A tumor mikrokörnyezet immunfenotipizálása

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

A daganatszövet gyakran függ attól a mikrokörnyezettől, amelytől függ, a tumorimmun mikrokörnyezet (TIME) pedig egy rendkívül összetett rendszer, amelyben különböző immunsejtek, stromasejtek és citokinek kölcsönhatásba léphetnek a daganatokkal. Ezen immunrendszer-hálózatok szabályozása összetett kölcsönhatásokat fejt ki a daganatokkal, és jelentős hatással van a tumorfejlődésre és az immunterápiás válaszra.

Előnycistanche: daganatellenes és javítotttumor immun mikrokörnyezet

A tumor mikrokörnyezetének általános immunfenotípusa

A tumor-infiltráló limfociták (TIL) általános állapota a tumor mikrokörnyezetben (TME) korrelál az immunterápia hatékonyságával. Standard patológiás rákképek nyerhetők mély tanulásból származó "számítógépes festés" alapján, és felhasználhatók a tumor TIL-ek azonosítására. Az immunsejtek TIME-ban mért állapota szerint a tumor immuninfiltrációs mintázatait nagyjából három típusra oszthatjuk: immungyulladás típusra, immunkizárásos típusra és immunsivatagi típusra. Az immungyulladásos típust a CD8 plusz és CD4 plusz T-sejtek jelenléte jellemzi a tumor parenchymában, amelyet immunellenőrző pont molekulák expressziója kísér, ami arra utal, hogy az ilyen daganatok potenciális daganatellenes immunválaszt mutatnak az ICI-kezelésre. Az immun-kizárt típusra jellemző, hogy a tumor agresszív peremén vagy strómájában különböző immunsejttípusok jelennek meg, de nem infiltrálják a tumor parenchymát. A vizsgálatok a kezelés előtt mintákat elemeztek a programozott sejthalál 1 (PD-1)/ és liganduma (programozott sejthalál-ligandum 1, PD-L1) ellen, és az eredmények azt mutatják, hogy a válaszadók behatolnak. A CD8 plusz T sejt bőség viszonylag magas a szexuális határon, és a kezelés alatti sorozatos mintavétel a CD8 plusz T-sejt-infiltráció növekedését mutatta a tumor parenchymában. Az immunsivatagi típust a bőséges T-sejtek hiánya jellemzi a tumor parenchymában vagy stromában, amely rosszul reagál az ICI-kre. A közelmúltban egy immunpontszámot javasoltak hatékony indikátorként a TME immunstátuszának, a daganatok besorolásának jellemzésére, valamint a kezelési válasz és prognózis előrejelzésére, amely magában foglalja két limfocita populáció (CD8 plusz és memória [CD45RO plusz] T-sejtek) expresszióját a központ és tumor invazív szélei. sűrűség. MLECNIK és munkatársai 599 esetben értékelték az I-IV. stádiumú vastagbélrák minták immunpontszámát, és megerősítették, hogy ez szignifikánsan korrelált a tumoros betegek progressziómentes túlélésével (PFS) és teljes túlélésével (OS), és számos faktoranalízis is kimutatta, hogy az immunrendszeri pontszám felsőbbrendűsége a betegség kiújulásának és túlélésének előrejelzésében. Az immunpontszámok értékét az ICI-terápia hatékonyságának előrejelzésében a melanoma és a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) klinikai vizsgálatai igazolják.

Az immunitás javítása és a daganatellenes: cisztamche-kiegészítők por

Egy tanulmány transzkriptomanalízist használt a TME osztályozására, és megerősítette, hogy a mikrokörnyezeti altípusok felhasználhatók az immunterápia hatékonyságának előrejelzőjeként. A kutatók először a publikált irodalomban keresték a TME komponensek (például tumor főkomponensek, immunsejtek, stromasejtek és más sejtpopulációk) funkcionális génexpressziós aláírásait (Fges); majd megszerkesztett egy átfogó TME-modell körvonalazása; majd használjon több adatbázist, mint például a Cancer Genome Atlas (TCGA), a Nemzetközi Rák Genom Konzorcium (ICGC) vagy a Genotype-Tissue Expression (GTEx) adatbázis. specifikusak, mint például a tumorproliferációra jellemző gének expressziója (beleértve a sejtciklust és a tumor progressziójával kapcsolatos géneket) a normál szövetekhez és anyajegyekhez képest. A rosszindulatú melanoma erős korrelációt mutat; végül 29 Fge-t használtunk a melanoma TME osztályozására, és a következő 4 mikrokörnyezeti altípusra osztották: (1) immunrendszerben dúsított és fibrotikus (Immunnal dúsított, fibrotikus, IE/F); (2) Immundúsítás, nem-fibrotikus (immundús, fibrotikus, IE); (3) fibrotikus (fibrotikus, F); (4) immunhiányos (immun-depleted, D). A fent említett különböző TME altípusok szignifikánsan különböznek egymástól, összefüggésben állnak az immunterápiával, és potenciális prediktív biomarkerekként használhatók. Például az anti-citotoxikus T-lymphocyte-asssociated protein 4 (CTLA-4) immunterápiában az IE típusú bőr melanómában szenvedő betegek kezelésre adott válaszaránya 82 százalék volt, szemben az F típusú és IE OS 10 százalékával. a leghosszabb. Emellett az immunterápia előtti és utáni elemzéssel megfigyelhető a TME immunterápia dinamikus evolúciója is. Például az anti-PD-1 terápiában részesülő melanómás betegeknél a válaszadók alapvetően IE/F vagy IE voltak, amelyek a kezelés során változatlanok maradtak, vagy immunrendszerben dús környezetté fejlődtek; míg a nem reagálók többnyire F TME típusúak voltak, ami a jelek szerint fenntartja az immunszuppresszív TME-t vagy az felé mozdul a kezelés során. Ez a TME besorolási rendszer magyarázatot adhat az immunterápia hatékonyságára is alacsony tumormutációs terhelésben (TMB) szenvedő betegeknél, és egy kibővített kohorszban, ahol nincsenek TMB adatok, a kezelés előtti és a kezelés alatti biopsziák alapján történő TME osztályozás továbbra is jó prediktív potenciállal rendelkezik. Ezért a két osztályozási rendszer, a TME tipizálás és a TMB elemzés kiegészítheti egymást immunterápiás biomarkerként.

Sárkányfű: cistamche

Specifikus mikrokörnyezeti immunfenotípusok

A mikrokörnyezet általános immunfenotípusa mellett egyes molekulák expressziója az immunsejteken vagy a stromasejteken a TME-ben a mikrokörnyezet specifikus immunfenotípusait is jellemezheti, ezáltal befolyásolva az immunterápia hatékonyságát, és fokozatosan feltárták, mint prediktív. az immunterápia markere. . A legújabb kutatások szerint a CD28 az immunterápia hatékonyságának prediktív markereként használható, és ez alapján új immunterápiák fejleszthetők ki. A CTLA-val-4 ellentétben a CD28 egy kostimuláló receptor, amely kölcsönhatásba lép a CD80/86-szal, hogy modulálja az immunműködést, aktiválva több olyan mechanizmust, amelyek elősegítik az immunválaszokat. A T-limfocita tirozin kináz (LCK), a foszfatidil-inozitol 3- kináz (PI3K) útvonal és a protein kináz C (PKC) és más jelátviteli útvonalak aktiválhatják a CD28-at, majd számos downstream transzkripciós faktort, például aktivátor fehérjét{{ 9}} (AP-1) és nukleáris faktor-κB (nukleáris transzkripciós faktor-κB, NF-κB). Ezek a transzkripciós faktorok kritikusak az IL-2 termelése, valamint a T-sejtek aktiválása és túlélése szempontjából. KAMPHORST et al. azt találták, hogy a CD28 jelátvitel fontos szerepet játszik a CD8 plusz T-sejt proliferáció és a tumorellenes válasz aktiválásában és helyreállításában. Az anti-PD-1 terápia szelektív proliferációs hatással bír a CD28 plusz sejtekre. Ezért javasolt a CD28 használata a CD8 plusz T-sejtek előrejelzőjeként daganatos betegekben. A válasz lehetséges biomarkerei. Ezenkívül a PD-1 gátolja a T-sejt-receptoron (TCR) keresztül történő jelátvitelt, miután a PD-L1 liganduma aktiválja. A PD-1 jelátvitelt biokémiai helyreállító rendszerben detektálva HUI et al. azt találta, hogy a CD28 kostimuláló receptor nagyobb valószínűséggel váltja ki az Shp2 foszfatáz defoszforilációt, mint a TCR, mint a PD-1 célpontja; A PD-1 L1 általi aktiválása előnyösen defoszforilál, nem pedig a TCR. Ezért úgy gondolják, hogy a PD-1 főként a T-sejtek működését gátolja azáltal, hogy inaktiválja a CD28 jelátvitelt, ami azt jelzi, hogy a kostimulációs útvonal kulcsszerepet játszik az effektor T-sejt (Teffs) funkció és az anti-PD-L1/PD szabályozásában. -1 terápiás válaszhatás. A jövőben a T-sejt-kiürülési fenotípus megmentése a PD-1 CD28-hoz való kötődésének jobb blokkolásával potenciálisan hatékony daganatellenes immunterápiás stratégia lehet.

A cistamche tea javítja az immunitást, valamint daganat- és rákellenes

Az immunellenőrző pontok expressziója az immunsejtek felszínén a molekulák aktiválása mellett egy specifikus mikrokörnyezet immunfenotípusát is tükrözi, amely befolyásolhatja és előre jelezheti az immunterápia hatékonyságát. Közülük a PD-1 a leginkább tanulmányozott és legszélesebb körben használt ellenőrzőpont-molekula. Tanulmányok kimutatták, hogy a PD-1 expressziójának egyensúlya az effektor T-sejtek és a szabályozó T-sejtek (Treg-sejtek) között a TME-ben előre jelezheti a PD-1-blokád terápia klinikai hatékonyságát. A tanulmány áramlási citometriát használt a TIL-ek kimutatására, és azt találta, hogy a PD-1 plusz CD8 plusz T-sejtek/PD-1 plusz Tregs-sejtek aránya a hatékony és nem hatékony PD-ben szenvedő betegek TME-jében-1 A monoklonális antitest kezelés szignifikánsan eltérő volt, és a hatékony kezelésben részesülő betegek TME-je szignifikánsan eltérő volt. A TME-ben nagy a PD-1 plusz CD8 plusz T sejtek infiltrációja, és a magas PD-1 expresszióval rendelkező CD8 plusz T sejtek nagy affinitású antigénpeptidekkel rendelkeznek; éppen ellenkezőleg, a PD-1 erősen expresszálódik az effektor Treg sejtekben a kezelésre nem hatékony betegek TME-jében. Egy másik új immunellenőrzési pont fehérje a T-sejt immunglobulin és az ITIM domén (T-sejt immunglobulin és immunoreceptor tirozin alapú gátló motívum domén, TIGHT), amelyek részt vesznek a limfocitákban, különösen az effektor CD8 plusz T-sejtekben és a természetes gyilkosokban. természetes gyilkos sejtekben (NK) expresszálódnak. A TIGIT képes gátolni az immunsejteket a tumor immunciklusának több lépésében. Amikor az NK-sejtek és a T-sejtek felszínén található TIGIT kötődik a tumorsejtek felszínén lévő, erősen expresszált poliovírus-receptorhoz (PVR, vagy CD155), az NK-sejtek és T-sejtek tumorsejt-ölő hatása gátolt. A daganatellenes immunitás helyreállítható, ha megakadályozzuk, hogy a TIGIT kötődjön ligandumához. Például az MK-7684 egy humanizált IgG1 monoklonális antitest, amely megköti a TIGIT-et, és blokkolja annak kölcsönhatását a CD112 és CD155 ligandumokkal (NCT02964013, NCT04305041). Ezenkívül az immunsejtek más gátló receptorokat is expresszálhatnak, mint például a CTLA-4, a T-sejt immunglobulin és a mucin tartalmú molekula 3 (TIM-3) stb., amelyek tumor immunrezisztenciához vezetnek. THOMSEN et al. azt találta, hogy több immunellenőrző pont, például a PD-1, a TIM-3, a CTLA-4 és a limfocitaaktivációs gén-3 (LAG-3) fokozott együttes expressziója ), elősegítheti a T-sejtek progresszióját Súlyos szexuális kimerültség, amely tovább közvetíti az ICI-kkel szembeni rezisztencia kialakulását. Összességében ezeknek az immunaktiváló molekuláknak és ellenőrzőpont-molekuláknak a kifejeződése mikrokörnyezet-specifikus immunfenotípusos aláírásokat jelenthet, amelyek nemcsak az ICI-k terápiás hatékonyságának előrejelzésében jelentenek potenciális értéket, hanem elősegítik az ezeket a molekulákat célzó immunterápiás stratégiák kidolgozását is.