Alvadás, proteázaktivált receptorok és cukorbeteg vesebetegség: ENOS-hiányos egerek tanulságai
Feb 02, 2024
A PAR1 és a PAR2 kettős blokkolása cukorbeteg egerekben csökkent eNOS-szal
Kimutattuk, hogy a PAR1 és a PAR2 együtt járulnak hozzá a DKD patogeneziséhez (Mitsui et al. 2020). Ebben a vizsgálatban eNOS-ra heterozigóta hím I-es típusú diabéteszes Akita egereket (Ins2Akita/+; eNOS+/-) használtunk a DKD modelljeként. Ezeket az egereket vivőanyaggal, PAR1 antagonistával (E5555, 60 mg/kg/nap), PAR2 antagonistával (FSLLRY, 3 mg/kg/nap) vagy E5555 + FSLLRY-vel kezelték 4 hétig. A PAR1 vagy PAR2 antagonista önmagában történő beadása mérsékelte a glomeruláris károsodást, például a mezangiális expanziót és a IV. kollagén lerakódást, összehasonlítva a vivőanyag adagolásával. Mind a PAR1, mind a PAR2 gátlásának szinergikus terápiás hatásait figyelték meg, és a vizelet albumin-kreatinin aránya szignifikánsan csökkent, ha mind a PAR1-et, mind a PAR2-t blokkolták E5555 +
Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb cisztanche exportőre:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel.:+86 15292862950
Vásároljon további specifikációkért:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
KATTINTSON IDE, HOGY TERMÉSZETES SZERVES CISTANCHE KIVONATOT SZEREZZE MEG 25% ECHINACOSIDET ÉS 9% AKTEOZIDOT A VESEMŰKÖDÉSÉRT
FSLLRY összehasonlítva a jármű adminisztrációjával. Ezenkívül a PAR1 és PAR2 kettős blokádja az E5555 + FSLLRY által szinergikusan javította a szövettani károsodást, beleértve a mezangiális expanziót, a glomeruláris makrofágok beszűrődését és a IV-es típusú kollagén lerakódását. A gyulladással és fibrózissal kapcsolatos gének expressziós szintje a vesékben szintén csökkent (1. táblázat).
A PAR1 és PAR2 agonisták humán endothelsejtekre gyakorolt gyulladáskeltő hatásaira összpontosítottunk (Mitsui et al. 2020). Az eredmények azt mutatták, hogy a PAR1 és PAR2 agonistákkal végzett stimuláció szinergikusan növelte az MCP1 és PAI1 mRNS expressziós szintjét. A PAR1 agonista hatását egy NF-κB gátló, míg a PAR2 agonistát az NF-kB és MAPK gátlók blokkolták. A PAR1 és a PAR2 együttesen különböző jelátviteli útvonalakon keresztül hozzájárul a vaszkuláris gyulladáshoz és a DKD-hez (3. ábra).
Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb cisztanche exportőre:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel.:+86 15292862950
Vásároljon további specifikációkért:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
KATTINTSON IDE, HOGY TERMÉSZETES SZERVES CISTANCHE KIVONATOT SZEREZZE MEG 25% ECHINACOSIDET ÉS 9% AKTEOZIDOT A VESEMŰKÖDÉSÉRT
Következtetés
Ebben az áttekintésben a koagulációs proteáz-PAR útvonal és az eNOS-hiány közötti kapcsolatra összpontosítottunk cukorbeteg egerekben. Az eNOS alacsony termelése a hiperkoagulálhatósághoz és a fokozott PAR jelátvitelhez kapcsolódik, amelyek károsak a DKD-ben. Ezek a leletek utalhatnak patológiás szerepükre a DKD előrehaladott vagy későbbi fázisában (pl. veseelégtelenség és/vagy masszív proteinuria esetén). Az orális FXa-gátlókat széles körben alkalmazzák a trombózis megelőzésére (Patel et al. 2011; Robertson és mtsai 2015). Használatuk a DKD kezelésében ígéretes lehetőség. Ezenkívül egyes PAR1 antagonisták, köztük az atopaxar és a vorapaxar, alkalmazhatók vérlemezke-aggregáció-ellenes terápiában az akut koronária szindróma megelőzésére (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Emellett figyelemre méltó előrelépés történt a PAR2 antagonisták fejlesztésében (Lim és mtsai. 2013; Cheng és mtsai. 2017; Jiang et al. 2018), és új terápiás lehetőségeket jelenthetnek a DKD-s betegek kezelésében.
Köszönetnyilvánítás
Ezt a tanulmányt a Gonryo Medical Foundation támogatta. Köszönjük az Editage-nek (https://www. editage.com) az angol nyelvű szerkesztést. Összeférhetetlenség A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.
Hivatkozások
Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. és de Boer, IH (2013)
Vesebetegség és megnövekedett halálozási kockázat a 2-es típusú cukorbetegségben. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB és Coffman, TM (2018)
Diabéteszes nefropátia modellezése egerekben. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) A diabéteszes nefropátia egérmodellei. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.
Camerer, E., Huang, W. és Coughlin, SR (2000) Proteáz-aktivált 2-es receptor szöveti faktor és X faktor-függő aktiválása VIIa faktor által. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 5255-5260. Chen, D. és Dorling, A. (2009)
A trombin kritikus szerepe akut és krónikus gyulladásban. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Az endoteliális nitrogén-monoxid szintáz aktivitásának javítása késlelteti a diabetikus nephropathia progresszióját db/ db egerekben. Kidney Int.,
82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Strukturális betekintés a proteáz által aktivált 2. receptor alloszterikus modulációjába. Nature, 545, 112-115.
