A neuroprotekció endogén mechanizmusai: fokozni vagy nem lenni 1. rész

Absztrakt:

A posztmitózisos sejteknek, akárcsak a neuronoknak, egy életen át kell élniük. Emiatt az organizmusok/sejtek önjavító mechanizmusokkal fejlődtek ki, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy hosszú életet éljenek.

A neuronok az emberi agy alapegységei. Elektromos jeleken keresztül továbbítják az információkat, és összekapcsolják gondolkodásunkat és memóriánkat a külvilággal. Az emlékezet az emberek azon képességére utal, hogy észlelés, tapasztalat és gondolkodás révén képes tárolni és felidézni a külső információkat, és a neuronok fontos részei ennek a folyamatnak.

Az életkor előrehaladtával a neuronok száma és aktivitása fokozatosan csökken, ami befolyásolja a memória szintjét. Ezért elő kell mozdítanunk a neuronok és a memória egészségét az optimista hozzáállás és az egészséges életmód fenntartásával.

Először is, az optimista hozzáállás fenntartása hatékony módja a neuronális aktivitás javításának. Az optimista hozzáállás arra ösztönözheti az agyat, hogy hasonló anyagokat, például dopamint és katekolaminokat szabadítson fel, ezáltal elősegíti a neuronális aktivitást és javítja a memória szintjét.

Másodszor, az egészséges életmód fenntartása szintén elengedhetetlen a neuronok egészségéhez. Bizonyos gyakorlatok, gyakorlatok elősegíthetik a vérkeringést és az oxigénellátást, ami segít javítani a neuronok aktivitását és memóriaszintjét. Ezen túlmenően, a helyes étkezési szokások elegendő táplálékot biztosítanak a neuronoknak, és elősegítik a memória javulását.

Röviden, a neuronok és a memória közötti kapcsolat elválaszthatatlan. Az optimista hozzáállás és az egészséges életmód fenntartása hatékony módja a neuronális aktivitás és a memória javításának. Őrizzük meg a jó életmódot, tartsunk optimista hozzáállást, építsünk együtt boldog, egészséges és energikus életet. Látható, hogy javítanunk kell a memórián. A Cistanche jelentősen javíthatja a memóriát, mert hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, számos egyedi hatással, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche hatása a benne található különféle hatóanyagokból adódik, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos módon elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudjon meg 10 módszerre a memória javítására

A neuroprotektorok felfedezésének folyamata az elmúlt években a neurodegeneráció során a neuronok elvesztéséhez vezető patofiziológiai mechanizmusok blokkolására összpontosított.

Sajnos a tanulmányokból csak néhány stratégia volt képes lelassítani vagy megakadályozni a neurodegenerációt. Meggyőző bizonyítékok támasztják alá, hogy az élőlények/sejtek endogén öngyógyító mechanizmusainak támogatása, amelyeket általában celluláris rezilienciának neveznek, felvértezheti a neuronokat és elősegítheti öngyógyításukat.

Bár ezeknek a mechanizmusoknak a fejlesztése még nem kapott kellő figyelmet, ezek az utak új terápiás utakat nyitnak az idegsejtek halálának megelőzésére és a neurodegeneráció enyhítésére. Itt kiemeljük a fő endogén védelmi mechanizmusokat, és leírjuk szerepüket a neuronok túlélő neurodegenerációjának elősegítésében.

Kulcsszavak: autofágia; sejtes rugalmasság; endogén mechanizmusok; neuroprotekció; neuronális túlélés; kibontott fehérjeválasz.

1. Neurodegeneratív folyamatok

A fejlett országokban a várható élettartam növekedésével valószínűleg növekedni fog az olyan neurodegeneratív betegségek, mint az Alzheimer-kór (AD), a Parkinson-kór (PD) vagy a Huntington-kór (HD), illetve az idegrendszeri teljesítményünk életkorral összefüggő hanyatlása.

Bár számos bizonyíték támasztja alá, hogy ezek a patológiák neuronális, asztroglia és mikroglia összetevőket tartalmaznak, a napi funkciók hanyatlását a progresszív neuronvesztés okozza.

Alacsony forgalmuk miatt a neuronok posztmitotikus sejtek, amelyeknek egy életen át kell élniük. Emiatt erős belső védelmi gépekre van szükségük ahhoz, hogy megbirkózzanak a külső és belső sértésekkel, amelyek a halálukat okozzák.

Ezek a külső/belső veszélyek traumás sérülések vagy excitotoxikus vegyületek, reaktív oxigénfajták (ROS), fehérje-aggregátumok és más toxikus molekulák.

Szerencsére a sejtek olyan belső mechanizmussal rendelkeznek, amely blokkolja a halált azáltal, hogy aktiválja a reziliencia mechanizmusokat vagy elősegíti a regenerációs utakat. Míg a fiatal idegsejtek megfelelően működnek ezek az öngyógyító védőmechanizmusok, az öregedés megzavarja őket, így a neuronok védelem nélkül maradnak. Ugyanebben az irányban az öngyógyító mechanizmusok diszfunkcionalitását is leírták az idegrendszeri degeneratív betegségekben.

Az elmúlt évtizedekben óriási erőfeszítéseket tettek újszerű, hatékony neuroprotektív terápiák megszerzésére.

Céljuk azonban, hogy megcélozzák a patofiziológiai mechanizmusokat, amelyek végül a neuronok pusztulásának felgyorsulásához vezetnek. Ezért miért ne erősíthetnénk meg a neuronok természetes mechanizmusait a hatékony neuroprotektív megközelítés elérése érdekében?

Ezt a védőhálót a különböző sejtfolyamatok áthallása mozgatja (azaz UPR, autofágia stb.), de ezek ugyanabba a folyamatba konvergálnak: lehetővé teszik a sejt számára, hogy alkalmazkodjon a stresszhez és túlélje [1–3] .

A közelmúltban a neuroprotektánsok felfedezésének egy újszerű indokát fontolgattuk: megfejteni, milyen molekuláris mechanizmusok kapcsolódnak be a neuronok két különböző fenotípusú idegsérülése után, a túlélés vagy a halál, amelyek hasonlóak az egészséggel és a neurodegenerációval/öregedéssel. Ehhez két in vivo alapú perifériás idegsérülési modellt alkalmaztunk, amelyek utánozzák az endogén védelmi mechanizmusok funkcionalitását vagy diszfunkcionalitását.

A szoma-sérülések távolságától függően vagy motoneuron (MN) halált (root avulsion (RA)), vagy túlélést (distalis axotomia (DA)) provokálnak [2]. Ezen modellek segítségével és egy rendszerbiológián alapuló megközelítéssel megerősítettük, hogy az MN-ek RA utáni halála hasonlóságot mutat a neurodegeneratív betegségekben megfigyelt neuronveszteséggel, és azt is leírtuk, hogy az MN-ek milyen mechanizmusokat alkalmaznak az idegsérülés utáni túlélésre [2] ].

A degeneratív folyamatok az apoptózis, a nekrózis, az anoikis, az endoplazmatikus retikulum (ER) stressz, a nukleoláris stressz, a citoszkeletális átrendeződések és a mitokondriális diszfunkció, míg a túlélés motorjai: a helyes UPR, a hősokk-válasz, az autofágiás út, az ubiquitin-proteaszóma rendszer, a chaperone rendszerek, az ER-hez kapcsolódó lebomlási gépezet és az antioxidáns védelem (1. táblázat).

Érdekes módon ezeket a mechanizmusokat évekkel ezelőtt külön-külön leírták, és előkondicionáló sérüléseknek nevezték (lásd alább).

Bebizonyítottuk, hogy a neuroprotekció ezen endogén mechanizmusainak gyógyszeres kezeléssel történő fokozása lehetővé teszi az MN túlélését különböző halálozási forgatókönyvekben, a különböző fajoktól a különböző fejlődési szakaszokig [23,54,55].

2. Az endogén mechanizmusok első bizonyítéka: előkondicionálás

Az endogén védekezési mechanizmusok fenotípusos hatásait 40 évvel ezelőtt írták le. 1986-ban. Murry et al. leírták, hogy a szubletális fiziológiai stressz, más néven prekondicionáló sérülés, fokozza a szövetek felépülését a szívben [56]. Innentől kezdve ezeket a gyógyulási mechanizmusokat az agyban és a gerincvelőben (SC) is megfigyelték [57].

Például ezeket a sejtválaszokat idegsérülés után vagy szívregeneráció során figyelik meg, ahol a ROS, illetve az extracelluláris vezikulák termelése serkenti a funkcionális helyreállítást [58–60]. Meglepő módon egy adott szerv előkondicionálása védelmet nyújt mások számára a sérülésekkel szemben [61]. Számos konkrét effektor felelős ezekért a hatásokért.

A sérülés előkondicionálása után a különböző mediátorok (nitrogén-monoxid vagy ROS) termelése aktiválja a foszfatidil-inozitol 3- kináz (PI3K)/proteinkináz B (AKT), a protein kináz C (PKC) jelátviteli utakat és egyéb jelátviteli utakat, amelyek modulálják a tetrankripciót. olyan tényezők, mint a hipoxiával indukálható 1-alfa faktor (Hif1- ) vagy az NF-κB.

Ezek nitrogén-monoxid-szintázok (iNOS), hősokk-fehérjék (HSP-k) és ciklooxigenáz-2 (COX-2) termelődését eredményezik, amelyeket "végeffektoroknak" neveznek, és elősegítik a védőhatást. a szöveten belüli hatás a jövőbeni inzultusok ellen [61].

Ezek a tanulmányok együttesen azt sugallják, hogy az organizmusok/sejtek endogén védőmechanizmusokkal rendelkeznek, és ezek erősítése hatékony terápiás stratégia lehet.

3. A neuroprotekció endogén mechanizmusai

3.1. Finomhangoló autofágia

A neuronoknak az intracelluláris anyagok folyamatos újrahasznosítására van szükségük a homeosztázis fenntartásához. A makro-autofágia, a továbbiakban autofágia, egy erősen koordinált molekuláris hálózat az eukarióta sejtekben, amely a citoplazmatartalom újrahasznosítására törekszik a lizoszóma-lebontás révén.

Bár ezt a degradációs mechanizmust kezdetben csak aluléhezéssel figyelték meg, a közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a sejtek alapszintű autofágiával szabályozzák a fehérje homeosztázist.

Ezek az alapszintek elengedhetetlenek az axonok fenntartásához és a neuronok túléléséhez normál körülmények között [62,63]. A funkcionális autofág fluxus olyan folyamat, amelyet nagymértékben koordinálnak a különböző autofágiával kapcsolatos (ATG) gének, kinázok és más szabályozó fehérjék. Mindannyian együttműködnek az autofagoszómák megfelelő iniciációjának, magképződésének, megnyúlásának, záródásának és lizoszómákkal való fúziójának megszervezésében, hogy lebontsák a citoszol terhelést [64].

Az öregedés során a hippocampusban az autofágia áramlásának csökkenése figyelhető meg, míg szintjének kialakulása elősegíti az új emlékek kialakulását [65].

Az idegsejtek károsodott ordiszfunkcionális autofágiája neurodegenerációval jár, míg az autofágia aktiválása neuroprotekciót eredményez [5,54]. Az amyotrophiás laterális szklerózisban (ALS) [66,67] megfigyelték a fehérjékben a kezdeti és elongációs fázishoz kapcsolódó változásokat, és az autofágia induktorai, mint például a rapamicin, neuroprotektív hatást fejtenek ki agyi ischaemia, traumás agysérülés (TBI) és AD után. [68–70].

Az ATG5 vagy ATG7 neuron-specifikus kiütése (KO) neurodegenerációt, citoplazmacinklúziós testek felhalmozódását és neuronok pusztulását okozza [62,71], míg túlzott expressziójuk előnyös a PD amodelljében [4].

Végül, a p62, amely az autofagoszóma töltését szabályozza, és kulcsszerepet játszik az autofagoszóma kialakulásának késői szakaszában, neuroprotektív a fehérje-aggregátumokkal jellemezhető légymodellekben, ami a neurodegeneratív betegségek egyik jellemzője [6].

Számos tanulmány kimutatta az autofagoszómák és autolizoszómák felhalmozódását a neurodegeneráció során, ami arra utal, hogy az autofágia túlzottan aktiválódik, és kiválthatja a neuronális halált.

Az autofág folyamatok aberráns felhalmozódását a citoplazmában inkább a lizoszómális diszfunkció okozhatja, mint a túlzott autofágia [72]. Az autofágia megfelelően indul be a TBI után, de az autofagoszómák nem eliminálódnak a lizoszomális diszfunkció miatt, ami megoldatlan autofágiához vezet, ami elősegíti az idegsejtek halálát [73].

Ezek a nem funkcionális lizoszómális utak gerincvelő-sérülés (SCI) után is megfigyelhetők, ami hátráltatja a funkcionális felépülést [74]. Hasonló blokkolást írnak le az autofagoszómák kiürülésében a neurodegeneratív betegségekben (azaz az AD emberi agyában) [75].

Mindezen bizonyítékok integrálása azt sugallja, hogy az autofágia feloldásának fokozása védelmet nyújthat. Platt nemrégiben kiemelte a lizoszomális fehérjék működésének javítását szolgáló terápiás lehetőséget a neurodegeneráció megelőzésére [76].

A lizoszóma biogeneziséhez és működéséhez nélkülözhetetlen transzkripciós hálózatot moduláló transzkripciós faktor EB (TFEB) túlzott expressziója elősegítette a neuroprotektív hatásokat a PD patkánymodelljében [7] és egy ADeger modellben [8].

Az autofágia indukciója nem olyan jó, mint szeretnénk. Bár kanonikus védőmechanizmusról van szó, gépezete vagy túlaktiválása elősegítheti a sejthalált [77,78].

Az autofágia gátlása a humán prionok expozíciója után csökkenti az idegsejtek károsodását, ami azt jelzi, hogy az autofágia indukciója szintén halálhoz vezet [79], és az autofágia csökkenése elősegíti a funkcionális helyreállítást az SC hemisekció után, megakadályozza az apoptózist, és csökkenti az újszülött és felnőtt egerek iszkémia utáni piramishalálát [80– 82].

Ha az axotomizált neuronokra koncentrálunk, az autofágia blokkolása a rubrospinalis neuronokat védi [80], míg az ATG5 szintjének emelkedése védi a spinális MN-eket [5]. A kemoterápiával kezelt rákos sejtek aktiválják az autofágiát, hogy legyőzzék a kezelés által kiváltott apoptotikus halált, míg az MN-függő autofágia gátolja az apoptózist [54].

Ezenkívül az ATG-k neuronaldeath-t is kiváltanak. Az ATG5 elveszíti pro-autofág képességeit, amikor lehasad, és aktivitását a sejthalál kiváltása felé mozgatja [83–85]. A Beclin1 normál körülmények között anti-apoptotikus hatással rendelkezik, de a C-terminálison történő hasadása érzékenyíti a sejteket az apoptotikus jelekre [9].

Ezért van egy áthallás a két sejtfolyamat között, és a sejtek átirányíthatják őket, hogy növeljék túlélési esélyeiket, hogy megbirkózzanak a sértéssel [83]. Tehát mi a fontos a neuroprotekció szempontjából? Az autofágia fokozása vagy blokkolása?

A finomhangolás a válasz [86]. A finomhangolt autofágia indukálása jótékony hatásokat fejt ki azáltal, hogy (i) eltávolítja a nem működő fehérjéket/organellumokat, (ii) lehetővé teszi a sejt számára, hogy újra alkalmazkodjon az új helyzethez, és (iii) csökkenti a káros hatásokat, például a gyulladást vagy az apoptotikus induktorokat [87,88] , amelyek az idegsejtek pusztulását közvetítik.

Ezt az autofágiát azonban egy nagyon meghatározott időintervallumban kell aktiválni, elkerülve a túlzott leépülést, amely a sejthalált provokálja.

Végül az autofágia nem kanonikus/degradatív funkciókkal is rendelkezik, mint például a gyulladásos válasz modulációja, új emlékek kialakítása [65], a szinaptikus homeosztázis fenntartása [89], és a rakomány sejten belüli szállítása [90]. Tehát a teljes blokkolása az idegrendszer és/vagy a neuronok visszafordíthatatlan károsodásához vezet.

3.2. A kibontott fehérjeválasz szexi részének kezelése

A neuronok rendkívül érzékenyek a rosszul hajtogatott fehérjékre és aggregátumokra.

Az ER felelős a celluláris proteosztázisért, ami a fehérjék szintéziséért, hajtogatásáért és válogatásáért. Fitnessének bármilyen változása rosszul hajtogatott fehérjék felhalmozódásához vezet, ER stresszt indukálva és aktiválja az ER-túlterhelési választ (ERO), az ER-hez kapcsolódó degradációs (ERAD) útvonalak, vagy az UPR, amely egy erősen konzervált sejtes válasz.

Az ER és az UPR eloszlásának és morfológiájának megváltozását figyelték meg neurodegeneratív betegségekben [91–93], valamint amikor a neuront idegsérülés után izolálják [16,94].

A kötő immunglobulin fehérje (BIP), más néven GRP78, egy ER-rezidens chaperonet, amely az UPR fő érzékelője. Inaktív állapotban a BIP a három fő UPR effektorhoz kötődik: az RNS-aktivált protein kináz-szerű ER kinázhoz (PERK), amely C/EBP homológ fehérjét (CHOP) indukál, az inozit igénylő fehérjéhez -1 alfa. IRE1), amely összekapcsolja az X-box-kötő fehérje 1 (Xbp1) mRNS-t és az aktiváló transzkripciós faktor -6alfát (ATF6) [95,96].

Amikor a BIP hibásan hajtogatott fehérjéket észlel, ezek a transzduktorok aktiválódnak, és megváltoztatják a specifikus fehérjék (pl. chaperonok, transzkripciós faktorok) génexpresszióját, hogy növeljék a sejt azon képességét, hogy megfelelően hajtsák fel a fehérjéket a génexpresszió modulálásával, a hibásan hajtogatott fehérjék clearance-ének fokozásával vagy a fehérje gátlásával. szintézis, lehetővé téve a sejt számára, hogy alkalmazkodjon a stresszhez és túlélje [97].

A koncepció bizonyítékaként a BIP túlzott expressziója a dopamin neuronokban növeli a túlélést, míg leszabályozása a nigrális dopamin neuronok pusztulását idézi elő [10]. Emellett a BIP +/− egerek a prionok patogenezisének felgyorsult terjedését mutatják [98].

Összességében az UPR moduláció védő hatást fejthet ki a neurodegenerációra [94], amint azt a közelmúltban csoportunk vizsgálta [99]. Az UPR aktiválása a neurodegeneratív betegségek korai eseménye, és pontos modulációja jótékony hatással van a patológia progressziójára [100, 101]. Bár az UPR a sejtvédelem endogén mechanizmusaként működhet, (túl)aktiválása elősegíti az apoptózist [102] (azaz a PERK tengely pro- vagy anti-apoptotikus képességekkel rendelkezik [91]).

Emellett a legújabb bizonyítékok azt sugallják, hogy az ER különböző perturbációi eltérően aktiválják az UPR 3 ágát, ami azt jelzi, hogy ezek összehangolt aktiválása nem mindig van jelen. Ezért a sejtnek van egy speciális programja, amellyel egy adott inzultusra reagál.

Például a CHOP-blokkolás vagy az Xbp1 túlzott expressziója növeli a neuronok túlélését idegsérülés után, jelezve, hogy az egyes ágaknak más-más szerepe van a neuronhalálban [16].

A PERK agysérülés utáni korai aktiválása neuroprotektív hatást fejt ki, míg az ezen az útvonalon keresztüli tartós jelátvitel fokozza a sejtvesztést [11]. A túlzott expressziós orfarmakológiai PERK aktiváció csökkenti a Tau patológiát [12], míg a tartós aktiváció elkerülése csökkenti az idegsejtek pusztulását [13] és javítja az életkorral összefüggő memóriaromlást [14].

A PERK gátlása az asztrocitákban késlelteti a neuronok elvesztését egy prionbetegség in vivo modelljében. Érdekes módon az asztrocitákban a PERK aktiválása megzavarja a szekréciót, megváltoztatja annak szinaptogén funkcióját és szinaptikus veszteséget okoz [15].

Ugyanezek a szerzők leírták, hogy a PERK ezen káros hatásában szerepet játszó főbb mechanizmusok az extracelluláris mátrix-sejt adhéziós útvonalak, amelyek keresztkötik az UPR-t az anoikisokkal (lásd alább, 3.4. szakasz).

Az aktiváló transzkripciós faktor 5 (ATF5) szintje közvetlenül függ a PERK/eukarióta transzlációs iniciációs faktor 2a (eIF2a) aktiválásától. Az ATF5-öt közvetlenül kapcsolták azokhoz a neuronokhoz, amelyek ellenállóbbak a halállal szemben humán epilepsziában [26].

E hatások későbbi következményei azonban nem ilyen egyértelműek. Az ATF5 két anti-apoptotikus effektor (lásd alább), a B-sejtes limfóma 2 (Bcl-2) és az indukált myeloidleukémiás sejtdifferenciációs fehérje (Mcl-1) expresszióját indukálja [103], amely gátolja az apoptózist.

Az ATF5 emellett modulálja a rapamicin (mTOR) mechanisztikus célpontját a nem neuronális szövetekben, amely az autofágia fő modulátora, összekapcsolva az UPR-t és az autofágiát.

Az IRE1 aktiválása javítja a májelégtelenséget [17], az Xpb1 downstream effektora pedig elősegíti a szív védelmét [18], valamint a neuroprotektív hatást AD, PD és stroke után [19–21].

Meglepő módon egy diabéteszes és ischaemia által kiváltott retinopátiában végzett tanulmány kimutatta, hogy az UPR védőhatásait az Xbp1 közvetíti [22]. Mindazonáltal az IRE1 ág krónikus aktivációja a tumor nekrózis faktor-a (TNF-) receptor-asszociált 2-es faktor (TRAF2) foszforilációjához vezet, ami különböző módokon apoptotikus sejthalált vált ki [104–106].

Az Ire1 ektopiás túlzott expressziója autofágia-dependens neuronális halálhoz vezet a PD Drosophila modellben [107]. Ezért az IRE1 -Xbp1 beállított modulációja egy adott ablakban védelmet jelenthet [108].

Nemrég leírtuk, hogy a NeuroHeal farmakológiai kezelés vagy a sirtuin1 (SIRT1) túlzott expressziója az MN túlélését idézi elő idegsérülés után, és növeli a hasított ATF6 jelenlétét, miközben csökkenti az IRE1 foszforilációját [23].

Az ATF6 farmakológiai aktiválása a proteosztázis aktiválásával védelmet indukál különböző ischaemia modellekben [24], és ennek a transzkripciós faktornak a blokkolása káros hatásokkal jár.

Részletesebben, az ATF6 modulálja az antioxidáns-válaszhoz kapcsolódó fehérjék expresszióját, modulálva a ROS-hormézist [109]. Az ATF6 kényszerexpressziója javítja a stroke utáni funkcionális eredményeket, és a szerzők szerint ezt a hatást az autofágia indukciója közvetítheti [25].

Tehát mi az, ami terápiás szempontból érdekes, aktiválja vagy csillapítja az UPR-t? A kulcsfontosságú pont az UPR meghatározott ágainak aktiválása. Az UPR pontos aktiválása elősegítheti a védő hatást azáltal, hogy segít a sejtnek a proteosztázis helyreállításában.

Mindazonáltal ezt a koncepciót óvatosan kell kezelni, mert ha a stressz továbbra is fennáll, és a proteosztázis nem áll helyre, az UPR neuronális apoptózist vált ki, amelyet a PERK vagy IRE1 ág közvetít [110]. Ezenkívül az UPR az autofágiával is összefügg, és fordítva.

A BIP közvetíti az autofág választ, elősegítve a neuronok túlélését [111]. Végül az UPR 3 ága modulálja az ATG-k transzkripcióját [112], ami arra utal, hogy bonyolult kapcsolat van a két sejtfolyamat között.

For more information:1950477648nn@gmail.com