A COVID{0}}, az influenza és a légúti szincitiális vírusos betegek immunológiai helyzetének összehasonlítása klaszteranalízissel

További információért kérem vegye fel a kapcsolatotdavid.wan@wecistanche.com

a b s t r a c t

Háttér:  COVID-19 van erősebb fertőzőképesség és a magasabb kockázat számára súlyossága mint a legtöbb Egyéb fertőző légúti betegségek. Az mechanizmusok mögöttes ez különbség marad homályos.

Mód: Mi ahhoz képest az immunológiai tájkép között COVID-19 és két Egyéb fertőző reskalózkodó betegségek (ban benfluenza és légúti szincitiális vírus (RSV)) által klaszterezés elemzés nak,-nek az három dis-megkönnyíti alapján tovább 27 immunis aláírásokat' pontszámokat.

Eredmények: Mi identifiszerk három immunis altípusok: Immunitás-H, Immunitás-M, és Immunitás-L, melyik dis-játszott magas, közepes, és alacsony immunis aláírásokat, illetőleg. Mi megtalált20 százalék , 35,5 százalék ,és44,5 százalék a COVID-19 esetek beleértve ban ben Immunitás-H, Immunitás-M, és Immunitás-L, illetőleg; összes ban benfluenza esetek voltak beleértve ban ben Immunitás-H; 66,7 százalékés33,3 százaléknak,-nek RSV esetek tartozott nak nek Immunitás-H és Immunitás-L,illetőleg. Ezek adat jelezze hogy a legtöbb COVID-19 betegek van gyengébb immunis aláírásokat mint bennefluenza és RSV betegek, mint bizonyított által 22 nak,-nek az 27 immunis aláírásokat amelynek Alsó dúsítási pontszámok ban ben COVID-19 mint ban ben ban benfluenza és/vagy RSV. Az Immunitás-M COVID-19 betegek volt az legmagasabb kifejezés szinteket nak,-nek ÁSZ2 és IL-6 és legalacsonyabb vírusos terhelések és voltak az legfiatalabb.  Ban ben kontraszt,  az immunitás-H COVID-19 betegek volt az legalacsonyabb kifejezés szinteket nak,-nek ÁSZ2 és IL-6 és legmagasabb vírusos terhelések és voltak az legrégebbi. A legtöbb immunis aláírásokat volt Alsó dúsítás szinteket ban ben az intenzív gondoskodás Mértékegység(ICU) mint ban ben nem-ICU betegek. Gén ontológia elemzés mutatta hogy az veleszületett és alkalmazkodó immunválaszok voltak signifihevesen leszabályozott ban ben COVID-19 ellen egészséges magánszemélyek.

Következtetések: Ahhoz képest nak nek ban benfluenza és RSV, COVID-19 Megjelenik signifihevesen különböző immunológiaical profiles. Emelkedett immunis aláírásokat vannak társult val vel a jobb prognózis ban ben COVID-19 betegek.

@ 2021 Az Szerző(s). Közzétett által Elsevier B.V. tovább nevében nak,-nek Kutatás Hálózat nak,-nek Számítási és Strukturális Biotechnológia. Ez van an nyílt hozzáférésű cikk alatt az CC ÁLTAL-NC-ND engedély

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni Cistanche-ról

1. Háttér

Az koronavírus betegség 2019 (COVID-19) okozta által az súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) van jelentették nak nek meghaladja 126 millió esetek és eredményezett ban ben több mint2.7 millió halálozások globálisan mint nak,-nek március 26, 2021 [1]. COVID-19megoszt hasonló klinikai előadások val vel ban benfluenza és légúti syncytialis vírus (RSV), ilyen mint köhögés, láz, szigorú tüdő fertőzések,és alkalmi légúti kudarc okozó halálozások [2], Mindazonáltal,COVID-19 van is igazolták különböző klinikai jellemzők,

ilyen mint gyomor-bélrendszeri kényelmetlenség, ideg sérülések, és hypogeusia[3,4]. Ahhoz képest nak nek Egyéb fertőző légúti betegségek, ilyen mint afluenza és RSV, COVID-19 van erősebb fertőzőképesség és a magasabb -kockázat számára súlyossága,   ilyen mint légúti szorongás és szisztematikus beflammáció  [3,5].  Több Komolyan,  COVID-19  gyakran van a  hosszú inkubáció időszak hogy signifihevesen növeli annak átvihető[3,5,6]. nem úgy mint sok Egyéb légúti vírusok, SARS-CoV-2 infectciója lehet eredmény ban ben házigazda hyperinflammatory válasz, azzal jellemezve a   magas szint nak,-nek keringő ban benflammatory citokinek és interleukin-6 (IL-6) [7]. Számos tanulmányok van Látható hogy a Nagy mennyiségű nak,-nek típus I interferon előléptették ban benflammatory citokinek Termelés és eredményezett ban ben halálos tüdőgyulladás [8,9]. Immun dysfuncciója van is a jellegzetes nak,-nek COVID-19 [10]; mint Látható ban ben súlyos COVID-19 esetek, az teljes számok nak,-nek T és B sejteket vannak csökkent,eredő tól től túltermelt pro-ban benflammatory citokinek [11].Nak nek feltárni lehetséges mechanizmusok mögöttes az signifimerőben más klinikai jellemzők nak,-nek COVID-19,  mi ahhoz képest az immunológiai tájkép között COVID-19, ban benfluenza, és RSV alapú tovább az övék gén kifejezés profiles. Mi teljesített a klaszterezési elemzés nak nek azonosítani immunis altípusok nak,-nek COVID-19, ban benfluenza, és RSV alapján tovább az dúsítás szinteket nak,-nek 27 immunis aláírásokat. Azonosítottuk három immunis altípusok val vel magas,  közepes,  és alacsony immunitás aláírásokat,  illetőleg,  és boncolták ezek altípusok'molekuláris jellemzők. Mi is feltárták összefüggések között ezek immunisak aláírásokat és különféle klinikai jellemzők ban ben COVID- 19  betegek. Ez tanulmány célzott nak nek biztosítani új belátások -ba az immunológiai tájkép nak,-nek COVID-19.

Ábra. 1.  Identifikation nak,-nek immunis altípusok nak,-nek COVID-19, ban benfluenza, és RSV. (A) Hierarchikus klaszterezés hozamok három altípusok: Immunitás-H, Immunitás-M, és Immunitás-L,

alapján tovább az dúsítás pontszámokat nak,-nek 27 immunis aláírásokat. (B) Összehasonlítások nak,-nek az dúsítás pontszámokat nak,-nek 27 immunis aláírásokat között az három immunis altípusok. (C)Összehasonlítások nak,-nek az dúsítás pontszámokat nak,-nek 27 immunis aláírásokat között COVID-19, ban benfluenza, és RSV betegek. (D) Összehasonlítások nak,-nek az kifejezés szinteket nak,-nek ÁSZ2 és IL-6között az három immunis altípusok és között az három immunis altípusok tartalmazó COVID-19 csak. (E) Összehasonlítások nak,-nek COVID-19 betegek' korok között az három immunis altípusok. (F) Összehasonlítások nak,-nek vírusos terhelések ban ben COVID-19 betegek között az három immunis altípusok. (G) Dárdás korreláció között az kifejezés szinteket ofACE2és IL-6 és vírusos terhelések ban ben COVID-19 betegek. (H) Pearson korreláció között az kifejezés szinteket nak,-nek ÁSZ2 és IL-6 ban ben COVID-19 betegek. * P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001.

2. Mód

2. 1. Adatkészletek

Mi összegyűjtött nyolc gén kifejezés profiling adathalmazok, beleértve

négy COVID-19 RNS-szekv adathalmazok [12-15], egy RSV RNS-szekv adatkészlet innen az Gén Kifejezés Omnibusz adatbázis (GEO, https://www. ncbi.nlm.NIH, Nemzeti Egészségügyi Intézet.kormány/geo/), egy RSV microarray adatkészlet [16], egy ban benfluenza microarray adatkészlet tól től GEO, és egy microarray adatkészlet mindkettőnek RSV és ban benfluenza [17] (asztal 1). Első, mi összegyűjtött nyers adatok innen ezek adathalmazok, összeállított nak,-nek 1,036 betegek és 273 egészséges controllok. Az  1,036  betegek beleértve 842  COVID-19, 44  ban benfluenzas,és  150  RSV  betegek.  Az középső kor nak,-nek ezek betegek volt53 évek (interkvartilis hatótávolság: 38–67 évek). Között ezek betegek, 404 (38,96 százalék)voltak nőstények, 348 (33,61 százalék)voltak hímek,  és  284 (27,43 százalék)voltak unidentifiszerk.  Ott voltak  100  COVID-19  esetek ban,-ben adatkészlet GSE157103, beleértve 50 intenzív gondoskodás Mértékegység (ICU) esetek és  50  nem-ICU esetek.  Az négy  COVID-19  adathalmazok beleértve

betegek tól től az  USA.  Az két influenza adathalmazok betegeket tartalmaztak tól től Kanada és az Egyesült Királyság, illetőleg, és az két RSV adatkészletek beleértve betegek tól től az Egyesült Királyság és az USA. Az betegek'szövetek ban ben ezek adathalmazok keletkezett tól től az felső légút, perifkorszaki vér mononukleáris sejteket, leukociták, és vér. Következő, mi peralakított a minőség ellenőrzés elemzés nak nek észlelni kiugró értékek ban ben minden egyes adatkészlet használatával WGCNA [7].  Végül, mi összeolvadt ezek adathalmazok segítségével az''összeolvad"  funkció ban ben az  R  csomag  ''bázis"  és teljesített a kiigazítást nak,-nek tétel hatások és normalizálás nak,-nek az kombinált adatok segítségével az ''normalizálni a tömbök között" funkció ban ben az R csomagkor ''limma. " Mert ez tanulmány célzott nak nek összehasonlítani immunis signatures között  COVID-19,  ban benfluenza,  és  RSV,  az bakteriális és egyéb névtelen vírusok-társult minták voltak kizárva.

2.2. Klaszterezés

Mi teljesített an kiterjedt irodalom keresés számára immunis signatures társult val vel légúti vírus fertőzés és összegyűjtött27 immunis aláírásokat bevonásával  136 jelző gének [18-21]. Mifielső quantifiszerk az dúsítás szinteket nak,-nek az 27 immunis aláírások be minden egyes minta által az egyetlen-minta gén-készlet dúsítás elemzés(ssGSEA) [22]. Alapján tovább az ssGSEA pontszámokat nak,-nek az 27 immunis signatures, mi teljesített hierarchikus klaszterezés nak,-nek az minták ban ben az összevonás adatkészlet alapján tovább az euklideszi mérőszámok.

2.3. Gén-készlet dúsítás elemzés

Mi identifiszerk gén ontológia (MEGY) és KEGG utak upregu-

késő és leszabályozott ban ben COVID-19, ban benfluenza, RSV, és az övék

immunis altípusok által GSEA [23] (R végrehajtás) val vel a csépelrégi nak,-nek beállított P-érték< 0.05.

Ábra. 2.  Identifikation nak,-nek differenciáltan kifejezve gének és gén ontológia (MEGY) között COVID-19 betegek és ban benfluenza és RSV betegek. (A) Összehasonlítások nak,-nek az kifejezési szintek nak,-nek ÁSZ2 és TMPRSS2 között vírus-fertőzött betegek és egészséges vezérlők. (B) IFITM3 mutatja signifihevesen Alsó kifejezés szinteket ban ben COVID-19 mint ban ben ban benfluenza és RSV betegek és erős pozitív kifejezés összefüggések val vel immunis-előmozdítása aláírásokat. MEGY feltételeket felszabályozott és leszabályozott ban ben COVID-19 (C), ban benfluenza (D), és

RSV (E) betegek ellen egészséges vezérlők. (F) MEGY feltételeket magasan gazdagodott ban ben COVID-19 ellen ban benfluenza. * P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001.

2.4. Identifikation nak,-nek gén modulok gazdagodott ban ben immunis altípusok

Mi használt  WGCNA  [7]  nak nek azonosítani gén modulok signifihevesen gazdagodott ban ben immunis altípusok alapján tovább gén co-kifejezés hálómunka elemzés. Alapján tovább az kifejezés összefüggések között a gén modulok' kerékagy gének, mi identifiszerk az MEGY feltételeket signifiderűsen korrelált nak nek specific vonások.

2.5. Statisztikai elemzés

Ban ben az összehasonlítás nak,-nek különböző csoportok nak,-nek adat, mi használt Diák's t-teszt vagy ANOVA teszt ha ők voltak normális esetben megosztott; másképp,mi használt az Mann–Whitney U teszt vagy Kruskal–Wallis teszt. Mi használta a Pearson korreláció koeffirégies (R) nak nek értékelni az kifejezési korreláció között két gének és az Dárdás korreláció koeffirégies  (p)  nak nek felmérni összefüggések között Egyéb változók.  igazítottunk P értékeket ban ben többszörös tesztek segítségével az hamis felfedezés mérték(FDR), melyik volt számított által az Benjamini-Hochberg módszer.Mi teljesített összes statisztikai elemzések segítségével R programozás (version 4.0.2).

3. Eredmények

3. 1. Az immunis altípusok nak,-nek COVID- 19, ban benfluenza, és RSV

Alapján tovább az  27  immunis aláírásokat'  dúsítás pontszámokat,  mi hierarchikusan fürtözött az  809  vírus-fertőzött beteg minták alapján tovább az euklideszi távolság metrikus. Mi kapott három egyértelmű

klaszterek,   nevezett   Immunitás-H,   Immunitás-M,   és   Immunitás-L,melyik Megjelenik az legmagasabb, közepes, és legalacsonyabb immunis aláírás szinteket, illetőleg (Ábra. 1A). Ban ben tény, között az 27 immun aláírások, 21 Megjelenik signifihevesen magasabb dúsítás pontszámokat az Immunityben-H mint ban ben   Immunitás-M és   Immunitás-L  (egy-módon ANOVA teszt, P< 0.05) (Ábra. 1B). Mi megtalált20 százalék , 35,5 százalék ,és44,5 százaléknak,-nek  COVID-19  esetek beleértve ban ben  Immunitás-H,  Immunitás-M,  és az immunitás-L,   illetőleg;   összes ban benfluenza esetek voltak tartalmazza   Immunitás-H; 66,7 százalékés33,3 százaléknak,-nek   RSV   esetek ehhez tartozott Immunitás-H és Immunitás-L, illetőleg. Ezek eredmények indicate hogy a legtöbb COVID-19 betegek van gyengébb immunis aláírások mint az betegek fertőzött val vel Egyéb vírusok. Ez volt által bizonyítottazhogy 22 nak,-nek az 27 immunis aláírásokat Megjelenik Alsó gazdagítaniment pontszámokat ban ben COVID-19 mint ban ben ban benfluenza és/vagy RSV betegek(Ábra. 1C).

Angiotenzin-konvertálása enzim 2 (ÁSZ2) van az házigazda sejt receptor nak,-nek SARS-CoV és SARS-CoV-2 [3]. Mi megtalált hogy ÁSZ2 expresssion szinteket voltak az legmagasabb és legalacsonyabb ban ben  Immunitás-M és az immunitás-H,  illetőleg  (két-farkú  Diák's t-teszt,  P< 0.05) (Ábra. 1D). IL-6 van volt jelzett mint an kedvezőtlen prognosztika a COVID-19. Nevezetesen, az kifejezés szinteket nak,-nek IL-6 voltak az legmagasabb és legalacsonyabb ban ben   Immunitás-M és    Immunitás-H,   illetőleg(P< 0.05) (Ábra.  1D). Mikor az esetek nak,-nek ban benfluenza és RSV kizárták, az kifejezés szinteket nak,-nek ÁSZ2 és IL-6 voltak még mindig az magas-est és legalacsonyabb ban ben  Immunitás-M és  Immunitás-H,  illetőleg(P< 0.05) (Ábra.  1D).  Azt jelzett hogy az  COVID-19  esetek az Immunityben-M és  Immunitás-H lehet van különböző prognózisok.Valóban, az COVID-19 betegek voltak az legfiatalabb és legrégebbi az Immunityben-M és Immunitás-H, illetőleg (Kruskal–Wallis teszt, P = 0.003) (Ábra. 1E). Ráadásul, az COVID-19 betegek volt az alacsonyest és legmagasabb vírusos terhelések ban ben  Immunitás-M és  Immunitás-H,illetőleg (P = 0.004) (Ábra.  1F). Az kifejezés  szinteket nak,-nek ÁSZ2és IL-6 voltak fordítva korrelált val vel vírusos terhelések ban ben COVID-19betegek (Dárdás korreláció, p = — 0.29, P< 0.001,p = — 0.12, P < 0.015,="">illetőleg) (Ábra. 1G). Közben, mi megfigyelt a erős kifejezés   korreláció   között  ÁSZ2   és   IL-6   ban ben   COVID-19betegek (Pearson korreláció R = 0.65, P< 0.001) (Ábra. 1H).

Átfogó, ezek eredmények jelezze hogy az házigazda immunis válasz a SARS-re-CoV-2  fertőzés van valószínűleg nak nek lenni több súlyosan diszregulált, mint az válasz nak nek az Egyéb vírusok' fertőzés.

Ábra. 3.  Gén modulok gazdagodott ban ben immunis altípusok és betegségek. 12 gén modulok (jelzett ban ben türkiz, zöld, lila, Cser, bíborvörös, sárga, kék, barna, fekete, rózsaszín,zöld-sárga, és piros színek) signifihevesen differenciált ezek betegek által immunis altípus (A) és betegség (B) identifiszerk által WGCNA. Az reprezentatív gén ontológia (MEGY)számára gén modulok,  korreláció koeffitudósok,  és P értékeket  (ban ben zárójel)  vannak Látható. Azszürke modult tartalmaz nincs hozzárendelve gének és van nem  MEGY társult val vel azt.  (Az értelmezésre nak,-nek az hivatkozások nak nek szín ban ben ez figure legenda, az olvasó van hivatkozott nak nek az web változat nak,-nek ez cikk.) (Mert értelmezés nak,-nek az hivatkozások nak nek szín ban ben ezfigure legenda, az olvasó van hivatkozott nak nek az web változat nak,-nek ez cikk.)

3.2. Differenciáltan kifejezve gének és utak között COVID- 19betegek és ban benfluenza és RSV betegek

ÁSZ2 és TMPRSS2 vannak két alapvető molekulák számára SARS-CoV-2inváziós házigazda sejteket [24].  Mi megtalált hogy ÁSZ2  kifejezés szintek voltak signifihevesen magasabb ban ben  COVID-19  betegek mint ban ben egészségesvezérlők, ban benfluenza, és RSV betegek (P< 0.05) (Ábra. 2A). TMPRSS2kifejezés szinteket voltak signifihevesen Alsó ban ben  COVID-19  betegek mint ban ben egészséges vezérlők,  míg azt volt signifihevesen magasabb a COVID-ban-19 betegek mint ban ben ban benfluenza és RSV betegek (P< 0.05) (Ábra.  2A).  Továbbá,  mi identifiszerk  41  gének mutatja signifihevesen különböző kifejezés szinteket között COVID-19 betegek és egészséges vezérlők (FDR< 0.1,hajtogatni változás nagyobb mint 2). Közöttük, 12 gének kódolás transzkripciós tényezőket (TF-ek) voltak upregulált ban ben COVID-19 betegek. Az 12 TF-ek beleértve five vírusos másolatciója és sejtes válasz inhibitorok (HA AZT3, DDX58, MX1, OAS1, és TRIM22), egy kemokin (CXCL10), két interferon-gamma jel-ing közvetítők (XAF1 és angol font1), egy makrofág aktiválás modulátor  (EPSTI1),  két immunis válasz modulátorok  (STATISZTIKA1  és az EIF2AK2),   és egy interferon's vírusellenes tevékenység modulátor(IFITM3). Ban ben ban benfluenza és RSV betegek, 14 és 40 TF gének felszabályozták relatív nak nek az övék egészséges vezérlők, illetőleg. IFITM3volt az csak TF gén általában felszabályozott ban ben COVID-19, ban benfluen-za,  és  RSV  betegek.  azonban,  IFITM3  volt signifihevesen alacsonyabb kifejezés szinteket ban ben COVID-19 mint ban ben ban benfluenza és RSV betegek és mutatta erős pozitív kifejezés összefüggések val vel immun aláírások (Ábra. 2B). Újra, ezek eredmények jelezze az különbségek a házigazda immunis válasz ban ben COVID-19 ellen ban benfluenza és RSV betegek.

GSEA identifiszerk 81 MEGY feltételeket gazdagodott ban ben COVID-19 betegek,melyik voltak főként magában foglal ban ben az szabályozás nak,-nek anyagcsere,extracelluláris mátrix,  Toll-tetszik receptorok  (TLR-ek),  Víziló jelzés,és immunis válasz. Ban ben kontraszt, két MEGY feltételeket magában foglal ban ben reg ubiquitin  és  veleszületett  immunitás  voltak  leszabályozott  ban ben

COVID-19 betegek (Ábra. 2C). Ban ben kiegészítés, GSEA identifiszerk 272 GO feltételek gazdagodott ban ben ban benfluenza betegek, a legtöbb nak,-nek melyik voltak részt vesz az szabályozás nak,-nek ban benflammatory és immunis válaszokat (Ábra. 2D). 49 MEGY feltételeket voltak gazdagodott ban ben RSV betegek, a legtöbb nak,-nek melyik társultak val vel immunis szabályozás  (Ábra.  2E).  Meglepően,  egyik sem ezek MEGY feltételeket voltak általában felszabályozott vagy között leszabályozott az három csoportok nak,-nek vírus-fertőzött betegek,  egyediséget jelezve molekuláris változtatások ban ben minden egyes csoport nak,-nek vírus-fertőzött betegek.

Mi is végzett a összehasonlítás nak,-nek gén kifejezés profiles között az COVID-19 betegek és ban benfluenza és RSV betegek.Mi megtalált  126  MEGY feltételeket magasan gazdagodott ban ben  COVID-19,  a legtöbb amelyből voltak magában foglal ban ben az szabályozás nak,-nek anyagcsere, kemokinek,és citokinek. Ban ben kiegészítés, 32 MEGY feltételeket voltak leszabályozott a COVID-ban-19, melyik voltak főként társult val vel genomikus stabilitásszabályozás (Ábra. 2F és Kiegészítő Ábra. S1A). kívül, mi com-pared gén kifejezés profiles között Immunitás-H, Immunitás- M, és Immunitás-L. Mi megtalált 107 MEGY feltételeket signifihevesen upregukésett ban ben Immunitás-H ellen Immunitás-L, és 136 MEGY feltételeket signifiszonyúan felszabályozott ban ben     Immunitás-M ellen     Immunitás-H (Kiegészítő Ábra. S1B, C, D). Mint várt, ezek MEGY feltételeket főleg voltak magában foglal ban ben az szabályozás nak,-nek az immunis rendszer. Collectívan,  ezek eredmények jelezze hogy az házigazda immunis válasz a SARS-re-CoV-2 van signifihevesen különböző tól től hogy nak,-nek az Egyéb vírusok és hogy SARS-CoV-2 fertőzés lehet befolyásolni az otthont ad metabolikus process és genomikus stabilitás.

Ábra. 4. Egyesületek között immunis aláírásokat és klinikai jellemzők ban ben COVID-19 betegek. (A) Összehasonlítások nak,-nek az dúsítás szinteket nak,-nek 27 immunis aláírásokat között ICU és nem-ICU esetek. Két-farkú Diák's t-teszt P értékeket vannak jelzett. (B) Hőtérkép mutatja Dárdás összefüggések között az dúsítás szinteket nak,-nek 27 immunis aláírások és klinikai parameters ban ben COVID-19. * P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001.Az eredmények ban ben (A, B) voltak kapott által elemezve az adatkészlet GSE157103.

3.3. Gén modulok gazdagodott ban ben immunis altípusok és betegségek

Mi használt  WGCNA [7]  nak nek azonosítani hasonló co-kifejezés génmodulok hogy differenciált betegek által altípus  (Immunitás-H,Immunitás-M,  és  Immunitás-L)  vagy betegség  (COVID-19,  ban benfluenza,és RSV). Mi identifiszerk 12 gén modulok kiemelte ban ben különböző színek: türkiz, zöld, lila, Cser, bíborvörös, sárga, kék, barna,fekete,  rózsaszín,  zöld-sárga,  és piros  (Ábra.  3A).  Mint várt,  az immunis válasz, a reprezentatív MEGY kifejezést számára az sárga modult,volt magasan gazdagodott ban ben  Immunitás-H ellen  Immunitás-M és az immunitás-L  (r  =  0.26,  P  =  4.0  x  10 — 14 ). Az  vírusos  átírásvolt is magasan gazdagodott ban ben Immunitás-H (r = 0.77, P = 3.0  x 10 — 160 ), míg azt volt elszegényedett ban ben Immunitás-M (r = —0.28, P = 2 .0 x 10 — 16 ) és Immunitás-L (r = —0.47, P = 2.0 x 10 —46 ). Azt van rea-

ésszerű mert magas szinteket nak,-nek vírusos replikáció lehet ok a stronger házigazda immunis válasz. Az extracelluláris mátrix volt  erősen dúsított ban ben Immunitás-M (r = 0.47, P = 2.0  x 10 —46 ), míg azt leszabályozták ban ben Immunitás-H (r = —0.52, P =  1.0  x 10 —57 ). A védekezés  válasz nak nek vírus volt is  felszabályozott  ban ben  Immunitás-M (r  =  0.12,  P  =  5.0   x  10 —4 ),  míg  azt  volt  leszabályozott  az Immunityben-L (r = —0.15, P = 1.0 x 10 —5 ) és mutatta nem signifinem lehet korreláció val vel Immunitás-H (r = 0.045, P = 0.2). Azt jelzett hogy Immunity-M és  Immunitás-L volt az legerősebb és leggyengébb védekezés válasz nak nek vírus fertőzés között az három altípusok.Az hámszövet sejt proliferáció volt magasan gazdagodott ban ben Immunitás- L és Immunitás-M, míg azt volt leszabályozott ban ben Immunitás-H.

Hasonlóképpen, WGCNA identifiszerk 12 gén modulok hogy signifiélesen megkülönböztetett ezek betegek által betegség (COVID-19, ban benfluenza, és RSV) (Ábra. 3B). Nevezetesen, tíz gén modulok Megjelenik magasabb gazdagítaniment ban ben COVID-19 relatív nak nek ban benfluenza és RSV. Érdekes módon, az immunis válasz volt magasan gazdagodott ban ben COVID-19 ellen influenza és RSV (r = 0.46, P = 8.0 x 10 —44 ). Az védelem válasz vírusra volt is gazdagodott ban ben COVID-19 ahhoz képest nak nek ban benfluenza és RSV (r = 0.1, P = 0.004). Azt javasolja hogy COVID-19 betegek Van egy erősebb immunis válasz nak nek vírus fertőzés mint ban benfluenza és RSV betegek, melyik lehet lenni leírta mint an ban benflammatory válasz antigén inger. Ban ben kiegészítés, két gén modulok számára melyik ismétlésreprezentatív MEGY feltételeket voltak sejtmag és kromoszóma, illetőleg,voltak signifihevesen felszabályozott ban ben COVID-19. Ban ben kontraszt, az vírus transzkripció volt signifihevesen leszabályozott ban ben COVID-19 szembenfluenza és RSV (r = —0.72, P = 6.0 x 10 — 127 ).

3.4. Egyesületek között immunis aláírásokat és klinikai jellemzők ban ben

COVID- 19 betegek

Mi további elemezte egyesületek között az 27 immunis szigtermészetek és klinikai jellemzők ban ben COVID-19 betegek ban ben GSE157103.Az klinikai jellemzők beleértve  ICU,  az  Akut  Fiziológia és Krónikus Egészség Értékelés (APACHE II), az Egymás utáni Szerv Sikertelenure Értékelés (KANAPÉ), Charlson pontszám, C-Reaktív Fehérje (CRP), D-dimer, ferritin, fibrinogén, kórház ingyenes napok (45 napok kövesse-fel), laktát, prokalcitonin, és ventilátor-ingyenes napok. Mindkét APACHE II és KANAPÉ pontszámokat intézkedés az súlyossága nak,-nek ICU betegek [25]. A Charlson pontszám jósolja az tíz-év halálozás számára a beteg val,-vel hatótávolság nak,-nek komorbid körülmények [26]. Az CRP, D-dimer, ferritin, fibrinogen, laktát, és prokalcitonin vannak laboratórium mérések, amelyeknek magas szinteket voltak korrelált val vel az súlyossága nak,-nek COVID-19 [27]. Nevezetesen, mi megtalált hogy 20 immunis aláírásokat volt signifihevesen Alsó dúsítás szinteket  (ssGSEA pontszámokat)  ban ben  ICU  mint in non-ICU betegek (P< 0.05) (Ábra. 4A). Csak két immunis aláírásokat(típus II IFN válasz és ban benflammatory citokinek) volt signifijócskán magasabban ssGSEA pontszámokat ban ben ICU mint ban ben nem-ICU betegek. Ráadásul,a legtöbb nak,-nek ezek immunis aláírásokat' ssGSEA pontszámokat voltak negatívan korrelált val vel az szinteket nak,-nek CRP, D-dimer, ferritin, fibrinogén, laktát, és prokalcitonin (Ábra. 4B). Ban ben kontraszt, a többség nak,-nek ezek immunisak aláírásokat' ssGSEA pontszámokat voltak pozitívan korrelált kórházi mentességgelnapok és ventilátor-ingyenes napok.  Együttesen,  ezeket az eredményeket javasolja hogy emelkedett immunis aláírásokat vannak valószínűleg nak nek társuljanak val vel a jobb prognózis ban ben COVID-19 betegek.

4. Vita és következtetéseket

Légzőszervi traktus fertőzés van felelős számára jogtalan betegség teher[28]. Az veleszületett és alkalmazkodó immunis válaszokat nak nek légzőszervi vírus fertőzés vannak kritikai számára fenntartó a egészséges légúti rendszer és megakadályozva tüdő- betegség [29]. Habár COVID-19 megoszt bizonyos elsődleges tünetek val vel ban benfluenza és RSV [30,31],annak átvihető és destruktivitás messze meghaladja ban benfluenza és RSV [1]. Az egyedi házigazda immunis válasz ban ben COVID-19 a betegek megtehették nagymértékben hozzájárul nak nek ez betegség's magas átviteli és destruktivitás  [32].  Mert példa,  SARS-CoV-2  fertőzés talán nem mindig foglalkoztat interferon Termelés de késleltetés vagy elnyomja az interferont II vagy III Termelés ban ben tüdő szövetek [33].

Esetén fertőzés, az ban benfluenza vírus van elismert által házigazda sejteken keresztül kórokozó-társult molekuláris minták  (PAMP-ok)  [34].PAMP-ok vannak elismert által TLR-ek, RIG-I, és NLRP3 nak nek generál pro-ban benflammatory citokinek és típus I interferon Termelés, amely erős vírusellenes tevékenység által korlátozó vírus replikáció ban ben gazdasejtek. típus I interferonok tud indukál STATISZTIKA aktiválás és átírás nak,-nek az interferon-serkentik gén nak nek ban benfluence veleszületett és alkalmazkodó immunis válaszokat.  Továbbá,  házigazda immunis sejtek toboroznak alveoláris makrofágok nak nek aktiválja apoptotikus ban benfluenza vírus-fertőzött sejteket,  míg vér-származtatott makrofágok megfertőződött ban benfluenza vírusok előállítani nagy összegeket nak,-nek    pro-ban benflammatory citokinek [34]. RSV fertőzés előhívja a erős veleszületett immunitás válasz, különösen légúti traktus neutrofil válasz[35]. Az csúcs nak,-nek neutrofil válasz gyakran egyetért val vel maxi-mama klinikai súlyossága és vírusos Betöltés. azonban, mert RSV fertőzés tud csökkenteniaztermészetes gyilkos  (NK)  sejt számol nak nek szabályoz az inflammatory válasz, a Alsó NK sejt számol van korrelált többel komoly fertőzés [36].  Esetén akut fertőzés,  az adaptív immunitás válasz között RSV betegek van aktív keresztül toborzó CD8pluszT sejteket nak nek egyértelmű vírusok. Közben, B sejteket játék an fontos szerep ban ben az Termelés nak,-nek védő antitestek. RSV fertőzés is kiváltja interferon II Termelés, melyik játszik a erős védő szerep ellen vírus fertőzés [37].  A miénk eredmények igazolták hogy összehasonlították nak nek COVID-19, ban benfluenza és RSV betegek előhívták a stronger veleszületett immunis válasz, e.g., több interferonok I Termelés,makrofágok, NK sejteket, és dendrites sejteket. Továbbá, ban benfluenzaés  RSV  betegek előhívták a  erősebb alkalmazkodó immunis válasz leírása által több B és T sejt Termelés.

Ahhoz képest nak nek ban benfluenza és RSV, COVID-19 van valószínűleg nak nek alacsonyabb kijelző immunis aláírásokat és magasabb  IFN  II  Termelés,  v.hová vezet szegény prognózis és rosszabb eredmények. Az veleszületett és adaptív immunitás válaszokat vannak signifihevesen Alsó ban ben  COVID-19  mint ban,-ben Egyéb vírusok-fertőzött betegek,    míg kemoattraktáns fehérje-1 (IL-6) van felszabályozott ban ben COVID-19 betegek. Közben,mi megtalált hogy pro-ban benflammatory citokinek voltak feltűnően magasabb ban ben COVID-19 mint ban ben ban benfluenza és RSV betegek. Ban ben kontraszt,anti-ban benflammatory citokinek voltak signifihevesen Alsó ban ben COVID-19betegek, melyik lehet leírni az citokinek vihar között COVID- 19 betegek. Érdekes módon, COVID-19 betegek Megjelenik a  magasabb kifejezés nak,-nek citolitikus perforin mint az betegek fertőzött a ... val Egyéb vírusok. azonban, mivel perforin's fontos szerep hazugságok ban,-ben citotoxikus tevékenység ellen kórokozók, rendellenes Termelés ebből fehérje tudott lenni felelős számára ellenállás nak nek az citotoxikus aktivitás nak,-nek NK  és  CD8pluszT  sejteket.  Azt van volt Látható hogy cél kórokozó sejteket tudott foglalkoztat különféle menekülni mechanizmusok perforin ellen tevékenység [38].

Az klaszterezés elemzés mutatta hogy    Immunitás-M és az immunitás-L rejtett80 százaléknak,-nek COVID-19 betegek, azt sugallva hogy a legtöbb COVID-19 betegek van an nem megfelelő immunis válasz vírusra fertőzés. Továbbá, mi megtalált hogy molekuláris és klinikai szolgáltatások voltak signifihevesen különböző között COVID-19 betegek az Immunityben-M és Immunitás-H. Mert példa, Immunitás-M betegeknek volt signifihevesen magasabb kifejezés szinteket nak,-nek ÁSZ2 és IL-6 míg alacsonyabb vírusos terhelések mint Immunitás-H betegek. Immunitás-M betegek voltak fiatalabb mint Immunitás-H betegek. Az Alsó vírusos terhelések az Immunityben-M mint ban ben Immunitás-H betegek tudott megmagyarázni miért Az egykori volt a gyengébb immunis válasz mint az utóbbi. Ban ben kiegészítés,mi megtalált hogy az kifejezés szinteket nak,-nek ÁSZ2 és IL-6 volt a negatív korreláció val vel vírusos terhelések ban ben  COVID-19  betegek. Az negatívEgyesület között ÁSZ2 és vírusos terhelések tudott lenni tulajdonított arra, hogy ÁSZ2 tud csökkenteni vírusos terhelések [39].

Érdekes módon, fiatalabb COVID-19 betegek van a Alsó immunválasz és kevesebb vírusos terhelések ban ben Immunitás-M mint idősebb betegek be Immunitás-H. A lehetséges magyarázat tudott lenni hogy az immunisrendszer van gyakran működésképtelen és heterogén ban ben idősebb emberek[40]. Keresztül öregedés, az immunis rendszer gyakran változtatások ban ben két módokon[40]. Egy van immunszenszcencia; hogy van, működésképtelen sejteket epigenetikusan válnak zárt -ba a  pro-ban benflammatory állapot,  citokineket választanak ki és kemokinek. Az Egyéb egy van ban benflamm-öregedés felmerülőtól től az túl aktív és hatástalan éber rendszer [40]. Ban ben kiegészítés,mikor idős alveoláris TLR-ek észlelni az kórokozó, ők reagál előállításával típus I interferonok nak nek vonz immunis sejteket nak nek az webhely fertőzéstől.  Továbbá,  habár az szám nak,-nek a makrofágok növekszik val vel kor, az övék plaszticitás nak nek alakítani közöttpro ésanti-ban benflammatory Államok van csökkent  [33].  Ezért,  az magasabb immunitás aláírásokat ban ben Immunitás-H vannak valószínűleg nak nek lenni társult diszfunkcionális immunis válaszokat ban ben idősebb COVID-19 betegek, vezet-ing nak nek rosszabb klinikai eredmények, mint megfigyelt ban ben az előző eredmények.kívül, mi megtalált hogy IFITM3, a gén játszik a kritikai szerep ban ben proanyázás az immunis rendszer's védelem ellen vírusok, voltszignifikánsan leszabályozott ban ben  COVID-19  ellen ban benfluenza és  RSV betegek.  Újra,  azt javasolja an nem megfelelő immunis válasz a COVID-ban-19 ellen ban benfluenza és RSV betegek, habár az szintjeit pro-ban benflammatory citokinek vannak feltűnően magasabb ban ben COVID- 19 mint ban ben ban benfluenza és RSV betegek.