Hogyan segít a Cistanche az IgA nephropathiában szenvedő betegeknek?

Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

A DAPA-krónikus vesebetegség vizsgálatának előre meghatározott elemzése igazolja a dapagliflozin hatását a jelentős nemkívánatos veseeseményekre IgA nefropátiában szenvedő betegeknél

Kulcsszavak: IgA, nephropathia, vese

Immunglobulin A (IgA) nephropathiaa glomerulonephritis gyakori formája, amely a renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer blokkolók és immunszuppresszánsok alkalmazása ellenére gyakran előrehaladvesekudarc. A Dapagliflflozin és a káros következmények megelőzése című kiadványbanKrónikus vesebetegségkísérletben a dapagliflozin csökkentette annak kockázatátvesekudarc és elhúzódó túlélés a résztvevőknélkrónikus vesebetegség2-es típusú cukorbetegséggel és anélkül, beleértve azokat isIgAnephropathia. Azok a résztvevők, akiknek a becsült glomeruláris filtrációs rátája (eGFR) 25-75 ml/perc/1,73 m2 és a vizelet albumin-kreatinin aránya 200-5000 mg/g (22.{8}} mg/mol) volt randomizált 10 mg dapagliflozinra vagy placebóra, a szokásos kezelés kiegészítéseként. Az elsődleges összetett végpont az eGFR tartós, legalább 50 százalékos csökkenése volt, a végstádiumbanvesebetegség vagy halálvesebetegséggel összefüggő vagy szív- és érrendszeri okok. 270 résztvevőbőlIgA nefropátia(254 [94 százalék] igazolta az előző biopszia), 137-et randomizáltak dapagliflozinra és 133-at placebóra, és átlagosan 2,1 évig követték őket. Összességében az átlagéletkor 51,2 év volt; átlagos eGFR, 43,8 ml/perc/1,73 m2; és a vizelet albumin-kreatinin arányának mediánja 900 mg/g. Az elsődleges eredmény hat (4 százalék) dapagliflozint és 20 (15 százalék) placebót kapó résztvevőnél következett be (kockázati arány, 0,29; 95 százalékos konfidenciaintervallum, 0,12, 0,73). Az eGFR-csökkenés átlagos aránya dapagliflozin és placebo esetén L3,5 és L4,7 ml/perc/1,73 m2/év volt. A dapagliflozin 26 százalékkal csökkentette a vizelet albumin-kreatinin arányát a placebóhoz képest. A vizsgált gyógyszer abbahagyásához vezető nemkívánatos események hasonlóak voltak a dapagliflozin és a placebo esetében. Ebben a populációban kevesebb súlyos nemkívánatos esemény fordult elő a dapagliflozinnal, és nem voltak új biztonsági eredmények. Így a résztvevőknélIgA nefropátia, a dapagliflozin csökkentette annak kockázatátkrónikus vesebetegségkedvező biztonsági profillal.

Cistanche kezelésKrónikus vesebetegséghatékonyan

IgA nefropátiaa leggyakoribb primer glomeruláris betegség világszerte.1 A patogenezisének megértésében elért fejlődés ellenére a kezelési stratégiák alig változtak az elmúlt 2-3 évtizedben.2 4-15 év (átlag: 6,1 év) alatt a betegek körülbelül 30 százaléka val velIgA nefropátiahaladás felévesekudarc, és a romlás kockázati tényezőivesecsökkent glomeruláris filtrációs ráta (eGFR), tartós proteinuria és magas vérnyomás.

Nincs kereskedelmi forgalomban kapható betegség-specifikus terápiaIgA nefropátia,4 részben azért, mert egyetlen nagyszabású, randomizált klinikai vizsgálat sem igazolta a mortalitás csökkenését vagy a fő káros hatásokat.vesevagy kardiovaszkuláris események bármilyen terápiás beavatkozással. A kialakult kezelési megközelítés a legtöbb beteg számáraIgA nefropátia is to apply supportive measures that include the use of renin-angiotensin-aldosterone system blockade,5 which is recommended for patients with at least moderate proteinuria (>1 g/d) a globális klinikai gyakorlati irányelvekben.6 A halolaj is javasolt kezelési lehetőségIgA nefropátiaa nagyrészt alulteljesített klinikai vizsgálatok vegyes adatai és a kedvező biztonsági profil alapján.7 BárIgA nefropátiaegy immunmediált betegség, nyálkahártya eredetűIgAkeringő immunkomplexeket képezve, amelyek lerakódnak a mezangiumban1, az immunszuppresszív terápia szerepe továbbra is ellentmondásos, és általában azoknak a betegeknek van fenntartva, akik nem reagálnak a támogató intézkedésekre. Sok betegnek ajánlanak kortikoszteroid-terápiát vagy más immunszuppresszív szereket, például azatioprint, mikofenolát-mofetilt, ciklofoszfamidot vagy rituximabot, annak ellenére, hogy nincs konszenzus arról, hogy e terápiák előnyei meghaladják-e a kockázatokat.

A dapagliflozin egy nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT2) inhibitor, amely csökkenti a glükóz reabszorpcióját a proximális, csavarodott tubulusban.vese, ezáltal fokozva a vizelettel történő glükóz kiválasztását.8 Mivel javítják a glikémiás kontrollt, az SGLT2-gátlókat kezdetben a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére fejlesztették ki. Ezt követően a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő résztvevők bevonásával végzett nagy kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálatokban az empagliflozin, a kanagliflozin és a dapagliflozin lelassította az eGFR csökkenésének ütemét és csökkentette az albuminuria mértékét, az ertugliflozin esetében is hasonló eGFR-trendet figyeltek meg.9–12 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az eGFR korai és reverzibilis csökkenése következett be az SGLT2-gátló terápia megkezdésekor, beleértve a jó glikémiás kontrollal rendelkező résztvevőket is,13-15 ami arra utal, hogy az SGLT2-gátlók csökkentik az intraglomeruláris nyomást, ami hosszú távon megőrizheti a kezelést.vesefunkció. Ugyanez a hatás volt megfigyelhető proteinuriás betegeknél iskrónikus vesebetegségcukorbetegség nélkül,16 indokolja ezeknek a szereknek renoprotektív terápiaként való alkalmazását olyan betegeknél,krónikus vesebetegséga cukorbetegségen kívüli okok miatt.

A Dapagliflflozin és a káros következmények megelőzése inkrónikus vesebetegségPróba (DAPA-krónikus vesebetegség) tesztelte azt a hipotézist, miszerint a károsodott fagyasztás jobb, mint a placebó a súlyos mellékhatások kockázatának csökkentésébenveseés kardiovaszkuláris események, valamint az általános túlélés meghosszabbítása proteinuriás betegek széles csoportjábankrónikus vesebetegség.17 Az elsődleges eredmények azt mutatták, hogy a betegeknélkrónikus vesebetegség, függetlenül a 2-es típusú cukorbetegség meglététől vagy hiányától és függetlenül attólkrónikus vesebetegségetiológiája, a dapagliflozin a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette az elsődleges összetett kimenetel és a másodlagos kimenetelek kockázatát, beleértve az összes okból bekövetkező mortalitást is.18 Amint arról korábban beszámoltunk, a DAPA-krónikus vesebetegségA vizsgálatban 270 olyan résztvevő vett részt, akiknél diagnosztizáltakIgA nefropátia.19 Ebben az előre meghatározott elemzésben azt vizsgáltuk, hogy a dapagliflozin milyen hatással van a betegség progressziójára.krónikus vesebetegségés egyéb jelentős káros hatásokveseés kardiovaszkuláris események a betegeknélIgA nefropátia.

MÓD

A próbatervezés és a vizsgálat résztvevői

DAPA-krónikus vesebetegségegy többközpontú, kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálat volt, amelyet 21 ország 386 vizsgálati helyszínén végeztek. A vizsgálat célja a dapagliflozin hatásainak felmérése voltveseés kardiovaszkuláris kimenetelű betegeknélkrónikus vesebetegség2-es típusú cukorbetegséggel vagy anélkül, és a ClinicalTrials.gov oldalon NCT03036150 néven regisztrálták. A vizsgálatot az egyes résztvevő központok etikai bizottságai hagyták jóvá. Valamennyi résztvevő írásos beleegyező nyilatkozatot adott a vizsgálatspecifikus eljárás megkezdése előtt. Egy független adatfelügyeleti bizottság biztosította a felügyeletet. A vizsgálati protokollt, a statisztikai elemzési tervet és a betegek alkalmassági kritériumait korábban publikálták, csakúgy, mint a vizsgálati tervet, a kiindulási jellemzőket, az elsődleges eredményeket, valamint a cukorbetegség állapota és a szív- és érrendszeri betegségek kórtörténete szerint rétegzett eredményeket leíró cikkeket.

Röviden, a jogosult résztvevők eGFR-értéke 25 és 75 ml/perc/1,73 m2 között, a vizelet albumin-kreatinin aránya (UACR) pedig 200 és 5000 mg/g (22,6-565,6 mg/mmol) között volt, és stabil adagban kaptak angiotenzin-konvertáló enzim-gátlóval (ACEi) vagy angiotenzin-receptor-blokkolóval (ARB) legalább 4 hétig a vizsgálatba való beiratkozás előtt, kivéve, ha ez ellenjavallt. A kizárási kritériumok közé tartoztak a primer vagy másodlagos immunterápiában részesülő betegekvesebetegség a vizsgálatba való belépés előtti 6 hónapban.

Az okok kiindulási kategorizálásavesebetegség

A szűrővizsgálaton a vizsgálók rögzítették a diagnózistvesebetegséget, és megkérték, jelezzék, hogy ez a diagnózis egy korábbitól szerzett információkon alapul-evesebiopszia.IgA nefropátiaelőre meghatározott kategóriaként szerepelt a glomerulonephritisben szenvedők között.

Randomizálás és tanulmányi eljárások

As described previously,17,18 participants were randomly assigned to dapagliflozin, 10 mg once daily, or matching placebo, by the sequestered, fixed randomization schedule, using balanced blocks to ensure an approximate 1:1 ratio of the 2 regimens. Randomization was conducted using an interactive voice- or web-based system and stratified on the diagnosis of type 2 diabetes and UACR (1000 or >1000 mg/g). A vizsgálati személyzet (kivéve a Független Adat-megfigyelő Bizottságot) és a résztvevők elvakultak voltak a kezelés elosztásától. A gyógyszert és a placebót azonos csomagolásban, egységes tabletta megjelenéssel, címkézéssel és adagolási ütemezéssel látták el. A randomizálást követően a tanulmányi látogatásokra 2 hetes, 2, 4 és 8 hónapos, majd 4-hónapos időközönként került sor. Minden egyes látogatás alkalmával vér- és vizeletmintákat gyűjtöttek laboratóriumi értékelés céljából, feljegyezték az életjeleket, és információkat gyűjtöttek a lehetséges vizsgálati végpontokról, a nemkívánatos eseményekről, az egyidejű terápiákról és a vizsgált gyógyszer-adherenciáról. A vizsgálatot a Független Adatfigyelő Bizottság ajánlása alapján az egyértelmű hatékonyság miatt korán leállították.

A biztonsági elemzések minden olyan résztvevőre kiterjedtek, akik randomizáláson estek át, és legalább egy adagot kaptak a vizsgálati gyógyszerből. A vizsgálat során válogatott nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatokat gyűjtöttek. Ezek közé tartoztak a súlyos nemkívánatos események, a vizsgálati gyógyszer abbahagyásához vezető nemkívánatos események, valamint az érdeklődésre számot tartó nemkívánatos események, beleértve a súlyos hipoglikémiát és a lehetséges diabéteszes ketoacidózist. A súlyos hipoglikémiát a következő kritériumok alapján határozták meg, amelyeket a vizsgáló megerősített: súlyos tudat- vagy viselkedészavar tünetei, külső segítség szükségessége, a hipoglikémia kezelésére irányuló beavatkozás és a beavatkozás utáni akut tünetekből való gyors felépülés.

Cistanchejavíthatvesefunkciója és kezelésevesebetegségek.

Eredmények

A vizsgálat elsődleges eredménye az eGFR tartós 50 százalékos csökkenésének összetett végpontja volt (amit legalább 28 nap elteltével egy második szérum kreatininszint igazolt), a végstádium kezdetevesebetegség (ESKD; legalább 28 napos fenntartó dialízisként definiálható,vesetranszplantáció vagy eGFR<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" confirmed="" by="" a="" second="" measurement="" after="" at="" least="" 28="" days),="" or="" death="" from="" a="">vesebetegséggel összefüggő vagy szív- és érrendszeri okok. A másodlagos eredmények hierarchikus sorrendben a következők voltak: avese-specifikus kimenetel, hasonló az elsődleges kimenetelhez, de kizárja a kardiovaszkuláris halálozást; a kardiovaszkuláris halálozás vagy szívelégtelenség miatti kórházi kezelés összetett végpontja; és minden ok miatti halálozás. Egy független eseménybíráló bizottság értékelte az összes klinikai végpontot ezen előre meghatározott végpont-definíciók segítségével.

Statisztikai analízis

Előre meghatározott elemzéseket készítettünk a dapagliflflozin hatásairól az elsődleges és másodlagos hatékonysági végpontokra a résztvevőknél a betegség etiológiája szerint.vesebetegség, a glomerulonephritis kategória a kiváltó okok szerint tovább kategorizálva, beleértveIgAnephropathia. Minden randomizált beteg adatait a kezelési szándék elvének megfelelően bevontuk. A táblázatokban és a szövegben szereplő vizsgálati adatok átlagos SD-ként (vagy lejtős adatok esetén átlagos SE-ként) vagy mediánként a 25. és 75. percentilis tartományban jelennek meg.

Egy sor Cox-arányos hazard regressziós modellt illesztettünk a 2-es típusú cukorbetegség és az UACR alapján, és az alapvonal eGFR-hez igazítottuk, hogy megbecsüljük a kockázati arányt (HR) és a 95 százalékos konfidenciaintervallumokat (CI-k; dapagliflozin vs placebo) az elsődleges összetett végpontra, a másodlagosra. végpontok és előre meghatározott feltáró végpontok. A kiindulási eGFR és UACR alapján is értékeltük a dapagliflozin hatásait a placebóval szemben az alcsoportokban. A heterogenitás vizsgálatát az eGFR vagy UACR közötti interakciós kifejezések hozzáadásával végezték, amelyeket folytonos változóként illesztettek, és randomizált kezelési hozzárendelést a megfelelő Cox-modellhez. Az érzékenységvizsgálat a biopsziával igazolt résztvevőkre korlátozódottIgA nefropátia.

A dapagliflozin kezelés közbeni átlagos eGFR meredekségre gyakorolt ​​hatását a 2-lejtő vegyes hatású lineáris spline modelljének (a 2. héten csomóval) illesztésével elemeztük az eGFR értékekhez, véletlenszerű metszésponttal és véletlenszerű meredekséggel a kezeléshez. A variancia-kovariancia mátrixot strukturálatlannak (azaz tisztán adatfüggőnek) feltételeztük. Az átlagos teljes meredekséget a rövid és hosszú távú meredekség súlyozott kombinációjaként számítottuk ki, hogy tükrözze az eGFR változásának átlagos mértékét az utolsó kezelési látogatásig. Vizuálisan is bemutattuk az átlagos eGFR változásának mintáját, korlátozott maximális valószínűségű ismételt mérési megközelítést alkalmazva. Ez az elemzés magában foglalta a kezelés, a látogatás és a kezelésenkénti interakció rögzített, kategorikus hatásait, valamint a kiindulási eGFR és a kiindulási eGFR látogatásonkénti interakciójának folyamatos, rögzített kovariánsait. Ugyanazt az ismételt mérési megközelítést alkalmaztuk a szisztolés vérnyomás és az UACR időbeli változásának illesztésére. Minden elemzést a SAS 9.4-es verziójával (SAS Institute) vagy az R 4-es verziójával.{17}}.2 (R-Foundation) végeztünk.

A finanszírozási forrás szerepe

A tanulmány szponzora részt vett a tanulmány tervezésében, elemzésében, az adatok értelmezésében, a jelentés megírásában és a cikk publikálásra való benyújtásáról szóló döntésben.

EREDMÉNYEK

A vizsgálatban 270 résztvevő vett részt a nyomozók jelentésévelIgA nefropátia, akik közül 254-nek (94 százalék) volt avesebiopszia a diagnózis igazolására. A 27 0 résztvevő közül 137-et randomizáltak dapagliflflozinra, 133-at pedig placebóra. A dapagliflflozinhoz vagy placebóhoz rendelt résztvevők hasonló kiindulási jellemzőkkel rendelkeztek (1. táblázat). Összességében az átlagéletkor 51,2 év volt, 67,4 százalékuk férfi, 58,9 százalékuk ázsiai és 14,1 százalékuk 2-es típusú cukorbetegségben szenvedett. Az átlagos eGFR (SD) 43,8 (12,2) ml/perc/1,73 m2, a medián UACR (25-75. percentilis tartomány) 900 mg/g (540-1515 mg/g) volt. Az átlagos szisztolés és diasztolés vérnyomás 127 (15) és 79 (11) Hgmm volt. A medián követési idő 2,1 év volt (minimum-maximum, 0,025-3,2 év).

A dapagliflflozin hatása az elsődleges összetett és egyéb végpontokra

Az elsődleges összetett eredmény a dapagliflflozin-csoportban 6 (4 százalék), a placebo-csoportban pedig 20 (15 százalék) résztvevőnél fordult elő (HR, 0.29 [95 százalékos CI, {{9). }},12–0,73]; P ¼ 0,005; 1a. és 2. ábra). Az abszolút kockázati különbség 10,7 százalék volt [95 százalékos CI, 17,6 százalék és 3,7 százalék között ]). Hasonló eredményeket tapasztaltunk a másodlagosnál isvese-specifikus eredmény (HR, 0,24 [95 százalékos CI, 0.09– 0,65; P ¼ 0.{{18) }}{{20}}2]; 1b. és 2. ábra). Öt résztvevőnél (4 százalék) a dapagliflflozin-csoportban és 16-nál (12 százalék) a placebo-csoportban alakult ki ESKD a vizsgálat során (HR, 0,30 [95 százalékos CI, 0,11-0,83]); Nem volt bizonyíték arra, hogy a dapagli P ¼ hatása 0,014; 2. ábra).

Nem volt bizonyíték arra, hogy a kár hatása P ¼ 0.014; 2. ábra). Az elsődleges összetett végponton lefagyasztott értékek az előre meghatározott kiindulási eGFR és UACR kategóriák szerint meghatározott alcsoportok között különböztek (3. ábra). Összehasonlítva azokkal a résztvevőkkel, akiknek eGFR 45 ml/perc per 1,73 m2 vagy UACR<1000 mg/g,="" the="" incidence="" of="" the="" primary="" composite="" outcome="" was="" 3.5-fold="" higher="" in="" participants="" with="" baseline="" egfr=""><45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg/g. Ezekben a magas kockázatú alcsoportokban az elsődleges összetett kimenetel HR értéke 0,41 (95 százalékos CI, 0,15–1,14) és 0,27 (95 százalékos CI, 0,09–0,82) volt. Az elsődleges összetett kimenetel abszolút kockázati különbségei a kiindulási eGFR-rel rendelkező résztvevőknél<45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg/g

9,2 százalék (95 százalék CI, 20.0 százalék 1,5-re) és 18,3 százalék (95 százalék CI, 31,0 százalék 5,7 százalékra).

Az elsődleges végpont érzékenységi elemzése A dapagliflozin hatásai a biopsziával igazolt résztvevők körébenIgA nefropátiaösszhangban voltak az általános elemzésekkel; Az elsődleges összetett végpont HR értéke {{0}},28 (95 százalékos CI, 0,11–0,72; P ¼ 0,005), a másodlagosé pedigvese-specifikus végpont 0,23 volt (95 százalékos CI, 0.09–0,63; P ¼ 0,002; 1c és d ábra).

Amikor a dapagliflozin hatását az elsődleges összetett végpontra vizsgálták olyan résztvevőknél, akiknélIgA nefropátiaa kiindulási diabéteszes állapotuk alapján konzisztens hatás volt tapasztalható a cukorbetegeknél (HR [95 százalékos CI], 0,32 [0,13–0,82]); P ¼ 0.013). A 38 résztvevő közöttIgA nefropátiaés a 2-es típusú cukorbetegség kiindulási állapotában csak egy esemény volt (egy placebóba randomizált résztvevőnél), ezért részletesebb elemzést nem lehetett elvégezni.

A dapagliflozin hatása a folyamatos eredményekre

A legkisebb négyzetes eGFR meredekség a kiindulástól a kezelés végéig a dapagliflozin és a placebo csoportban 3,5 (SE, 0,5) és 4,7 (SE, 0,5) ml/perc volt 1,73 m2-enként. évi rendre, ami a csoportok közötti különbséget 1,2 ml/perc/1,73 m2/év (95 százalékos CI, 0,12-2,51 ml/perc/1,73 m2/év; 4a. ábra). Az első 2 hét során az eGFR-csökkenés nagyobb volt a dapagliflozin-csoportban, mint a placebo-csoportban (3,4 [0,4] vs. 0,5 [0,4] ml/ min/1,73 m2). Ezt követően az éves átlagos eGFR változás kisebb volt dapagliflozin mellett a placebóhoz képest (2,2 [{{40}},5], illetve 4,6 [0,47]), ami 2,4 ml/perc különbséget eredményezett a csoportok között. évi 1,73 m2-re (95 százalékos CI, 1,08–3,71 ml/perc 1,73 m2-re évente).

Kiinduláskor a medián UACR (25-75. percentilis tartomány) a dapagliflozin és a placebo csoportban 890 (558-1472) mg/g és 903 (501-) volt. 1633) mg/g, ill. Az UACR átlagos százalékos különbsége a károsított fagyasztott és a placebo között a 4. hónapban 35.{25}} százalék (95 százalék CI, 51,{27}} százalék 18,9 százalékra; P < 0,001="" ).="" ez="" a="" különbség="" az="" uacr-ben="" a="" követés="" során="" végig="" fennmaradt,="" így="" a="" dapagliflozin="" és="" a="" placebo="" között="" az="" uacr="" kiindulási="" értékéhez="" viszonyított="" változásának="" legkisebb="" négyzetes="" átlaga="" 26="" százalék="" volt="" a="" követés="" során="" (95="" százalékos="" ci,="" 37,0="" százalék="" és="" 14,0="" százalék="" között;="" p="">< 0,001).="" 4b.="">

Kiinduláskor az átlagos szisztolés és diasztolés vérnyomásszint a dapagliflozin és a placebo csoportban 127,7 Hgmm és 127 0 Hgmm, illetve 78,7 Hgmm és 79,5 Hgmm volt. A nyomon követés során a dapagliflozinra randomizált betegek vérnyomása alacsonyabb volt. A szisztolés és diasztolés vérnyomás átlagos különbsége a dapagliflozin és a placebo csoport között 3,5 (95 százalékos CI, 5,7 1,3; P ¼ 0.002) és 2,2 (95 százalékos CI, 3,70,8) volt P ¼ 0,003) Hgmm (4c. és d. ábra).

Biztonság

Összességében a vizsgálati gyógyszerek abbahagyásához vezető nemkívánatos események hasonlóak voltak a dapagliflozin és a placebo csoportban. A dapagliflozinnal kevesebb súlyos mellékhatás fordult elő, mint a placebóval (2. táblázat). Egyik résztvevőnél sem alakult ki súlyos hipoglikémia. Nem volt diabéteszes ketoacidózis esemény.

VITA

A DAPA-krónikus vesebetegségegy tanulmányban a 10 mg-os dapagliflozin hatását értékelték a betegeknélkrónikus vesebetegségtöbb eltérő etiológia miatt, amelyek mindegyike albuminuriában szenvedett. A nyomozó által jelentett okaikrónikus vesebetegséga résztvevők beiratkozásakor gyűjtötték össze. Cukorbeteg utánnephropathiaés ischaemiás/hipertóniásnephropathia, résztvevőkIgA nefropátia(n ¼ 270) alkotta a harmadik legnagyobb csoportot egyetlen fajlagossággalvesebetegség.19 Az IgA diagnózisanephropathiaalapján avesebiopsziát a résztvevők 94 százalékánál. Ebben az előre meghatározott elemzésben bemutatjuk, hogy a résztvevők körébenIgA nefropátia, a dapagliflozin 71 százalékkal csökkentette az elsődleges összetett kimenetel kockázatát és a másodlagosvese-specifikus eredmény 75 százalékkal. Elfogadva, hogy ez a tanulmány a DAPA egy kis alcsoportját foglalta magában.krónikus vesebetegségrésztvevők száma, és az események száma is csekély volt, semmilyen terápiás szerrel nem próbálkoztak előzetesenIgA nefropátiaekkora hatást mutatott ki.

A DAPA felvételi kritériumaikrónikus vesebetegségmegkövetelte, hogy a résztvevők stabil adag ACEi-t vagy ARB-t kapjanak legalább 4 hétig a vizsgálatba való felvétel előtt, kivéve, ha ezek a gyógyszerek ellenjavallottak. A jelenlegi nemzetközi iránymutatások az ACEi/ARB-k használatát javasolják a betegeknélIgA nefropátiaand proteinuria (>1 g/d) a vérnyomástól függő emeléssel.6 Bizonyíték az ACEi/ARB terápia alkalmazásáraIgA nefropátianagyrészt kis, rövid ideig tartó vizsgálatokon alapul, amelyek a biokémiai paraméterek kedvező változásait mutatják, és egyetlen tanulmány sem igazolná a progresszió csökkenését.vesekudarc.22–24 Az ACEi/ARB-terápia előnyeit a nem cukorbetegek szélesebb körét bevonó nagyobb vizsgálatokból származó adatok is alátámasztják.vesebetegség és albuminuria.25,26 Tekintettel az eseményvezérelt kísérletek szűkösségéreIgA nefropátia, a klinikusok és a betegek valószínűleg örömmel fogadnak egy új terápiás megközelítést, amely az ACEi/ARB-kezelés kiegészítéseként használható (vagy ahol az ACEi/ARB-kezelés ellenjavallt).

A DAPA-krónikus vesebetegségvizsgálatból kizárták azokat a résztvevőket, akik elsődleges vagy másodlagos immunterápiában részesültekvesebetegség a felvételt megelőző 6 hónapon belül. Számos klinikai vizsgálat történtIgA nefropátiaértékelték az immunszuppresszív kezelési rendet. Egy 2012-ben közzétett metaanalízis azt sugallta, hogy a kortikoszteroid terápia előnyei származnak, de megjegyezték, hogy a metaanalízisben szereplő vizsgálatok kicsik és rossz minőségűek voltak, és a káros kimenetelekről nem számoltak be teljes körűen.27 Azóta nagyobb eredményeket értek el. klinikai vizsgálatok foglalkoztak a szteroidok szerepével a betegség kezelésébenIgA nefropátia. A szteroidok terápiás értékelése inIgANephropathiaA globális (TESTING) vizsgálatba 262 résztvevőt vontak be, akiknek eGFR-értéke 20–120 ml/perc/1,73 m2 és proteinuria volt, véletlenszerűen orális metilprednizolonra (0,6-0,8 mg/kg/nap) vagy ennek megfelelőre. placebót 2 hónapig, a 4-6 hónapos elválasztás előtt.28 Az elsődleges összetett végpont az ESKD vagy az eGFR 40 százalékos csökkenése volt, amit nem lehetett teljes mértékben értékelni, mivel a vizsgálatot korán befejezték a súlyos nemkívánatos események túlzott száma miatt. a résztvevőket metilprednizolonra randomizálták. A toborzás azóta újraindult egy módosított szteroid-kezeléssel (ClinicalTrials.gov NCT01560052). A szupportív versus immunszuppresszív terápia a progresszívIgA nefropátia (STOP-IgAN) trial recruited patients with proteinuria ranging from 0.75 to 3.5 g/d and eGFR >30 ml/min per 1.73 m2 and randomized those who did not "respond" to a 6-month run-in period of supportive care to continued supportive care or to receive additional immunosuppressive therapy. The latter comprised steroids (in patients with an eGFR >60 ml/min per 1.73 m2 ) or steroids plus either azathioprine or cyclophosphamide. Analysis of the pooled data showed no benefits of immunosuppression on proteinuria, eGFR decline, or development of ESKD after 3 years29 and no benefit on the long-term primary composite endpoint (all-cause mortality, ESKD, and decline in eGFR >40 százalék) akár 10 éves követés után.

Az immunszuppresszió alternatív megközelítése a glükokortikoid budezonid készítmény alkalmazása, amely a bél nyálkahártyájához kapcsolódó limfoid szöveteit célozza meg. Egy 2b fázisú vizsgálatban, amelyben 150 beteg vett részt, a The Effect of Nefecon in Patients With PrimaryIgA nefropátiaA végstádiumú vesebetegség kialakulásának kockázatával (NEFIGAN) végzett vizsgálatban a budezonid csökkentette a vizelet fehérje-kreatinin arányát és stabilizálta az eGFR-csökkenést a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik már kaptak ACEi-t/ARB-t.31 A gyógyszer értékelése jelenleg folyamatban van, a 3. fázisban. vizsgálat (NEFIGARD) (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT03643965).32 Egyéb lehetséges terápiás megközelítések, amelyek közül néhányat a folyamatban lévő vizsgálatok során értékelnek, többek között az endotelin-1 gátlása (NCT04663204 és NCT04573478), valamint a komplement gátlása és aktiválása. proteaszóma inhibitorok.

Megállapításaink aIgA nefropátiaa DAPA alcsoportjakrónikus vesebetegségösszhangban vannak más kisebb, mechanikus, SGLT2-inhibitorokkal végzett, cukorbetegségben nem szenvedő betegeken végzett vizsgálatok eredményeivel.16 Egy kis, keresztezett vizsgálatban proteinuriás betegeket vontak be.krónikus vesebetegségde cukorbetegség nélkül, akiknek közel 50 százaléka voltIgA nefropátia10 mg dapagliflozin a mért glomeruláris filtrációs ráta rövid távú, de reverzibilis csökkenéséhez vezetett, ami arra utal, hogy a dapagliflozin csökkenti az intraglomeruláris nyomást, összhangban a cukorbetegeknél megfigyeltekkel. Ezenkívül a tanulmány kimutatta, hogy a dapagliflozin csökkentette a testsúlyt és növelte a hematokritot, ami fokozott glikozuriára és natriurézisre utal.16 Ezekről a fiziológiás változásokról úgy gondolják, hogy megőrzik a hosszú távúvese2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és nem szenvedő betegeknél, amint azt a jelenlegi vizsgálatban is megfigyelték. Bár azok a mechanizmusok, amelyekkel az SGLT2 gátlók védenekvesefunkciója még nem teljesen ismert, más javasolt útvonalak közé tartozik a gyulladás és a fibrózis visszaszorítása, valószínűleg a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásán keresztül, valamint az ischaemia csökkentésevese.

Eredményeink klinikai vonatkozásai vannak a betegek kezelésébenIgA nefropátiaakik megegyeznek a vizsgálatban résztvevők klinikai jellemzőivel, és akik már renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer blokkoló terápiában részesülnek.

DAPA-krónikus vesebetegségaz első olyan SGLT2-inhibitor eseményvezérelt vizsgálata, amelybe bevonták a betegeket iskrónikus vesebetegségszámos mögöttes etiológia miatt, beleértve a betegeket isIgA nefropátia, és bemutatni a jótékony hatást a fő káros hatásokraveseeseményeket. Szignifikáns abszolút kockázati különbséget mutattunk ki a vizsgálat elsődleges összetett kimenetelében, amely kiterjedt azokra is, akiknél alacsonyabb kiindulási eGFR és magasabb kiindulási albuminuria. A dapagliflozint jól tolerálták aIgA nefropátiapopulációban, megerősítve annak megállapított biztonsági profilját. A klinikusokat megnyugtatja az a tény, hogy a betegeknél nem fordult elő diabéteszes ketoacidózis vagy súlyos hipoglikémia.IgA nefropátiadapagliflozint kap. Bár ezek az eredmények biztatóak, a folyamatban lévő EMPAVESEpróba (The Study of Heart andVeseVédelem Empagliflflozinnal; ClinicalTrials.gov Azonosító: NCT03594110) nagyobb populációt toborzottkrónikus vesebetegségbetegeknél, és valószínűleg jobban megvilágítja az SGLT2-gátlók biztonságosságát azoknál a betegeknélIgA nefropátia.

Cistanchetud foglalkozniIgAnephropathiaés megvédenivese.

A korlátozásokat illetően a DAPA-krónikus vesebetegségvizsgálatot nem kifejezetten hipotézisünk tesztelésére tervezték olyan betegeken, akiknél aIgA nephropathia(pl. nem álltak rendelkezésre adatok a MEST-C pontszámról), és a viszonylag kis mintaméret ebben az alcsoportban korlátozta a vizsgálat végpontjaira gyakorolt ​​kezelési hatások becslésének pontosságát. Az itt bemutatott elemzés azonban bekerült az eredeti vizsgálati tervbe, anélkül, hogy eleve tudtuk volna, hány résztvevővelIgA nefropátiavégül beiratkoznak. Csak a toborzás befejezése után tudtuk meg, hogy a legtöbb glomeruláris betegségben szenvedő résztvevőnél diagnosztizáltakIgA nefropátia. Egy másik korlátozás, hogy az IgA 6 százaléka (16).nephropathiarésztvevők nem estek át avesebiopszia. A diagnózis aIgA nefropátiaezeknél a résztvevőknél a vizsgáló klinikai éleslátásán alapult, és némelyiküknél vagy mindegyiknél más glomeruláris illvesebetegség. Ennek a 16 betegnek a kizárása nem változtatta meg következtetéseinket. Továbbá, bár szerettük volna felmérni a mortalitást és a kardiovaszkuláris végpontokat azoknál a résztvevőknél, akiknélIgA nefropátia, csak 3 résztvevő halt meg (2 szív- és érrendszeri betegségben), és csak 1 résztvevő került kórházba szívelégtelenség miatt. Így az események kis száma kizárta, hogy felmérjük a dapagliflozin hatását ezekre a végpontokra.IgA nefropátiaalcsoport. Egy másik korlátozás az volt, hogy a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után nem gyűjtöttek eGFR-adatokat. Ezért nem tudtuk megállapítani, hogy az eGFR kezdeti csökkenése reverzibilis volt-e a dapagliflozin-kezelés abbahagyása után. Végül, bár a megállapítások ebben a bizonyos alcsoportban a résztvevőkIgA nefropátiarobusztusak, nem vizsgáltuk a dapagliflozin hatását normoalbuminuriás vagy normál glomeruláris filtrációs rátában szenvedő betegeknél, ezért a jelenlegi adatok szélesebb populációra való alkalmazhatósága korlátozott lehet.

Következtetés

Összefoglalva, a DAPA előre meghatározott elemzésekrónikus vesebetegségtanulmány kimutatta, hogy azoknál a betegeknélIgA nefropátiaACEi/ARB terápiához adva a dapagliflozin jelentősen és lényegesen csökkenti akrónikusvesebetegségkedvező biztonsági profillal.

IRODALOM

David C. Wheeler, Vesegyógyászati ​​Tanszék, University College London, London, Egyesült Királyság stb.;VeseInternational (2021) 100, 215–224;