GYÓGYNÖVÉNYI CISTANCCH IGA-TERMELŐ VESEBETEGSÉGRE – Az immunglobulin A nephropathiát antikommenzális humorális immunválasz jellemzi
Jul 22, 2024
Vita
Az IgAN diagnosztikai jellemzője a nefritogén galaktóz-hiányos IgA-tartalmú immunkomplexek lerakódása a glomeruláris mezangiumban; a patogén Gd-IgA1 eredete és kiváltó oka azonban nem ismert. Az egész genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatok kimutatták, hogy a TNFSF13 (APRIL) variáns összefüggésben áll az IgAN-érzékenységgel (9), és hozzájárul az IgAN-patológiához egy kísérleti modellben, valamint megemelkedett APRIL-szintet dokumentáltak IgAN-ban szenvedő betegeknél. Munkánk arra utal, hogy magas szintű BAFF/APRIL esetén a patobiont-specifikus IgA in situ termelődik avesenyálkahártyából származó antitest-kiválasztó sejtek, amelyek hozzájárulhatnak az IgAN kialakulásához.
2. ábra: Neisseria-ellenes válasz IgA nephropathiában szenvedő betegek plazmájában. Az IgAN-ban szenvedő betegek eltúlzott IgA-függő anti-Neisseria válaszokat mutattak mind a patogén, mind a nem patogén Neisseria fajokkal szemben. A Neis sorozat-specifikus antitesteket 4 N. meningitidis (Nme) törzsből (90/18311, H4476, 208 és 860800) és 4 kommenzális törzsből (N. lactamica, N. flavescens, N.) álló panelen értékelték ki. sicca és N. cinerea). Átlag és SD látható, Mann-Whitney U-teszt, 2-farok P érték).
Tekintettel a nyálkahártya mikrobiális expozíciója és az IgAN közötti klinikai és kísérleti összefüggésre, kezdetben azt feltételeztük, hogy az IgAN-ban szenvedő betegek kommenzális nyálkahártya mikrobiótájában különbségek lesznek. Az IgAN-ban szenvedő betegek nagy csoportjában szignifikánsan magasabb mandula kolonizációt figyeltünk meg a Neisseria-val, mint az egészséges, nem rokon háztartási kontrolloknál. Ezenkívül az IgAN-ban szenvedő betegek fokozott szérum-IgA-szintet mutattak, amely kifejezetten a kommenzális és a patogén Neisseria fajok ellen irányult.
ÚJ GYÓGYNÖVÉNYI KÉSZÍTMÉNY AIGA-TERMELŐ VESEBETEGSÉG
Azt gyanítottuk, hogy egy kibővítettIgA válaszhogy Neisseria hozzájárulhatIgAN patogenezis. Bár nem valószínű, hogy a Neisseria fajok az egyetlen mikrobiális kiváltó tényező, amely hozzájárul az IgAN patogeneziséhez, ez a felfedezés értékes lehetőséget kínált annak feltárására, hogy a nyálkahártya patobiontára adott humorális immunválasz hogyan járulhat hozzá az IgAN immunpatogeneziséhez. Kísérleti IgAN modellünkhöz fordultunk, ahol korábban kimutattuk, hogy a BAFF túlzott expressziója elősegíti aIgAN típusú vesebetegségez a kommenzális mikrobiota jelenlététől függ (8).
Tekintettel arra, hogy a humán CEACAM receptor megköveteli B-Tg egereink Neisseriával való kolonizálását, modellünk lehetőséget biztosított arra, hogy értékeljük egy kiválasztott organizmus kolonizációjának hatását a nyálkahártya immunválaszaira és az antitest-kiválasztó sejtmigrációra. Eredményeink ebben a modellben megerősítették az embereken végzett megfigyeléseinket, miszerint a gazdaszervezet szájgarat-patobiontára, például a Neisseriára adott válasza összefüggésben áll a kórokozók rendellenes felhalmozódásával.IgA-termelő sejtek a vesébenés hogy a BAFF/APRIL tengely kulcsfontosságú kofaktor ebben a válaszban.
Nem tapasztaltunk szignifikáns különbséget a vese szövettani vizsgálatában az Nme fertőzés után, valószínűleg modellünk korlátai miatt. A vesepatológiában tapasztalható jelentős eltérések kialakulása valószínűleg több időt igényel. Viszonylag rövid volt azonban az az időkeret, ameddig biztonságosan fenn tudtuk tartani az Nme-telepítést anélkül, hogy veszélyeztetnénk az egerek egészségét, és ez korlátozta a hosszú távú értékelési képességünket.vese sérülés
Egyre több bizonyíték van arra, hogy a nyálkahártya felszínén jelenlévő antigénekkel szemben reaktív IgA-termelő sejtek a nyálkahártyához kapcsolódó limfoid szöveteken kívül is megtalálhatók. Például a kommenzális célzott IgA-termelő plazmasejtek kimutathatók a vérben és a csontvelőben (13). Nemrég felfedeztük, hogy az IgA-t termelő plazmasejtek és/vagy plazmablasztok a bélből távoznak, és a központi idegrendszerbe vándorolnak válaszul a kísérleti agyvelőgyulladás kiváltására (2). Jelenlegi munkánk azt sugallja, hogy az Nme-expozíció által a légutakban indukált IgA-termelő sejtek a vesébe vándorolnak. Egy nemrégiben megjelent tanulmány olyan CD19-pozitív B-sejtek jelenlétére utal, amelyek az IgA-val kolokalizálódnak humán IgAN biopsziákban (14). További munkára van szükség az anti-Nme fenotípusának meghatározásáhozA vesében lokalizált IgA-termelő sejtekés a sejtek távoli helyekre való kijutásának megkönnyítéséért felelős mechanizmusok.
A mandula és a bélrendszerhez kapcsolódó limfoid szövet relatív hozzájárulása az IgAN kialakulásához a nefrológus közösségben folyó viták témája, és hatással van aklinikai ellátás (15, 16).
3. ábra: A BAFF túlzott expressziójának hatása a N. meningitidis 90/18311 elleni sterilizáló immunitásra. (A) Az Nme kolonizáció sebessége a genotípus szerint naiv fertőzés során. (B) Baktériumterhelés 24 órával a másodlagos fertőzés után az alomtárs kontrollokban. Naiv hC-Tg egereket használtunk a bakteriális terhelés összehasonlítására. (C) Az orrfertőzés után 24 órával a B × hC-Tg egerek nem mutattak túlzott anti-Neisseria IgA választ a nasopharynxben. Nem mutattunk ki anti-Neisseria IgG-t egerekben (nincs ábrázolva). (D) Az orrfertőzés után a hC-Tg egerek fokozott szisztémás anti-Nme IgG választ mutattak, de a B × hC-Tg egerek nem (1-módon ANOVA F 5.0, P < {{17) }},01, korrigált P < 0,05 a jelzett összehasonlításokhoz). (E) A B × hC-Tg egerek fokozott szisztémás anti-Nme IgA választ mutattak 10-szeres anti-Nme IgA termeléssel (1-módszer ANOVA F 2.6, P=0.07) . (F) Az anti-Nme IgA/IgG aránya IgA-ba torzított szisztémás választ mutatott a B × hC-Tg egerekben (1-módszer ANOVA F 2.3, P=0.09, korrigálatlan P érték látható). Minden teszt 1-módon ANOVA Tukey teszttel; A beállított P érték, az átlag és az SD látható.
Japánban az IgAN kezelésére rutinszerűen mandulaműtétet végeznek, amelyet támogatklinikai vizsgálatokbizonyítja a hatékonyságot (4, 17). Az APRIL termelése a mandulaműtétes mintákon belül az IgAN-ban szenvedő betegeknél jobb, mint a nem IgAN mintákban (18).
Tekintettel a bélrendszerhez kapcsolódó limfoid szövet fontos szerepére az IgA termelésben, meglepő, hogy nem figyeltünk meg különbségeket a széklet mikrobiótájában az IgAN-ban szenvedő betegeknél, különösen azért, mert ez a megállapítás ellentétben áll a korábbi jelentésekkel (19). Több magyarázat is lehetséges. Tanulmányunk nem biztos, hogy megfelelő erővel rendelkezik ezeknek a különbségeknek a kimutatására. Amint azt a gyulladásos bélbetegségben kimutatták, érzékenyebb megközelítésre lehet szükség, például az IgA-val bevont baktériumok célzott szekvenálására a betegséget okozó fajok azonosításához (20). Az is lehetséges, hogy egerekben vagy hipertermelő egyedekben az IgA polimer IgA receptoron keresztül a lumenbe történő szállítása sebességkorlátozó lépés lehet, és ennek a transzportmechanizmusnak a telítése korlátozott vagy elhanyagolható hatást eredményezhet. a mikrobiómán. E lehetséges korlátok ellenére csábító az a feltételezés, hogy adataink alátámasztják annak lehetőségét, hogy a mandulák mikrobiális expozíciója dominánsabb szerepet játszik a nefritogén IgA termelésében.
4. ábra: Vesepatológia és IgA expresszió kísérleti IgA nefropátiában. (A) A szemikvantitatív pontozás mezangiális expanziót mutatott ki azokban az egerekben, amelyek túlzottan expresszálták a BAFF-ot. (B) Reprezentatív képek, amelyek megfelelnek a mezangiális mátrix pontozásnak (PAS festés, 40× eredeti nagyítás) BAFF-Tg × hCEACAM+ (a), BAFF-tg × hCEACAM + (B × hC-Tg) (b) szerint , BAFF-wt × hCEACAM–/– (c) és BAFF-wt × hCEACAM1–/– (d). A piros nyíl sejtburjánzást mutat; a kék nyíl mezangiális tágulást mutat. (C) Reprezentatív metszetek, amelyek IgA festődést mutatnak immunhisztokémiával (ugyanaz a sorrend, mint a B), megerősítve az IgA mezangiális lerakódását. (D) Az IgA RNS expressziójának kvantitatív értékelése (szekréciós splice forma) a veseszövetben. A kettős transzgenikus egerekből (B × hC-Tg) nyert vesék mutatták a legmagasabb fokú IgA mRNS-expressziót (Dunn-féle korrigált P < 0,05 a Kruskal-Wallis 1-módú ANOVA teszttel végzett összehasonlításhoz). Teljes eredeti nagyítás, ×40. Átlag és SD látható.
A mikrobiális expozíció és az IgAN közötti régóta feltételezett kapcsolat ellenére a szisztémás mikroba-specifikus IgA-válaszok vizsgálata korlátozott. Vizsgálatunk kimutatta, hogy a felső légúti kommenzális mikrobára adott IgA válaszok fokozódtak az IgAN-ban. Egérmodellünk kimutatta, hogy a BAFF/APRIL tengely potenciálisan maladaptív IgA válaszokat válthat ki a felső légúti bakteriális kihívásokra. Ezenkívül szervezet-specifikus IgA-termelő sejtek voltak kimutathatók a veseszövetben. Így a genetikailag fogékony egyedek esetében egy normálisan ártalmatlan kommenzális organizmus felveheti a patobiont szerepét, amennyiben képes a gazdaszervezet immunrendszerével együttműködve olyan patogén választ kiváltani, amely IgA-domináns vesebetegséget okoz.
