elsõ vonalbeli és a második vagy késõbbi vonalbeli szisztémás kezelésben részesülõ betegek genetikai elváltozásai közötti különbségek vizsgálatakor. Azt találták, hogy a medián VAF 20% volt az első vonalbeli kezelésben részesülő betegeknél, de 24%-ra nőtt a későbbi kezelésben részesülő betegeknél. Ezenkívül különböző mutációs gyakoriságokat figyeltek meg több gén esetében az első vonalbeli terápiában részesülő és a későbbi terápiában részesülő betegek között. Zhang és munkatársai [24] azt találták, hogy a ctDNS genetikai aberrációinak száma összefüggésben áll a kapott terápia sorainak számával. A két tanulmány azt jelzi, hogy a ctDNS szerepet játszhat a szisztémás kezelés során szerzett genetikai rendellenességek azonosításában, és potenciálisan módot jelenthet a terápiás rezisztencia mechanizmusainak azonosítására.
3.6. Módszerek a ctDNS kimutatására: melyiket válasszuk?
A ctDNS gyakran kis mennyiségben van jelen az egészséges sejtekből felszabaduló cfDNS hátterében. Az alacsony ctDNS-szintek kimutatásához nagyon érzékeny módszerekre van szükség, különösen RCC-ben, ahol a ctDNS szintje általában alacsonynak tűnik más rákos megbetegedésekhez képest. A módszerek összehasonlítása és optimalizálása ezért rendkívül fontos.
A tanulmányok közül kettő különböző módszereket hasonlított össze a ctDNS kimutatására. Smith és munkatársai [16] három módszert alkalmaztak két különböző RCC-s betegcsoportra; tumorvezérelt elemzés, célzott panelszekvenálás és a plazma globális szekvenálása. Azt találták, hogy a tumorvezérelt elemzésnél volt a legmagasabb a ctDNS kimutatási arány, míg a plazma globális szekvenálásánál a legalacsonyabb. Ezt a megállapítást támasztja alá Lasseter és munkatársai [18] tanulmánya is, akik három módszert is alkalmaztak a ctDNS kimutatására egyetlen RCC-beteg kohorszban: globális metilációs analízis (cfMeDIP-seq), tumorvezérelt elemzés és célzott panelszekvenálás. plazmából. Azt találták, hogy a cfMeDIP-seq teljesített a legjobban, és a tumorvezérelt elemzés érzékenyebb volt, mint a célzott panelszekvenálás. A cfMeDIP-seq felsőbbrendűségének feltételezett oka az volt, hogy az epigenetikai aberrációk gyakrabban fordulnak elő RCC-ben, mint a genetikai változatok [34].
Számos tanulmány azt mutatja, hogy a ctDNS-analízis érzékenysége RCC-ben javítható rövidebb DNS-fragmensek dúsításával. Mouliere és munkatársai [25] plazma WGS-t végeztek, és azt találták, hogy a ctDNS kimutatási aránya számos ráktípus esetében javult a 90 és 150 bp közötti DNS-fragmensek szelekciójával, amit Smith és munkatársai [16] által közölt eredmények is alátámasztanak. sWGS és tumorvezérelt szekvenciaanalízis segítségével végzett vizsgálatukat. Yamamoto és munkatársai [22] a cfDNS-fragmens hosszát célzott panelszekvenálásból származó adatok felhasználásával elemezték, és azt találták, hogy a mutációkat tartalmazó DNS-fragmensek általában rövidebbek voltak, mint a megfelelő nemmutált fragmentumok, és hasonlóképpen, hogy a pozitív ctDNS-analízissel rendelkező betegeknél nagyobb arányban volt rövid, mint hosszú töredékek. Az ezekben a vizsgálatokban kapott eredmények együttesen azt mutatják, hogy a fragmentumméret-analízis bizonyos szintű ctDNS-t tartalmazó minták azonosítására is használható, hogy elkerülhető legyen a nagyon alacsony ctDNS-szintű minták költséges elemzése.
Számos lehetséges magyarázat létezik arra vonatkozóan, hogy a ctDNS kimutatási aránya a bevont tanulmányokban miért 100% alatti; Ennek oka lehet a kimutatásra használt módszerek érzékenysége vagy az elemzéshez kapcsolódó egyéb tényezők, például ha az azonosított tumormutációk szubklonálisak voltak, és csak a daganat kis részében vannak jelen [35]. További lehetséges okok a rák típusa, a daganat anatómiai elhelyezkedése miatt a ctDNS vér helyett a vizeletbe szabadul fel, a tumor DNS-e gyorsabban tisztul ki, mint más daganatoknál, vagy egyszerűen az, hogy a vese daganatok kevesebb DNS-t bocsátanak ki, mint más daganatok [15]. . Egyszerű megoldás lehet a DNS elemzése nagyobb mennyiségű plazmából. Ez azonban a legtöbb esetben arányosan növelné az elemzés költségeit. Reméljük, hogy a jövőbeni tanulmányok megvilágítják ezeket a kérdéseket, és javítják a ctDNS kimutatásának képességét RCC-ben.
4. Konklúziók
A ctDNS-t RCC-s betegeken vizsgáló tanulmányok száma még mindig alacsony, és az ezekbe a vizsgálatokba bevont betegek száma korlátozott, bár az elmúlt néhány évben megjelentek nagyobb vizsgálatok. A vizsgálatok rávilágítanak arra, hogy a ctDNS szintje az RCC-ben alacsonynak tűnik. Az mRCC-ben szenvedő betegek azonban nagyobb mennyiségű ctDNS-sel rendelkeznek, mint a lokalizált betegségben szenvedő betegek. A ctDNS kimutatására többféle módszert alkalmazó tanulmányok azt mutatják, hogy a tumorvezérelt elemzés javítja a ctDNS kimutatási arányát a nem irányított módszerekhez képest, és arra utalnak, hogy a cfMeDIP-seq potenciálisan nagyon érzékeny módszer lehet a ctDNS kimutatására RCC-ben. További vizsgálatokra van szükség a ctDNS-elemzés RCC-ben való lehetséges alkalmazásainak meghatározásához és az ezekhez az alkalmazásokhoz szükséges módszerek javításához.
Hivatkozások
[1] Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Globális rákstatisztika, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55(2):74–108.
[2] Ljungberg B, Albiges L, Bensalah K, et al. EAU irányelvek: vesesejtes karcinóma 2020 V3-1. Arnhem, Hollandia: European Association of Urology; 2020. https://uroweb.org/wp-content/ uploads/EAU-Guidelines-on-Renal-Cell-Carcinoma{10}}V3.pdf.
[3] Danske Multidisciplinære Cancer Grupper. Renalcellecarcinomer – patológia. https://www.dmcg.dk/siteassets/forside/kliniske retningslinjer/godkendte-kr/darenca/darenca_patologi_adm-godk_ jbh100919.pdf.
[4] Baldewijns MM, van Vlodrop IJH, Schouten LJ, Soetekouw PMMB, de Bruïne AP, van Engeland M. A vesesejtes rák genetikája és epigenetikája. Biochim Biophys Acta 2008;1785:133–55.
[5] Ellinger J, von Rücker A, Bastian PJ, Müller SC. Keringő sejtmentes szérum DNS: jelentősége az urológiai rosszindulatú daganatok új biomarkereként. Urologe A 2010;49, 1131-2, 1134.
[6] Schwarzenbach H, Hoon DS, Pantel K. Sejtmentes nukleinsavak biomarkerek rákos betegekben. Nat Rev Cancer 2011;11:426–37.
[7] Esposito A, Bardelli A, Criscitiello C et al. A tumor eredetű sejtmentes DNS monitorozása szolid daganatos betegeknél: klinikai perspektívák és kutatási lehetőségek. Cancer Treat Rev 2014;40:648–55.
[8] Fleischhacker M, Schmidt B. Keringő nukleinsavak (CNA-k) és rák – felmérés. Biochim Biophys Acta 2007;1775:181–232. [9] de Martino M, Klatte T, Haitel A, Marberger M. Serum sejtmentes DNS vesesejtes karcinómában: diagnosztikai és prognosztikai marker. Rák 2012;118:82–90. [10] Kidess E, Jeffrey SS. Keringő daganatsejtek a tumorból származó sejtmentes DNS-sel szemben: riválisok vagy partnerek a rákellátásban az egysejt-elemzés korszakában? Genome Med 2013;5:70.
A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel.:+86 15292862950
Vásároljon további specifikációkért:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
