Endothelin receptor antagonisták vesebetegségben Ⅱ

4. Az ERA-k által közvetített vesevédelem mechanizmusai

Az ET receptorainak aktiválása révén káros lehet a vesére, mivel részt vesz akrónikus vesebetegségés egyéb állapotok, például cukorbetegség [48]. Ezért az ET receptorok ERA-kkal történő blokkolása vesevédő hatású. Az ERA-k számos mechanizmus révén védik a vesét. Először is, ennek a gyógyszerosztálynak egyértelmű hatásai vannak a glomeruláris hemodinamikára [49–51]. Az ETA receptor antagonizmus az értágulat révén javítja a vérnyomást, valamint csökkenti a proteinuriát és a filtrációs frakciót (a glomeruláris filtrációs ráta aránya a vese plazmaáramlásához képest), renoprotektív hatást biztosítva [14]. Ezenkívül az ETA receptor blokád javíthatja az endotélium-függő relaxációt és az érmozgást [52–54]. A szelektív ETA-receptor-antagonisták és a vegyes ETA/ETB-receptor-antagonisták összehasonlítása során nincs különbség a vérnyomás csökkentésében, ami arra utal, hogy az ETB-receptor-blokád nem változtatja meg a vérnyomást. Ez azt is jelenti, hogy a kombinált ETA/ETB receptor antagonisták és a szelektív ETA receptor antagonisták hasonlóak vérnyomáscsökkentő hatásukat tekintve, és az ETB receptor antagonisták nem vesznek részt ebben az eredményben [55]. Másodszor, az ERA-k különböző vesesejtekre is hatással vannak, amelyek ET-1-t vagy receptorait expresszálják [56–58]. A podociták az ET{11}} célpontjai, mivel kifejezik az ETA-t [59]. Ebben az értelemben számos tanulmány foglalkozott az ETA receptor antagonisták ezekre a sejtekre gyakorolt ​​hatásaival. Az ERA-val végzett kezelést követően számos tanulmány kimutatta a podocita károsodás csökkenését, ami a glomeruláris és podocita szerkezet stabilizálásához vezet [60,61]. Exogén ET-1 beadása podocita károsodást váltott ki patkányokban, ami ETA receptor blokáddal megelőzhető [61]. Ezenkívül egy hipertóniás patkánymodellben a szelektív ETA receptor blokád helyreállította a podocita sérülését és funkcióját. Ezenkívül az ERA-k javítják a glomeruláris alapmembrán szerkezetét, és jótékony hatással vannak a glomerulosclerosisra és a proteinuriára [62]. A mesangiális sejtek ET-1-t termelnek, bár sokkal kisebb arányban, mint az endotélsejtek. A mezangiális sejtek által termelt ET-1 autokrin módon hathat az ET receptorokhoz kötődve. Az ETA-n keresztül a mezangiális sejtek összehúzódását, sejtproliferációt és mezangiális mátrix felhalmozódást eredményez [63,64]. Ezek a káros hatások az ERA-k segítségével blokkolhatók [65,66]. Mint korábban említettük, az ETB a vesetubulus egészében expresszálódik, de a proximális tubulusban és a leszálló Henle-hurokban az ETA expressziója alacsony [56]. Az ETB receptor felelős az ET-1 kiürüléséért, és fontos következményei lehetnek, mivel modulálja ennek az érszűkítőnek a jelenlétét [51]. Egyes tanulmányok arról számoltak be, hogy az ETB-szelektív receptor antagonistával végzett kezelés csökkentette az ET-1 clearance-ét, a plazmában marad, és növelte az ET-1-re adott választ, ami egyes betegeknél magas vérnyomáshoz vezetett [67]. Ezeken a hatásokon kívül az ET-1 gyulladást és fibrózist is indukálhat [16], mivel az ET-1 túlzott expressziója intersticiális fibrózist eredményezett humán ET-1 [68] expresszáló transzgénikus egerekben. csak az ETA-szelektív receptor antagonisták fordíthatják meg [69].

KATTINTSON IDE, HA TUDJA AZ 50%-OS ECHINACOSIDE CISTANCHE VESEJAVÍTÁSÁT

Összefoglalva, az ETA-szelektív ERA-k renoprotektív hatások széles skáláját mutatják, különösen azáltal, hogy javítják a vérnyomást és modulálják a vese hemodinamikáját, bár, amint már említettük, az ERA-k jótékony hatásokkal rendelkeznek, amelyeket nem a vérnyomás csökkentő képessége közvetít. Az ERA-k helyreállíthatják a podocita sérülését és működését; és javítja a mezangiális mátrix felhalmozódását, a gyulladást és a fibrózist, végül csökkentve a glomeruláris permeabilitást és a proteinuriát.

5. Preklinikai kísérleti bizonyítékok az ERA-k vesekárosodást védő hatásáról

Az elmúlt években számos preklinikai tanulmány vizsgálta az ERA-k hatásait különböző kísérleti modellek segítségével. A tenyésztett mezangiális sejtekkel végzett első vizsgálatok azt mutatták, hogy az ET sejtösszehúzódást, hipertrófiát és extracelluláris mátrixtermelést váltott ki [70,71]. Ezeket a hatásokat az ERA-k alkalmazásával megfordították [66], amint az hipertóniás patkányoknál történt [72]. A stroke-ra hajlamos spontán hipertóniás patkányokon (SHRSP) végzett kísérletek kimutatták, hogy az ETA receptor blokád a vese védelmét biztosítja a növekedési faktorok expressziójának normalizálásával, az extracelluláris mátrix fehérjék csökkenésével és a metalloproteináz-2 (MMP- 2) aktivitásának csökkentésével. [66]. Spiers et al. az atraszentán (egy ETA receptor antagonista, 2. táblázat) hatását tanulmányozták streptozotocinnal kezelt Dahl-só-érzékeny (STZ-SS) és 2-es típusú cukorbeteg (T2DN) patkányokon. Mindkét patkánymodell emelkedett ET{14}}szintet mutatott a vesebetegség progressziója során. Az atraszentán mindkét modellben csökkentette a glomeruláris sérülést és a vesefibrózist, de csak az artériás nyomást és a proteinuriát csökkentette az STZ-SS-ben. Ez a különbségekkel magyarázhatóa vesekárosodás súlyosságaezen modellek közül [73]. Mindenesetre jól szemlélteti a javulástvesekárosodásaz artériás nyomás és/vagy proteinuria változása nélkül lehetséges. Ebben az értelemben Harvey et al. [74] kimutatta, hogy az atraszentánnal végzett ETA-blokkolás (de az ETB-blokkolás nem) javította a tenyésztett podociták integritását és életképességét, hipoxiának kitéve, hogy utánozzák a krónikus renovascularis betegséget [74]. Ebben a sorban Dolinina et al. Sprague-Dawley patkányokon tesztelték a BQ-788-t (ETB receptor antagonista, 2. táblázat) és a JKC-301-t (ETA receptor antagonista), ahol ET-1 adásával indukálták a glomeruláris permeabilitást. A tanulmány kimutatta, hogy a glomeruláris hiperfiltráció javulása az ETA receptoroktól függ, mivel az ETA receptor blokád javította a glomeruláris hiperfiltrációt, de nem az ETB receptor blokádot [75]. Hasonló eredményeket kaptak egy olyan vizsgálatban is, amelyben a BQ-788 és az atraszentán hatását hasonlították össze egynefrektomizált Sprague-Dawley patkányokon, magas nátriumtartalmú étrenden (HS/UNX) és spontán hipertóniás patkányokon (SHR). Mindkét hipertóniás patkánymodell megváltozott nitrogén-monoxid-szintet mutatott, valószínűleg az ETA receptor hiperaktivitásával összefüggésben. Emellett a HS/UNX modellben az ETA receptor blokád csökkentette a vérnyomást és csökkentette a vesén keresztüli kiválasztódást, míg az ETB receptor blokád nem változtatta meg a vérnyomást vagy a vesén keresztül történő kiválasztódást. Az SHR modell vérnyomáscsökkenést mutatott az atraszentán kezelés után. Ez az összehasonlítás is megerősítette a vérnyomás és a vese hemodinamika ETA receptoroktól való függését, mivel az ETB receptor antagonisták nem módosították a vese hemodinamikáját [76]. Valójában az ETA-szelektív ERA-knak egyértelmű renoprotektív hatásai vannak. Ebben az értelemben a szitaxentán (egy ETA receptor antagonista, 2. táblázat) javította a veseműködést és a tubuláris atrófiát az adenin által kiváltott krónikus interstitialis nephritis patkánymodelljében. Ezenkívül a szitaxentán cinakalcettel (a kalcium-érzékelő receptor alloszterikus modulátora) kombinálva növelte a vese angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) expresszióját, amely védi a vesét, és normalizálta a vizelet kalciumvesztését [77]. Hasonló eredményeket kaptak Caires et al. akik a boszentánt és a macitentánt (2. táblázat) tesztelték normotenzív és hipertóniás patkányokon ciklosporin A (CsA) által kiváltott vesekárosodásban. A CsA nefrotoxikus és érszűkítő hatása van, amit csak a boszentán fordított részben. Azonban mind a boszentán, mind a macitentán képes volt javítani a CsA által kiváltott hemodinamikai változásokat hipertóniás patkányokban a vérnyomás csökkentésével. Ezenkívül a boszentán és a macitentán csökkentette a CsA által termelt reaktív oxigénfajták képződését. Így az ezekben a kísérletekben használt ERA-k hasonló hatást fejtettek ki, bár a boszentán jobbnak tűnt a hemodinamikai változások visszafordításában [78]. Az ambriszentán (ETA-receptor antagonista, 2. táblázat) és a boszentán hasonlókat mutatottvesevédő hatásokischaemia-reperfúziós patkánymodellben a tekintetbena vese apoptózisának csökkentése, szövetkárosodásésgyulladásvalószínűleg a nitrogén-monoxid-szint emelkedése közvetítette. Egy másik, normotenzív Wistar Kyoto (WKY) patkányokkal végzett vizsgálat a macitentán és a szitaxentán hatását hasonlította össze. E kísérletek eredményei azt mutatták, hogy a szitaxentán ugyanúgy megelőzte a szunitinib által kiváltott magas vérnyomást, mint a macitentán, ami arra utal, hogy a vérnyomás növekedését ETA receptorok közvetítik. A szitaxentán javította az albuminuriát és csökkentette a prosztaciklin szintet is [79].

Az ERA-k hatásait a RAS-blokkolók mellett is tanulmányozták, amelyek sokak számára az ellátás jelenlegi standardjakrónikus vesebetegségek[80–82]. Az atraszentán lozartánnal (1-es típusú angiotenzin-II receptor blokkoló) kombinálva javította a podociták számát és szerkezetét, valamint csökkentette a proteinuriát BTBR ob/ob egerekben [83], hasonlóan az emberekhez [19]. Más vizsgálatok két RAS-blokkolót (trandolaprilt és lozartánt) kombináltak atraszentánnal egy patkánymodellben.krónikus vesebetegség, amely az ERA-k és a RAS-blokkolók kombinációjának további jótékony hatását mutatja. Ez a gyógyszerkombináció növelte a túlélési arányt és csökkentette a proteinuriát és a vese glomeruláris károsodását [84]. Gagliardini és munkatársai továbbá az avosentánt (ETA-receptor antagonista, 2. táblázat) lizinoprillel (angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitor) kombinálták uni nefrektomizált streptozotocinnal indukált diabéteszes patkányokban. A kombinált terápia képes volt javítani a proteinuriát, megvédeni a glomeruláris és tubulointerstitialis károsodástól, helyreállítani a podocitaszámot, a nephrin szintet és a glomeruláris permeabilitást. A kombináció javította a peritubuláris kapillárisokban és a vese intersticiális vérperfúziójában bekövetkezett káros változásokat is, ami a tubuláris funkció javulásához vezethet [85]. Egereken és patkányokon végzett preklinikai vizsgálatok Spartannal, egy új, kettős AT1/ETA receptor antagonistával, amely affinitással rendelkezik az ETA és az angiotenzin II (1. típusú) receptorokhoz (2. táblázat), azt mutatták, hogy ez a kettős gátlás megvédi a glomerulusokat a podocita veszteségtől és a podocita láb kiürülésétől. A hatások közé tartozik a glomerulus alapmembránjának fenntartása, a glomeruláris glikokalix integritása és a vérnyomás csökkentése [86,87]. Ezenkívül a tranziens receptorpotenciális csatorna 6-os (TRPC6) túlzott expressziója által kiváltott fokális szegmentális glomerulosclerosisban szenvedő Confetti egereken végzett multifoton mikroszkópos képalkotással végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a vesefunkció jobban megmarad a spartannal kezelt egereknél, mint azoknál az egereknél, amelyek nem kaptak gyógyszert vagy lozartánt. [88]. Az ERA-kat 2-es típusú nátrium-glükóz kotranszporter (SGLT2) gátlókkal (SGLT2i) kombinálva is tanulmányozták számos cukorbeteg egérmodellben, mivel az SGLT2i képes csökkenteni az ERA-k által kiváltott térfogat-túlterhelést. A dapagliflozinnal (egy SGLT2i) kombinált atraszentán nem javította az albuminuriát, a glomeruláris filtrációs rátát, a vesegyulladást vagy a fibrózist, de enyhítette a glomerulosclerosis és a podocita károsodást a 2-es típusú diabéteszes vesebetegség egérmodelljében. Ez arra utal, hogy a kettős terápiás megközelítésnek terápiás potenciálja lehet [89]. Vergara, A. et al. [90] tesztelték egy SGLT2-gátló (empagliflozin) és/vagy egy ERA (atraszentán) képességét a RAS blokádon felül ramiprillal acukorbeteg vesekísérleti diabéteszes nephropathiában db/db egerek alkalmazásával. Ez a tanulmány feltárta, hogy az empagliflozinnal, atraszentánnal és ramiprillal végzett hármas terápia megőrizte mindegyik terápia hatását önmagában, és növelte a szervvédelmet. Az empagliflozin ramiprillel vagy hármas terápia atraszentánnal kombinálva javította a hiperfiltrációt, de csak a hármas kombináció nyújtott nagyobb védelmet a podocitaveszteség ellen. A kombinált terápia nemcsak az ellen védettvesesérülést, hanem szívvédelmet is nyújtott a kardiomiocita hipertrófia csökkenése tekintetében. Ezenkívül a kiegészítő hármas terápia tovább fokozta a RAS intrarenális ACE2/Angiotenzin(1-7)/Mas védő ágát. Ezek az adatok azt sugallják, hogy az empagliflozinnal, atraszentánnal és ramiprillal végzett hármas terápia szinergikus kardiorenális védőhatást fejt ki kísérleti diabéteszes nephropathiában. Így a RAS-blokkolókkal és/vagy SGLT2i-vel való kombináció elősegítheti az ERA-k használatát a klinikai gyakorlatban, mivel kísérleti modellekben kiegészítő hatásokat mutatott ki, és képes mérsékelni az ERA-k által okozott nemkívánatos eseményeket monoterápiában. Ezt a terápiás megközelítést jelenleg randomizált, kontrollált vizsgálatokban értékelik.

6. Véletlenszerű, kontrollált vizsgálatok (RCT) az ERA-k felhasználásával a vesebetegség progressziójának megelőzésére

A legnagyobb ERA-kat vizsgáló vizsgálatokat 2-es típusú cukorbetegeken végezték (3. táblázat). Ezekben a vizsgálatokban kimutatták, hogy az ERA-k csökkentik az albuminuriát és enyhén csökkentik a vérnyomást [19,23]. A szelektív endotelin-antagonisták albuminuriára kifejtett hatása konzisztens a különböző vizsgálatokban, és 30–40%-kal csökkent a vizelet albumin-kreatinin aránya (UACR) az aktív kezelésben részesült csoportokban. . A vérnyomáscsökkenés azonban mérsékelt, és eltérő eredményeket mutat az RCT-k között. Összességében úgy tűnik, hogy a szelektív ERA-k 3-5 Hgmm-rel csökkentik mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást (SBP és DBP). A vérnyomásra gyakorolt ​​hatások az alkalmazott ERA-nként eltérőek, a legnagyobb csökkenést az atraszentán esetében írták le (9,9 Hgmm-es vérnyomáscsökkenés és 4,6 Hgmm-es DBP csökkenés) [91]. Mindazonáltal az utóbbi vizsgálatban rezisztens hipertóniában szenvedő betegek vettek részt, ami hozzájárulhatott az aktív kezelési ágak közötti nagyobb különbségekhez [91]. Ezenkívül a SONAR tanulmány kimutatta, hogy a vérnyomáscsökkenés nyilvánvalóbb a kezelés megkezdésekor, és enyhébb lesz a krónikus kezelés után [19]. Ami a GFR megőrzését illeti, a szelektív ERA-k védő hatást mutattak, vagy semmilyen hatást nem mutattak az eddig elvégzett különböző RCT-k között. A SONAR-vizsgálat, amely a reagáló betegeket (azoknál a betegeknél, akiknél az UACR legalább 30%-os csökkenést mutatott anélkül, hogy a dúsítási időszak alatt nem volt jelentős folyadékretenció), medián 2,2 éves követési idővel kezelt, azt mutatta, hogy 0,75 mg atraszentánt adtunk a RAS blokád képes volt megőrizni a 0,65 ml/perc/1,73 m2 GFR-t és megakadályozni a szérum kreatininszint megkétszereződését a kezelési időszak alatt [19]. Ugyanebben a sorban a szisztémás szklerózisban szenvedő betegeknél a zibotentán 4,3 ml/perc/1,73 m2 GFR-t tudott megőrizni 6,5 hónapos kezelés után [24]. Az egyetlen ERA, amely a GFR szignifikáns csökkenését mutatta, ami összefüggésbe hozható a bevont betegek típusával és a nagyobb vérnyomáscsökkenéssel, a darusentán [91].

A jelentősebb veseesemények elemzésekor csak az ASCEND és a SONAR vizsgálatokat tervezték, hogy különbségeket találjanak az elsődleges összetett vese kimenetelben [19,36]. Az ASCEND vizsgálatot idő előtt le kellett állítani, mert az aktív kezelésben részesülő betegek csoportjában megnőtt a szív- és érrendszeri okok miatti halálozás [36]. Mivel a halálozás szerepelt a fő összetett kimenetelben, a vizsgálat nem tudott szignifikáns különbséget találni az avosentánt és a placebót kapó csoportok között. A CV-halálozások megnövekedett száma a nemkívánatos események számának növekedésével is összefüggésbe hozható: folyadéktúlterhelés, szívelégtelenség és vérszegénység. Ha azonban csak a végstádiumú vesebetegséget (ESRD) vagy a szérum kreatininszint megduplázódását tekintjük eseménynek, az avoszentánt kapó betegek csoportja alacsonyabb kockázatot mutatott a placebóval kezeltekhez képest (HR 0.63, 95% CI: 0.42–0.95). Az ETA-receptorok által közvetített nátrium- és vízkiválasztás gátlásával kapcsolatos nyilvánvaló nemkívánatos események kiküszöbölése érdekében a SONAR-vizsgálatban csak olyan betegek vettek részt, akiknél nem jelentkeztek nemkívánatos események a kezdeti dúsítási időszak során [19]. Az utóbbi vizsgálatban az atraszentán csökkenteni tudta a veseműködésű események számát a placebóhoz képest. Mindazonáltal a korábban leírt nemkívánatos események, például folyadéktúlterhelés, szívelégtelenség vagy vérszegénység ismét gyakrabban fordultak elő az atraszentánnal kezelt csoportban. Ebben a vonalban az új renoprotektív SGLT2i hozzáadása a 2-es típusú cukorbetegek ERA-k kezeléséhez megakadályozhatja a folyadékretenció vagy anémia kialakulását, mivel a korábbi gyógyszerosztály vizelethajtó hatású és növeli a hemoglobinszintet [94,95]. A SONAR vizsgálat során atraszentánt és SGLT2i-t kapó betegek közelmúltbeli post-hoc elemzése kimutatta, hogy a testsúlynövekedés (a folyadéktúlterhelés helyettesítő markere) csökkent az atraszentánt és SGLT2i-t is kapó betegeknél [96]. Új próbák előre meghatározottvese kimenetelekamelyek a kombináció szinergikus hatásait értékelik, megvilágítják az ERA-k jövőjét a krónikus vesebetegség kezelésében. A jelenleg folyamatban lévő ZENITH-CKD vizsgálat (NCT04724837) például a zibotentán és dapagliflozin kombinációjának hatékonyságát fogja értékelni a CKD kezelésében.

Ezenkívül az ERA-k használatát kiterjesztik erre isvesebetegségekalbuminuria, például primer FSGS vagy IgA nephropathia, ahol ritkább a korábbi kardiovaszkuláris társbetegségek fennállása és a nemkívánatos események kockázata is. A Spartant, a kettős 1-es típusú angiotenzin II és endotelin A (ETA) receptor antagonistát már tesztelték a DUET-vizsgálatban, amelyben primer fokális szegmentális glomerulosclerosisban (FSGS) szenvedő betegek vettek részt [97]. Nyolc hetes kezelés után a spartan jobban csökkentette a proteinuriát, és jobb volt az irbezartánnál, ami részleges remissziót ért el a betegségben (28% vs. 9%). A spartan ígéretes hatásait tovább erősítik az elsődleges FSGS-re (DUPLEX vizsgálat, NCT03493685) és IgA nefropátiára (PROTECT és SPARTAN vizsgálatok, NCT03762850, illetve NCT04663204) vonatkozó, folyamatban lévő vizsgálatok. Az ALIGN (NCT04573478) betekintést nyújt az atrazentán és a RAS blokád kombinációjának az IgA nefropátia kezelésében betöltött hatásába is.

7. Következtetések

Ahogy itt áttekintjük, az ET{0}} koncentrációja megnövekszik kóros állapotokban, például cukorbetegségben vagy magas vérnyomásban, ami tartós érszűkületet okoz, ami végső soron vesekárosodáshoz vezet. Az ERA-k egyértelmű renoprotektív hatást mutatnak preklinikai kísérleti modellekben és emberekben, elsősorban hemodinamikai hatások révén, de a podocita sérülések helyreállítása révén is, csökkentve a mezangiális mátrix felhalmozódását, a fibrózist és a gyulladást, ami csökkenti a glomeruláris permeabilitást és a proteinuriát. Mindazonáltal az ERA-k alkalmazása a klinikai gyakorlatban a vesebetegség megelőzésére szűkös, mivel egyes ERA-k nem bizonyították hatékonyságukat a III. fázisú randomizált klinikai vizsgálatok során, és/vagy nemkívánatos eseményeket, például ödémákat idéztek elő. E korlátok leküzdésére javasolták az ERA-k SGLT2i-vel való kombinációját, valamint a kettős 1-es típusú angiotenzin-II/endotelin receptor blokkolók alkalmazását. Ezeknek a terápiás megközelítéseknek a vesebetegségek kezelésére való hasznosságát jelenleg folyamatban lévő, randomizált, kontrollos vizsgálatokban tesztelik.

A szerző közreműködése: Írás – eredeti tervezet előkészítése; IM-D., NM, CL-C. és AV Writing – áttekintés és szerkesztés; FJÁ., PWB, AV, CJ-C. és MJS; Ábraterv: AV Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás: A szerzőket a Fondo de Investigación Sanitaria-Feder, ISCIII, PI21/01292, RICORS RD21/0005/0031 és a Marató TV3 421/C/2020, Marató TV3 759/U/ finanszírozza. 2020, Marató TV{10}}/C/2021.

Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata: Nem alkalmazható.

Tájékozott hozzájárulási nyilatkozat: Nem alkalmazható.

Adatelérhetőségi nyilatkozat: Nem alkalmazható.

Összeférhetetlenség: FJÁ. és a PWB a Travere Therapeutics alkalmazottai. Az AV beszámol a MUNDIPHARMA személyi díjairól, valamint a MUNDIPHARMA, a SANOFI és a NOVO NORDISK nem pénzügyi támogatásáról ezen a munkán kívül. A CJC ezen a munkán kívül utazási támogatást és kutatási támogatást jelent a TRA VERE THERAPEUTICS-tól. Az MJS beszámol a BOEHRINGER támogatásairól, a NOVO NORDISK, a JANSSEN, a BOEHRINGER ASTRAZENECA, a FRESENIUS, a MUNDIPHARMA, a PFIZER, az ICU, a GE Healthcare BAYER, a TRAVERE THERAPEUTICS és a VIFOR személyi díjairól, valamint az ELITEVE LILLY ezen munkán kívüli nem pénzügyi támogatásáról.

Hivatkozások

1. Barton, M.; Yanagisawa, M. Endothelin: 20 év a felfedezéstől a terápiáig. Tud. J. Physiol. Pharmacol. 2008, 86, 485–498. [CrossRef] [PubMed]

2. Hickey, KA; Rubányi, G.; Paul, RJ; Highsmith, Tenyésztett endoteliális sejtek által termelt koszorúér érszűkítő RF jellemzése. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1985, 248, C550–C556. [CrossRef] [PubMed]

3. Yanagisawa, M.; Kurihara, H.; Kimura, S.; Tomobe, Y.; Kobayashi, M.; Mitsui, Y.; Yazaki, Y.; Goto, K.; Masaki, T. Egy új, erős érszűkítő peptid, amelyet vaszkuláris endoteliális sejtek termelnek. Nature 1988, 332, 411–415. [CrossRef] [PubMed]

4. Karet, FE; Davenport, AP Az endotelin peptidek lokalizációja az emberi vesében. Kidney Int. 1996, 49, 382–387. [CrossRef] [PubMed]

5. Inoue, A.; Yanagisawa, M.; Kimura, S.; Kasuya, Y.; Miyauchi, T.; Goto, K.; Masaki, T. The Human Endothelin Family: Three Separate Genes által megjósolt három szerkezetileg és farmakológiailag megkülönböztetett izopeptid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 2863–2867. [CrossRef] [PubMed]

6. Schiffrin, EL Az endotelin szerepe-1 a magas vérnyomásban és az érrendszeri betegségekben. Am. J. Hypertens. 2001, 14, S83–S89. [CrossRef] [PubMed]

7. Maguire, JJ; Davenport, AP Endotelinreceptorok és antagonistáik. Semin. Nephrol. 2015, 35, 125–136. [CrossRef] [PubMed]

8. Edwards, RM; Trizna, W.; Ohlstein, EH Az endotelin vese mikrovaszkuláris hatásai. Am. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1990, 259, F217–F221. [CrossRef]

9. Schildroth, J.; Rettig-Zimmermann, J.; Kalk, P.; Steege, A.; Fähling, M.; Sendeski, M.; Paliege, A.; Lai, EY; Bachmann, S.; Persson, PB; et al. A és B típusú endotelin receptorok az afferens és efferens arteriolák szabályozásában egerekben. Nephrol. Tárcsa. Transzplantáció. 2011, 26, 779–789. [CrossRef] [PubMed]

10. Chow, LH; Subramanian, S.; Nuovo, GJ; Miller, F.; Nord, EP Endothelin Receptor MRNS expressziója vese velőben In Situ RT-PCR azonosítja. Am. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1995, 269, F449–F457. [CrossRef]

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop