Betekintés a SARS-CoV-2 Omicron-változat immunszökési lehetőségébe és a független lehetséges terápiás lehetőségek változatába, 2. rész

4. A COVID-19 vakcina által kiváltott immunválasz mechanizmusai

Számos vakcinát fejlesztettek ki és adtak be profilaktikus és terápiás célból a SARS-CoV-2 fertőzések ellen. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) négy vakcinát hagyott jóvá sürgősségi használatra, köztük a BNT162b2-t a Pfizer-BioNTech, az mRNA1273-at a Moderna és az Ad26.COV2.S-t a Johnson & Johnson (J&J), valamint a ChAdOx1-et az AstraZeneca. [70,71,72,73,74,75,76]. Más vakcinák is használatban vannak, és még sok más készítmény fejlesztés alatt áll. A klinikai vizsgálatok során a legtöbb vakcináról megállapították, hogy erősíti az immunitást, és ami még fontosabb, csökkenti a COVID{16}} fertőzések, kórházi kezelések és halálozások számát [70, 71, 72, 73].

Ezek a vakcinák az S-protein mRNS-ét használják templátként a SARS-CoV{2}} vírushoz. A Pfizer és a Moderna egyaránt lipid nanorészecskéket (LNP-ket) használ [77,78], a J&J és az AstraZeneca pedig adenovírusokat [75,79,80] hatékony és sokoldalú szállítóeszközként. Az extracelluláris mRNS-t az RNáz könnyen emészti a szövetekben, ezért a csupasz RNS vakcinák nem sikeresek [81]. Az adenovírusnak kétszálú DNS-e van, amely mRNS-sé íródik át, és végül fehérjévé alakul. Minden vakcina hatóanyaga az mRNS. A J&J és az AstraZeneca vakcina egy lépéssel korábban kezdődik, mint a Pfizer és a Moderna. A végcél azonban ugyanaz az S-protein előállítása. Mivel a COVID{12}} elleni vakcina által kiváltott immunválasz specifikus mechanizmusai jelenleg nem teljesen ismertek, leírtam a vírusfertőzések elleni vakcina által kiváltott immunitás általános mechanizmusait, amelyek a SARS-CoV-2 fertőzésre is vonatkozhatnak. . Az 1. ábrán egy sematikus diagram látható, amely áttekintést ad a vakcina immunválaszáról.

Az mRNS és az immunitás közötti kapcsolat magában foglalja az mRNS szerepét az immunrendszerben. Az immunválasz során az immunsejtek számos jelzőmolekulát és fehérjét termelnek, köztük sokféle mRNS-t. Az mRNS fontos szabályozó szerepet játszik az immunválaszban, szabályozhatja a sejtek génexpresszióját, ezáltal befolyásolja az immunválasz előrehaladását és kimenetelét.

Pontosabban, az mRNS több módon is részt vehet az immunválasz szabályozásában, például:

1. Jelátviteli molekulákat kódoló mRNS: Az immunsejtek az mRNS-en keresztül számos jelzőmolekulát szintetizálhatnak, például citokineket és kemokineket, amelyek befolyásolhatják más immunsejtek aktivitását, ezáltal elősegítik vagy gátolják az immunválaszokat.

2. Transzkripciós szabályozás: Az mRNS a transzkripciós szabályozáson keresztül a sejtes génexpresszió szintjét is befolyásolhatja, ezáltal befolyásolva az immunválaszt. Például bizonyos mRNS-ek szabályozzák az immunsejtek antivirális válaszát.

3. Transzlációs szabályozás: Az mRNS transzkripciós és transzlációs folyamatát immunsejtek is szabályozhatják. Például immunsejtekben a specifikus mRNS-ek szelektíven fehérjékké transzlálhatók, ezáltal szabályozva az immunválasz előrehaladását.

Összefoglalva, az mRNS fontos szabályozó szerepet játszik az immunrendszerben, és befolyásolhatja az immunválasz előrehaladását és kimenetelét, ezáltal befolyásolva a szervezet kórokozókkal szembeni ellenálló képességét. Ezért az mRNS szabályozó mechanizmusának és az immunitásban betöltött funkciójának tanulmányozása segít megérteni az immunrendszer működési elvét, és új ötleteket ad a betegségek kezelésére és megelőzésére. Ebből a szempontból figyelnünk kell immunitásunk javítására. A Cistanche jelentősen javíthatja az immunitást. A Cistanche számos antioxidáns anyagban gazdag, például C-vitaminban, karotinoidokban stb. Ezek az összetevők megkötik a szabad gyököket és csökkentik az oxidációt. Stressz, javítja az immunrendszer ellenálló képességét.

Kattintson a cistanche deserticola kiegészítésre

A COVID{0}} vakcinákat intramuszkulárisan adják be a deltoid izmokba a minimális káros hatások és a legtöbb immunogén válasz érdekében [82,83,84]. A deltoid izom sok sejtet tartalmaz, például izomsejteket, fibroblasztokat, immunsejteket (főleg dendritikus sejteket, DC-ket és makrofágokat) és természetes gyilkos (NK) sejteket (1A. ábra). A J&J és AstraZeneca vakcinákban az adenovírus a gazdasejt felszínéhez kötődik, majd egy endoszómába kerül, amely hasítja a vírushéjat és felszabadítja a DNS-t. Ez a DNS belép a sejtmagba, és mRNS-sé íródik át.

Ez az mRNS ezután elhagyja a sejtmagot a citoplazmába. Az adenovírus-alapú vakcinákhoz hasonlóan az LNP-be csomagolt mRNS kötődik a sejtfelszínhez, és internalizálódik, majd lebontja az LNP-k héját, és felszabadítja az mRNS-t a citoplazmába (1B. ábra). A citoplazmában lévő szabad mRNS a riboszómához kötődik, egy kis géphez, amely felveszi a genetikai anyagokat, és szintetizálja a genetikai anyagokban kódolt fehérjét. Egy emlős sejt körülbelül 10 millió riboszómát tartalmazhat, és energiájának 60 százalékát egyetlen fehérje előállítására fordítja, és 80 különböző típusú fehérje szintetizálódik [85]. COVID-19 vakcinák esetén S-proteint termel. Az S-fehérjék szintézise után a sejtek nem engedik ki azokat, akárcsak a hormontermelő sejteket. A sejt belsejében az S-fehérjéket egy másik apró sejtes géphez, a proteaszómához táplálják, amely kisebb darabokra bontja őket. Az S-fehérjék kis darabjait speciális fehérjékre töltik fel, amelyeket fő hisztokompatibilitási komplexeknek neveznek. Kétféle MHC létezik, mint például az MHC I és az MHC II.

Bár az MHC I-t minden sejt expresszálja, az MHC II expressziója elsősorban a DC-kre és a makrofágokra korlátozódik [86,87,88]. Ezek a sejtek felvesznek egy idegen antigént és bemutatják azt a felszínükön, majd kölcsönhatásba lépnek más immunsejtekkel, amelyeket „professzionális” antigénprezentáló sejteknek (APC) neveznek. Az S-fehérjék kis darabjai az endoplazmatikus retikulumba (ER) a transzporter-asszociált antigén-feldolgozásnak (TAP) nevezett csatornán keresztül jutnak, ahol a születőben lévő MHC I-be kerülnek. Az MHC I-vel feltöltött S-protein a sejtmembránba kerül, és szabályozott módon jelenik meg a sejtfelszínen (1B. ábra). Miután megjelennek a sejtfelszínen, a citotoxikus T (CD8 plusz) sejtek felismerik és kötődnek az MHC I-komplexhez. Amikor a T-sejt-receptoron (TCR) és CD8-fehérjén keresztül kötődik az MHC I komplexhez, a T-sejt aktiválódik (1C. ábra). IL2 jelenlétében a CD8 plusz sejtek perforint és granzimeket választanak ki, ami izomsejtek apoptózisát és lebomlását okozza. Amikor a sejt lebomlik, S-fehérjék és néhány mRNS szabadul fel a sejtekből. Az S-fehérjéket és az mRNS-t azonnal fagocitizálják az APC-k, különösen a makrofágok és a DC-k. A fagocitózist követően a makrofágok vezikulát képeznek az S-protein körül, amelyet fagoszómának neveznek. A fagoszóma a lizoszómához kapcsolódik, amely tele van savas fehérítővel, amely lebontja az S-fehérjét. Ismét lebontva az S-fehérjék az ER-be kerülnek, amely az MHC II-t alkotja. Az MHC II-S fehérje komplex kilép az ER-ből, és a fagolizoszómába kerül, ahol az S-fehérjék apró darabokra bomlanak le. Az MHC II és S fehérje komplexek a sejtfelszínre költöznek, és szabályozott módon jelennek meg (1D. ábra). Most az immunsejtekben lévő komplex (makrofág) kapcsolódik a naiv T-sejtekhez vagy a T-helper (CD4 plusz) sejtekhez, hogy aktiválást indukáljon. Az aktivált naiv T-sejtek vagy T helper 1 (Th1) sejtté vagy Th2 sejtté alakulnak (1E. ábra).

A Th1 és Th2 útvonal döntéshozói azonban még mindig ismeretlenek. Számos hipotézis létezik az utak feltételezésére. A PAMP és a citokin miliő hipotézisei közé tartozik, hogy milyen típusú receptor kötődik a kórokozóhoz/antigénhez, hogy meghatározzák, milyen típusú immunválasz fog bekövetkezni. Tekintettel arra, hogy a veleszületett immunsejtek, különösen a makrofágok és a DC-k aktiválása patogén-asszociált molekuláris mintákon (PAMP) keresztül történik. A PAMP-t közvetlenül a gazdamintázat-felismerő receptorok (PRR-ek) és a toll-like receptorok (TLR-ek) ismerik fel. Ha a TLR-ek kórokozókhoz kötődnek, a makrofágok/DC-k megpróbálják kiváltani a Th1 útvonalat. Másrészt, ha a PRR-ek részt vesznek a kórokozókhoz való kötődésben, a Th2 útvonal kiváltható [89,90]. Továbbá a döntéshozatalt a szöveti tényezők is befolyásolják. Természetesen, ha egy kórokozó jelen van, a szövet károsodni kezd, és helyi gyulladás kezdődik, és a gyulladásos folyamat során helyi citokinek, kemokinek szabadulnak fel, mint például, de nem kizárólagosan, IL-ek, TNF-ek és hősokk-fehérjék. A naiv T-sejtek nem tudják, hogy Th1 vagy Th2 útvonalak legyenek.

Ha a makrofág a naiv T-sejtekhez kapcsolódik, kostimulációra van szükség a T-sejt-receptorok (TCR és PRR) vagy a rendelkezésre álló citokinek és kemokinek típusától függően. Ezek az összekötő sejtek, makrofágok vagy DC-k döntik el, hogy melyik citokinek befolyásolják az utat [90]. Például, ha az IL12 abban az időben kerül a környezetbe, a naiv T-sejt a Th1 útvonalba kerül, és ha az IL4 felszabadul, a naiv T-sejt a Th2-útvonalba kerül. Van egy másik elmélet, az úgynevezett küszöbhipotézis. Ez azért fontos, mert az útvonalat a vakcina dózisa vagy a makrofágok és a naiv T-sejtek közötti kölcsönhatásban jelen lévő kórokozók mennyisége választja ki. Azt is meghatározza, hogy az egyén immunválasza miért humorális, szemben a sejt által közvetített immunitással [90,91]. Ez a hipotézis azt mondta, hogy ha az antigén kevesebb, akkor általában nincs válasz. Ha az antigén mennyisége vagy a kórokozó terhelés közepes, akkor a Th2 útvonalat választjuk, amely egy humorális immunitási útvonal. Ha a kórokozó/antigén terhelés túl magas, akkor a Th1 útvonalat választjuk, amely egy sejt által közvetített immunitási útvonal. A vakcina/kórokozó dózisától függhet annak eldöntése, hogy milyen típusú immunválasz válik aktívvá.

IL 4 és IL 5 jelenlétében a Th2 sejt aktiválja a B sejteket, hogy plazmasejteket alakítsanak át, amelyek antigén-specifikus antitesteket termelnek és szekretálnak. Az antitestek a véren keresztül mindenhová eljutnak, és semlegesítik a specifikus kórokozót, és így humorális immunválaszt adnak. És IL2 és IL21 jelenlétében a Th1 sejt aktiválja a citotoxikus T-sejteket, hogy perforint és granzimeket választanak ki, amelyek közvetlenül elpusztítják a fertőzött sejteket, és így biztosítják a sejt által közvetített immunválaszt (1E. ábra). Mindkét útvonal speciális, hosszú életű sejteket termel, amelyeket memória B- és T-sejteknek neveznek a jövőbeli védelem érdekében.

Csökkent humorális immunválaszról számoltak be az Omicron variánssal szemben olyan vizsgálatokban, amelyekben két dózis COVID{0}} mRNS-oltással [92] és korábban SARS-CoV{3}} fertőzésben szenvedő betegek plazmamintáját [93] végezték. . Ez nem jelenti azt, hogy a T-sejtek által közvetített immunitást is elnyomja. Ezekről a vakcinákról beszámoltak arról, hogy robusztus T-sejt-közvetített immunválaszt váltanak ki, amely jelentős védelmet nyújt a kórházi kezelés vagy a halál ellen [60,94,95,96], és valószínűleg központi szerepet játszik a SARS-CoV kontrolljában. 13}} fertőzést, beleértve az omicront is, de jelentőségüket eddig viszonylag alábecsülték. Hasonlóképpen, a veleszületett immunitás gyors és széles spektrumú aktivitással rendelkezik, amely szintén fontos szerepet játszik a betegek megbetegedésének, kórházi kezelésének, sőt halálának megelőzésében. A vakcinákat sok végponton lehet vizsgálni, természetesen bizonyos mértékig megelőzhetik a fertőzéseket, a fertőzést, a kórházi kezelést és a halált, és semmi sem 100 százalékos.

5. Megúszhatja az Omicron az oltások vagy a korábbi fertőzések által generált immunitást?

A mutáció miatt a SARS-CoV-2 új variánsainak megjelenésével a meglévő vakcinák által termelt antitestek elveszíthetik a különböző változatok semlegesítésének képességét (148 149). A kulcskérdés most az, hogy az omikron variánsok mutációi milyen mértékben tudják elkerülni a vakcinák és/vagy korábbi fertőzések elleni immunitást? Az immunszökés korábbi bizonyítéka, a SARSCoV-2 genetikai szekvenciája körülbelül 50 százalékkal, illetve 79 százalékkal különbözött rokonaitól, a közel-keleti légzőszervi szindróma koronavírusától (MERS-CoV) és SARSCoV-tól. [97]. Az Omicron 50 bps-os változása azt jelenti, hogy a genetikai szekvencia 0,167 százaléka különbözik az ősétől, ez a százalékos változás túl kicsi az immunitás elkerüléséhez. Egy másik bizonyíték az, hogy a kanyaró és a gyermekbénulás vírusainak magas a mutációs rátája, ami azt mutatja, hogy az emberek 95 százalékában még mindig vannak olyan antitestek, amelyek védőoltással nagyon jól semlegesítik ezeket a vírusokat [98,99]. A kanyaró elleni vakcina 70 éve, a poliovírus elleni vakcina pedig egy évtizede létezik.

Mint fentebb említettük, az S-proteint, a gazdasejtbe való bejutás közvetítőjét és a neutralizáló antitestek fő célpontját egyedüli immunogénként használták vakcinák előállításához [15,16,22], és az Omicron S-proteinje 32 mutációt tartalmaz, összehasonlítva. vad típusúra, fele az RBD-ben található (2B. ábra és 1. táblázat). Tekintettel arra, hogy a legtöbb mutációnak nincs vagy alig van hatása a vírus viselkedésére. Attól függően azonban, hogy a mutációk hol találhatók a vírusgenomban, befolyásolhatják a vírus viselkedését, például a fertőzőképességet és a virulenciát. A vad típusú SARS-CoV-2 S-protein teljes szekvenciája 1273 aminosavat tartalmaz, 1271-et a Deltában és 1270-et az Omicronban, és 3831 bps kódolja [100,101]. Az S-protein azon részét, amely egy antitesttel érintkezik, amelyhez az antitest kötődik, epitópnak nevezzük. Az 1270 aminosavból háromdimenziós (3D) szerkezetű fehérje, Omicronban S-fehérje jön létre, és különböző epitópok vannak rajta (2. ábra).

Az S-protein e 3D-s szerkezete alapján elképzelhetjük, hogy ennek a fehérjének nem minden epitópja lesz elérhető az antitestek megkötésére. Ésszerű feltételezni, hogy egyes epitópok összehajlanak és belül mozognak, így kevesebb szám kerül kifelé az antitestek megkötésére. Általában körülbelül hat-kilenc aminosavat kombinálnak, hogy olyan epitópot képezzenek, amelyet egy antitest felismer és meg tud kötni. Tekintettel arra, hogy az Omicron S-proteinje 1270 aminosavból áll, ha elosztjuk őket 6-tal, akkor lineárisan 211 epitóp lenne. Ismeretes, hogy az epitópok, különösen a B- és T-sejteken, lineárisak és konformációsak, de pontos arányuk még nem ismert [102]. Amikor egy vírus vagy egy vakcina bejut a szervezetünkbe, az immunrendszer különböző típusú antitesteket termel, amelyek különböző epitópokhoz kötődnek. Az antitestek az 1. osztályba, a 2. osztályba és a 3. osztályba sorolhatók, amelyek az S-protein kissé eltérő helyét célozzák meg, majd semlegesítik a SARS-CoV-t-2.

Például az E484K nevű mutáció megváltoztatja annak a helynek az alakját, amelyet a 2. osztályba tartozó antitestek azonosítanak, ezáltal kevésbé erősek. Az Omicron E484A mutációt tartalmaz ezen a helyen, és hasonló változásokat a másik két antitestosztály helyein (1. táblázat). Az Omicron S-protein harminckét (32) bp-ja megváltozott, nem minden egyes bázispár változás lesz hibás minden egyes releváns antitestben. Egyes változások csendesek, még elektrokémiai, elektromágneses, fenotípusos vagy alakváltozások is, semmi sem történik, és ugyanaz marad. A lényeg az, hogy 32 bps változásunk van 200/300 epitóp között, ez a 32 bps változás körülbelül 5-8 epitópot eredményezhet. Néhányuk átfedi egymást. De a nagy 3D-s képeken sok epitóp található. Továbbá, ha valakinek korábban volt fertőzése, akkor nemcsak az S-protein epitópjai lennének, hanem más felszíni fehérjék ellen is lennének antitestei, beleértve a membrán (M), a burok (E), a nukleokapszid (N) fehérjék és még a nem működő fehérjék is. Sokkal több epitóp áll rendelkezésre az antitesteikhez, amelyekkel megpróbáltak kötődni. Ezért, ha a vírusnak vannak olyan mutációi, amelyek nem tudják elkerülni az immunitást, akkor az immunrendszer egy kis részét kikerüli.

A 3. táblázat azt mutatja, hogy a vakcina hatékonysága/hatékonysága alacsonyabb volt az Omicron variánsnál, mint a Delta esetében, minden időközönként az alapkezelést és az emlékeztető oltást követően. Pontosabban, 14-28 nappal az emlékeztető adag után az mRNS vakcina Omicron elleni hatékonysága 93 százalékról 74 százalékra csökken, de a vakcina továbbra is csökkentheti az Omicronnal összefüggő COVID miatti kórházi kezelés és halálozás kockázatát-19 [103, 104,105 ]. Egy nemrégiben végzett tanulmányban Nielsen et al. [106] adatokat gyűjtött össze dán országos forrásokból, és meghatározta az elsődleges COVID{12}} oltási sorozat vakcina hatékonyságát (VE) a SARS-CoV-2 újrafertőződés, COVID-19 kórházi kezelés és halálozás. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a vakcinák még mindig hatékonyak a SARS-CoV-2 újrafertőződése ellen a SARS-CoV-2 Alpha, Delta és Omicron variánsaival, 71 százaléktól 94 százalékig és 60 százalékig. –62 százalék, és legfeljebb 9 hónapig tart. Ezek az eredmények összhangban vannak egy katari vizsgálattal, amely 55,1 százalékos VE-t mutatott az Omicronnal való újrafertőződés ellen két adag COVID-19 mRNS vakcina után, és 77,3 százalékot három adag után [107,108].

Ezen túlmenően számos, az Omicron elleni humorális immunitást vizsgáló tanulmány kimutatta, hogy a semlegesítő antitestek megnövekedett szintje az emlékeztető dózis vagy a természetes fertőzések kombinációja miatt, így ezekben a csoportokban az Omicron elleni antitest semlegesítés többé-kevésbé egyenértékű a Delta variáns ellen megfigyelt neutralizációval. azok, akik emlékeztető oltást kaptak [53,109,110,111,112,113]. Ezenkívül a közelmúltban kimutatták, hogy a BNT162b2 és az mRNS{8}} semlegesíti az Omicront és a korábbi variánsokat szignifikánsan megnövekedett keresztreaktív széleskörű semlegesítő antitestekkel 9-12 nappal a második adag után [114]. A semlegesítő antitestek mérsékelt szintje megvédheti az egyéneket a súlyos betegségektől, ezért a kutatók mindig megpróbálják extrapolálni az antitestek szintjét, hogy meghatározzák az oltás hatékonyságát. Az antitestszintek azonban meglehetősen változóak voltak a kórházi COVID{14}} betegek között [115]. Tudjuk, hogy a betegek túlnyomó többsége sikeresen leküzdi a COVID{16}} fertőzéseket, még nagyon alacsony antitestszint mellett is, és ez természetesen az immunrendszer egyéb vonatkozásaira is utal, különösen a T-sejtek által közvetített immunitásra. A BioNTech és a Pfizer azt állította, hogy a vakcina két adagjának továbbra is meg kell védenie a súlyos betegségektől, mivel a T-sejtek által megcélzott Omicron S-protein felszíni struktúráinak túlnyomó többségét, amelyek általában az oltás után jelennek meg, nem érintik az Omicron mutációi [116] ].

Egy közelmúltbeli bioinformatikai alapú tanulmány, amely az Omicron T-sejt-epitópjait vizsgálta, azt mutatta, hogy az Omicron S-protein T-sejt-epitópjainak többsége nem mutált ebben a változatban, ami arra utal, hogy az Omicron meglévő T-sejt-immunitása a vakcinációval vagy a természetes fertőzéssel szemben nincs hatással [117]. . Ezenkívül számos közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a T-sejtes immunitás még mindig védelmet nyújt a vakcináció vagy természetes fertőzés által kiváltott Omicron-variáns ellen [114,117,118,119,120]. Egy 13 tanulmányban 14 826 0342 résztvevő adatainak közelmúltbeli metaanalízise megállapította, hogy a COVID{13}} vakcina hatékonyan csökkenti az Omicron variáns által okozott fertőzések számát [121]. A legszembetűnőbb, hogy az oltatlanoknak ötnyolcszor nagyobb az esélye annak, hogy bekerüljenek a kórházba, és ötször nagyobb az esélye annak, hogy újrafertőződjenek Omicronnal, összehasonlítva az elsődlegesen beoltottakkal [95 122]. a meglévő immunitás, beleértve a humorális, a sejt által közvetített és a veleszületett immunitást, amelyet oltások vagy korábbi fertőzések okoztak, még mindig erősen védekező az Omicronnal kapcsolatos COVID ellen-19. Természetesen ezt nem mondhatjuk 100 százalékosan, de rendkívül védelmezőnek tűnik.

6. Különféle független terápiák

Bár a vakcináknak óriási szerepük van a COVID{0}} terjedésének megakadályozásában, valamint a kórházi kezelések és a halálozások számának csökkentésében, az immunhiányos és az alapbetegségben szenvedő betegeket nem lehet megvédeni pusztán védőoltással. Ezen túlmenően a vakcinák bizonyos fokú variánsfüggő aktivitással rendelkeznek, ami új kihívásokat jelez az Omicron és/vagy az új variánsokhoz kapcsolódó COVID megelőzése és ellenőrzése terén-19 [123]. Ezért a vakcinákkal együtt alapvető fontosságú az olyan lehetséges terápiás szerek azonosítása, amelyek a SARS-CoV-2 és variánsai genetikájától függetlenül hatnak a patofiziológiára. A következőkben számos olyan gyógyszert sorolok fel, amelyek erős antivirális, antioxidáns és anticitokin hatással rendelkeznek.

6.1. Remdesivir

A Remdesivir egy széles spektrumú vírusellenes gyógyszer, amely különféle RNS-vírusok ellen hat, mint például a Coronaviridae, Paramyxoviridae és Filoviridae [124,125,126,127,128]. Eredetileg az Ebola és a rokon vírusok okozta fertőzések leküzdésére fejlesztették ki [124]. A Remdesivir az adenozin analóg prodrugja, amelyet a gazdaszervezet aktív metabolitokká, GS-44152-vé, nukleozid-trifoszfáttá (NTP) alakít át [129]. Az NTP verseng az adenozin-trifoszfáttal (ATP) a születő RNS-szálba való beépülésért [130] (3. ábra). Nukleozidanalógként az újraküldő leállítja a vírus replikációját azáltal, hogy „hamis építőelemként” működik, amely nem működik megfelelően, és így leállítja a replikációt/transzkripciót (3. ábra). Egy in vitro vizsgálatban Wang és mtsai. [131] kimutatta, hogy az újraküldés rendkívül hatékony a SARS-CoV{15}} fertőzések ellen az emberi légúti hámsejtekben. Az in vitro vizsgálatokból [131] származó meglévő adatok alapján a remdesivir több helyen végzett randomizált klinikai vizsgálata (RCT) történt kórházba került COVID{18}} felnőtt betegek körében [132,133]. Az RCT-k a lehetséges terápiás hatékonyság értékelésének arany standardja. A remdesivir RCT azt mutatta, hogy a 10-napos kúra és a 5-napos kúra is lerövidítette a COVID miatt kórházba került betegek felépülési idejét-19 [133].

Egy másik kettős vak, egy 3-napos remdesivir-kúra RCT-vizsgálata elfogadható biztonsági profillal rendelkezett, és a tünetek megjelenésétől számított 7 napon belül 87 százalékkal alacsonyabb kórházi kezelés vagy halálozás kockázatát eredményezte, mint a placebó [134]. Az RCT-k adatai alapján a Remdesivir-t (VeklurR) az Egyesült Államok FDA első ízben hagyta jóvá, mint első vírusellenes gyógyszert enyhe vagy közepesen súlyos COVID{5}} tünetekkel járó betegek kezelésére, és magas kockázatú populáció. súlyos COVID-ba való progresszióhoz-19, beleértve a kórházi kezelést vagy a 12 éves vagy annál idősebb halálesetet [135]. De a gyógyszert intravénásan kell beadni, ami drasztikusan korlátozza a hasznosságát, különösen azokon a területeken, ahol nem biztos, hogy könnyen elérhetők az infúziós klinikák. Ráadásul az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által végzett szolidaritási vizsgálat sem talált ilyen előnyt [136]. Ezek hangsúlyozzák, hogy új vírusellenes gyógyszereket kell keresni.

6.2. Molnupiravir

A molnupiravir egy vírusellenes gyógyszer, amelyet a közelmúltban randomizált placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban igazoltak COVID-betegek kezelésére [137]. A molnupiravir egy nukleozid analóg, amely növeli az RNS-függő RNS-polimeráz (RdRp) által a vírus RNS mutációinak gyakoriságát, és gátolja a különböző vírusok, köztük a SARS-CoV-2 replikációját állatmodellekben és emberben [138,139,140, ​​141,142,143]. Amikor a Molnupiravir belép a sejtbe, átalakul aktív formájába, a -dN4 -dezoxicitidin-trifoszfáttá (M). Az M-et a SARS-CoV-2 vírus RdRp használhatja szubsztrátként citidin-trifoszfát vagy uridin-trifoszfát helyett. Az RdRp egy rendkívül fontos enzim a SARS-CoV-2 vírus replikációjához. Az M-tartalmú RNS felhasználható templátként, majd mutált RNS-termékekhez vezet, amelyek nem támogatják az intakt új vírusok replikációját (3. ábra) [140], amint azt a „hibakatasztrófa” modell megjósolja [138, 144, 145]. . Mivel a Molnupiravir hatásmechanizmusa független a tüskeprotein mutációitól, várhatóan az Omicron ellen hat.

Valójában a Molnupiravir hasonló hatékonyságot mutatott a VeroE{{0}}GFP sejtek alfa-, béta-, gamma-, delta- és omicron-vizsgálataival szemben, bár még nincsenek klinikai vizsgálatok, amelyek a Molnupiravir hatékonyságát igazolták volna fertőzött embereknél. Omicronnal [146]. Kettős-vak RCT-t végeztek nem kórházi kezelésben részesülő felnőtteken napi 800 mg orális covid-19 gyógyszerrel egy 5-napos kúra során az Omicron hullám előtt (2021 májusától 2021 novemberéig). Az 1433 résztvevő elemzése során a 29. napon át kórházba került vagy meghalt résztvevők százalékos aránya szignifikánsan alacsonyabb volt: 6,8 százalék (709-ből 48) az intervenciós csoportban, szemben a placebo csoport 9,7 százalékával (699-ből 68) (RR, – 3,1 százalék, 95 százalék CI, – 5,9 és –0,1 között) [137] (4. táblázat). Egy másik tanulmányban azt találták, hogy a Molnupiravir 50%-kal csökkenti a kórházi kezelés vagy a halálozás kockázatát a nem kórházba került felnőtt betegeknél [147]. Az adatok alapján az FDA engedélyezte a Molnupiravir sürgősségi alkalmazását enyhe és közepesen súlyos COVID{31}} kezelésére olyan felnőtteknél, akiknél a közvetlen SARS-CoV-2 teszt pozitív eredménnyel jár, és akik nagy kockázatnak vannak kitéve. súlyos COVID-ba való progresszióra,{34}} beleértve a kórházi kezeléseket és a haláleseteket is.

6.3. Paxlovid™

A Paxlovid™ egy nirmatrelvirt [PF-07321332] és ritonavirt tartalmazó kombinációs termék. A nirmatrelvir a SARS-CoV-2 fő proteáz inhibitora (Mpro, 3CLpro vagy nsp5 proteáz inhibitor), egy kulcsenzim, amelynek a vírusoknak az emberi szervezetben való szaporodásához szükséges [148]. A SARS-CoV-2 Mpro gátlása miatt a vírus nem képes feldolgozni a poliprotein prekurzorokat, így megakadályozza a vírus replikációját (3. ábra). Röviden, amikor a vírus az ACE2-receptorokon keresztül a sejtekhez kötődik, a vírus RNS-ét felszabadítja a sejt citoplazmájába. Az RNS-ben lévő riboszómák poliprotein láncokat termelnek. A hosszú fehérjeláncokat a proteázoknak nevezett enzimek hasítják kisebb vírusfehérjékre. A vírusfehérje komplexet képez, amely azután RNS-replikációhoz vezet, végül egy új vírus összeállítása és felszabadulása történik a folyamat befejezéséhez. Mivel a Paxlovid™-ban található nirmatrelvir blokkolja a fő proteázt, a 3CL-t, és megakadályozza a poliprotein kisebb szegmensekre való lebomlását.

Ez végül megakadályozza az RNS replikációját és leállítja a további vírustermelést. A ritonavir egy CYP3A-gátló, amely a nirmatrelvir plazmakoncentrációjának növelésére szolgál. A ritonavir magasabb dózisait korábban HIV-proteáz-gátlóként alkalmazták [149]. Egy közelmúltbeli in vitro vizsgálat azt sugallja, hogy a SARS-CoV-2 variánsok Mpro mutánsai továbbra is érzékenyek a nirmatrelvirre. Meghatározták a legelterjedtebb Mpro-variánsokat, köztük a G15S, T21I, L89F, K90R, P132H és L205V különböző SARS-CoV{11}} vonalakban, beleértve a Beta, Lambda és Omicron, és a biokémiai vizsgálat kimutatta, hogy A nirmatrelvir ígéretes hatást fejt ki az összes változat ellen, ami azt jelzi, hogy a Paxlovid™ hatásos lehet az Omicron variánssal szemben [150]. A Pfizer Inc. által végzett kettős-vak, placebo-kontrollos II/III. fázisú vizsgálatban a Paxlovid™ 89%-kal csökkenti a kórházi kezelés és a halálozás kockázatát, ha a tünetek megjelenésétől számított 3 napon belül adják be (4. táblázat). Figyelemre méltó, hogy a halálozási arány nagy statisztikai szignifikanciával csökkent (p < 0,0001) [151,152]. Egy 41 RCT-ből származó 18 568 beteg adatait tartalmazó, közelmúltban végzett metaanalízis, amely a vírusellenes gyógyszerek hatékonyságát hasonlította össze COVID-ban szenvedő betegeknél-19, azt találta, hogy a malnupiravir és a szimeprevir-ritonavir (Paxovid™) jelentősen csökkentette a kórházi kezelés és a halálozás kockázatát. A Paxlovid™ hatékonyabban csökkenti a kórházi kezelés kockázatát, mint a malnupiravir [153]. Ezek az eredmények új reményeket ébresztenek afelől, hogy a Paxlovid™ ígéretes terápia a COVID{29}} betegek számára. Ezenkívül a Paxlovid™ számos klinikai vizsgálata jelenleg is folyamatban van, és hamarosan nyilvánosságra kerülnek [154, 155, 156, 157].

A COVID{0}} elleni meglévő potenciális hatékonyság alapján az FDA 2021 decemberében sürgősségi engedélyt adott a Pfizer vírusellenes gyógyszerének, a Paxlovid™-nak az enyhe és közepesen súlyos COVID-19 kezelésére felnőtteknél és gyermekkorú betegeknél. (12 éves és idősebb). Úgy tervezték, hogy a diagnózist követően korai, 5 napon belüli tüneteket jelezzen, akiknél nagy a kockázata annak, hogy súlyos COVID-ba továbbfejlődnek-19, beleértve a kórházi kezelést vagy a halálesetet is. Megfigyelték, hogy a nirmatrelvir biztonságos és jól tolerálható, majmoknál napi 600 mg/ttkg-ig, patkányoknál pedig napi 1000 mg/kg-ig terjedő orális adagolás mellett 14 napon keresztül nem okoz mellékhatásokat [158]. A Paxlovid™ az első szájon át szedhető vírusellenes gyógyszer a COVID kezelésére{12}}, és „játékváltó” gyógyszernek számít, mivel nem igényel intravénás infúziót, mint például a remdesivir.

6.4. Fluvoxamin

A fluvoxamin az FDA által jóváhagyott gyógyszer bizonyos pszichiátriai állapotok, például súlyos depressziós rendellenesség, szezonális affektív rendellenesség, kényszerbetegség és poszttraumás stressz zavar esetén, de úgy tűnik, hogy szerepet játszik az oxidatív stressz és a gyulladás csökkentésében is. és még a citokinvihar is, amely legalább részben a COVID-hoz kapcsolódó kórházi kezelések egy részében szerepet játszik-19. A fluvoxamin fő funkciója szelektív szerotonin-újrafelvétel-gátlóként (SSRI) ismert, amely hatékonyan növeli a szerotonin koncentrációját a szinaptikus hasadékban vagy a területen, ami fokozza ezeknek a szerotoninreceptoroknak a stimulációját, és végül serkentő mintázatot okoz a poszton. -szinaptikus receptor, és végül enyhíti a fenti rendellenességeket [159]. A fluvoxamin hatásmechanizmusa a COVID{6}}-ban még nem ismert, de erős antioxidáns és anticitokin aktivitással rendelkezik, amely előnyös lehet a COVID-19 kimenetelének javításában (4. ábra). A felhalmozási bizonyítékok arra utalnak, hogy a SARS-CoV{11}} vírus oxidatív stresszt okoz a sejtekben.

Ezenkívül az elhízásban, cukorbetegségben, szívbetegségben, öregedésben szenvedő és immunszuppresszív állapotú COVID{0}}-betegeknél a reaktív oxigénfajták (ROS) és az oxidatív stressz emelkedett szintje [160]. Az inozit újrafelvételi enzim one alfa (IRE1), egy mitokondriális membrán fehérje képes érzékelni a ROS megnövekedett szintjét a sejtben, és számos összetett folyamaton keresztül lényegében az IRE1 aktiválja a kappa béta nukleáris faktort (NF-κB), amely bejut a sejtmagba. és a DNS transzkripcióját idézi elő gyulladásos faktorokká, köztük citokinekké, mint a citokinviharban [161,162]. A citokinviharral párosuló oxidatív stressz a súlyos COVID-19 ismert ismertetőjele [160]. Amellett, hogy SSRI, a fluvoxamin stimulálja a szigma 1 receptort (SIR), egy mitokondriális membránt, amely valójában az IRE1-gyel kombinálódik, és lényegében lehűti azt, és megakadályozza, hogy számos tevékenységet végezzen, például stimulálja az NF-κB-t, ami egy citokin csökkenését okozza. vihar [161 163]. További javasolt mechanizmusok, amelyek valószínűleg hozzájárulhatnak a COVID megelőzéséhez{14}}: a vérlemezke-aggregáció csökkentése, a hízósejtekből történő hisztamin felszabadulás gátlása és az endolizoszómális víruskereskedelem zavarása [164,165].

Az ilyen ígéretes funkciók elérése érdekében a tudósok egy RCT-t készítettek annak megállapítására, hogy a fluvoxamin javítja-e a COVID-{{{{20}}} kimenetelét, és az eredményt 2020 novemberében tették közzé [166]. Ebben az RCT-ben (n=152) a fluvoxaminról azt találták, hogy megakadályozza a klinikai állapot romlását a SARS-CoV-vel fertőzött felnőtt járóbetegeknél-2. Ezt követően hasonló eredményeket találtak egy prospektív, nem randomizált megfigyeléses kohorszvizsgálatban és a fluvoxamin metaanalízisében SARS-CoV-vel-2 fertőzött járóbetegeknél (n=113) ​​[167,168]. Mivel a minta mérete kicsi volt, ezek a vizsgálatok erőteljesen ösztönözték a további kettős vak RCT-t nagy mintamérettel. Ezt követően egy nagy mintaszámú (n=1480) kettős vak RCT azt találta, hogy a 100 mg-os fluvoxamin-kezelés 10 napon keresztül szignifikánsan, 29 százalékkal csökkentette a kórházi kezelést vagy a halálozást (95 százalékos CI 0,54–0,93) magas kockázatú járóbetegek a placebo-csoporthoz képest (4. táblázat) [169]. Három vegyületet is összehasonlítottak, a fluvoxamint, a metformint és az ivermektint. A metformin és az ivermektin nem mutatott jótékony hatást. A fluvoxamin lehet a legvonzóbb gyógyszerjelölt a COVID korai stádiumában-19. Biztonsági profillal rendelkezik, széles körben hozzáférhető, orálisan beadva nagyon olcsó, valamint gyermekek és serdülők számára is használható [170]. Nyolc, fluvoxamint Paxlovid™-mal vagy Malnupiravirral kombináló vizsgálat 4842 résztvevőjével végzett közelmúltbeli metaanalízis kimutatta, hogy ezek az új gyógyszerek jelentősen csökkentették az Omicronnal összefüggő COVID{33}} betegek halálozási és kórházi kezelési arányát [171].

6.5. Tempol

Az Országos Egészségügyi Intézet (NIH) a közelmúltban kiemelte a Tempolt, mint lehetséges terápiás jelöltet a COVID{0}} kezelésére. A citokinviharnak tulajdonított hipergyulladásos immunválasz az oxidatív stresszel együtt hozzájárul a COVID{2}} patogeneziséhez, amelyet az endothelsejtek diszfunkciója és az endothelitisz jellemez, ami trombózishoz vezet, amely károsíthatja a tüdőt és más létfontosságú szerveket, amelyek a szívhez vezetnek. roham és agyvérzés, végül halált is okozhat [160]. Állítások szerint a Tempol „három az egyben” aktivitással rendelkezik, például gyulladáscsökkentő, vírusellenes és antioxidáns hatású, és az ilyen aktivitás új reményeket keltett, hogy a Tempol ígéretes terápia lesz a COVID{5}} betegek számára. A tevékenységek alapján az Adamis Pharmaceuticals kérelmet nyújtott be az FDA gyorsított kijelölésére a Tempol számára, mint lehetséges gyógyszerként a COVID{7}} otthoni kezelésében.

A Tempol egy redox-ciklusos nitroxid, amely elősegíti a ROS metabolizmusát és javítja a nitrogén-monoxid (NO) biológiai hozzáférhetőségét [172,173]. A NO csökkent biohasznosulása azonban az endothelsejtek diszfunkciójához vezet [174], ami hozzájárul a véralvadási faktorok felszabadulásához, ami trombózishoz vezet [160,175]. A Tempol szuperoxid-diszmutáz (SOD) utánzó aktivitással rendelkezik, amely katalizálja a szuperoxid (O2 − ) O2-vé és H2O2-vé való átalakulását. A Tempol preklinikai vizsgálatai az ischaemia/reperfúzió által kiváltott betegségek csökkenését mutatták ki szabad gyökfogó aktivitása révén [176,177,178]. Ezenkívül azt találták, hogy a Tempol csökkenti az oxidatív stresszt azáltal, hogy aktiválja a nukleáris faktor eritroid 2-kapcsolódó 2. faktor (Nrf2) útvonalát. A Tempolról kimutatták, hogy az NF-κB útvonal inaktiválásával csökkenti a gyulladást elősegítő citokinek mennyiségét, még a citokinvihart is [179]. A Tempollal végzett preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a különböző sejttípusokból származó gyulladásos citokinek csökkentek [172,179].

A közelmúltban a Tempol citokinellenes hatását COVID{1}} betegeken vizsgálták. A szerzők jelentős csökkenést tapasztaltak a COVID-19 sejtekből származó többszörös T-sejt- és APC-eredetű citokinek mennyiségében in vitro [180]. Ezenkívül azt találták, hogy a Tempol csökkenti a COVID{5}} fertőzések számát azáltal, hogy gátolja az RdRp-t és blokkolja a SARS-CoV-2 vírus replikációját in vitro [181]. A korábbi jelentés kimutatta, hogy a Tempol közvetlenül reagál a vas-kén (Fe–S) klaszterrel, és képes volt oxidálni és szétszedni a Fe–S klasztert [182]. Az RdRp katalitikus alegységében található Fe–S klaszter elengedhetetlen a SARS-CoV{12}} replikációjához és terjedéséhez. Egy nemrégiben megjelent jelentésben Maio et al. kimutatták, hogy a Tempol és a remdesivir szinergikusan gátolja az RdRp aktivitását és blokkolja a SARS-CoV-2 replikációját [181].

Összességében, bár a legtöbb vizsgálat preklinikai, állatmodellekkel és sejttenyészetekkel, úgy gondolják, hogy a Tempol képes elnyomni a citokintermelést és megvédeni a szerveket a gyulladás csillapításával, az oxidatív stressz csökkentésével és a vérlemezkék összetapadásával [172,179, 180,181,183]. Számos RCT-re van sürgősen szükség a Tempol szerepének tisztázására a SARS-CoV-2 fertőzés csökkentésében. A 2/3. fázisú, adaptív RCT vizsgálata megkezdődött a Tempol hatásainak vizsgálatára a COVID{9}} kórházi kezelés megelőzésében SARS-CoV{11}} fertőzésben szenvedő betegeknél (4. táblázat) [184]. Bár ennek a tanulmánynak az eredményei hamarosan elérhetők lesznek, és értékes információkkal szolgálnak majd arról, hogy a Tempol milyen mértékben előnyös a COVID{14}} betegek számára, az erős antivirális, anticitokin és antioxidáns hatás potenciálisan előnyös stratégia lehet a korai és súlyos betegségekben. SARS-CoV-2 fertőzés.

6.6. D-vitamin

A D-vitamin egy zsírban oldódó vitamin, amely a napfény hatására endogén módon szintetizálódik a szervezetünkben, és kiegészítéssel is beszerezhető. Ismeretes, hogy a 30 ng/ml D-vitamin szérumszintje elengedhetetlen az immunitás erősítéséhez [185], míg a 20 ng/ml alatti D-vitamin-hiány, a 21 és 29 ng/ml közötti szint pedig nem elegendő [186]. . Összességében elmondható, hogy az egyénben a betegségek kialakulása, beleértve a COVID-ot is,{7}} nagymértékben függ a gazdaszervezet immunitásától, például a veleszületett és adaptív immunitástól, ezért az immunitás erősítése nagyon fontos stratégia a betegségek elleni küzdelemben. A D-vitamin erősíti a veleszületett immunrendszert, ami csökkenti a vírusterhelést és csökkenti az adaptív immunrendszer túlzott aktivitását és a citokinvihart, ezáltal csökkenti a COVID{9}} mortalitást [187]. Rengeteg bizonyíték van arra, hogy a D-vitamin hatékony terápiás szer a SARS-CoV{12}} fertőzések ellen (4. táblázat) [187,188,189,190]. Ezenkívül a D-vitamin és L-cisztein kombinált kiegészítése, a COVID{19}}, hatékonyabban csökkenti az oxidatív stressz és a citokinvihar kockázatát a fertőzés során [191]. A magnéziumhiány csökkent immunválaszhoz és ennek következtében fokozott gyulladáshoz is kapcsolódik [192], és kimutatták, hogy a D-vitamin kiegészítése növeli az immunitást [193]. Ezenkívül a D-vitamin NAC-kiegészítőkkel kombinálva nagy lehetőségeket rejt magában az oxidatív stressz csökkentésében, valamint a SARS-CoV{24}} fertőzés elleni immunitás erősítésében [191].

6.7. C vitamin

A C-vitamin vízben oldódó esszenciális vitamin, hiánya oxidatív stresszhez és gyulladásokhoz, csökkent immunitáshoz vezet. Beszámoltak arról, hogy a normál plazmaszint 50 μmol/L [194], a hypovitaminosis ~ 23 μmol/L alatt, a hiány pedig 11 μmol/L alatt van [195]. Így a C-vitamin-hiányban szenvedő betegek általában nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve a COVID-19 kockázatának, és így előnyös lehet a C-vitamin szedése. Egy 21, az intenzív osztályra felvett, kritikus állapotú COVID{8}} betegen végzett megfigyelési vizsgálat megállapította, hogy hogy a túlélő 11 beteg plazmaszintje 29 μmol/L volt, míg a nem túlélők 15 μmol/L-t [196]. Egy közelmúltban végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a C-vitamin javítja az oxigénellátást a COVID-ban szenvedő, kritikus állapotú betegek számára{14}} [197]. A C-vitaminról kimutatták, hogy fokozza az IFN-ek termelését, ami fokozza a vírusellenes választ [198, 199]. Ezenkívül a C-vitaminról kimutatták, hogy az NF-κB útvonal inaktiválásával csökkenti a gyulladást, még a citokinvihart is [200]. Csökkentheti a neutrofil extracelluláris csapda (NET) képződését is, amely az érkárosodáshoz és a véralvadáshoz kapcsolódik [201]. Ezenkívül csökkenti az oxidatív stresszt, ami javítja az endothel integritását és a sebgyógyulást, ami potenciálisan előnyös stratégia lehet a korai és súlyos SARS-CoV{22}} fertőzések esetén [202,203,204].

7. Következtetés

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az Omicron-fertőzés elleni antitest-semlegesítés szintje csökkent a SARS-CoV ősi törzseihez képest-2 azoknál, akik megkapták az elsődleges vakcinát, vagy akik korábban SARS-CoV-fertőzöttek-2. A semlegesítő antitestek szintje azonban 55 százalék felett maradt az alapoltás után, és az emlékeztető oltásokkal 74 százalék fölé javult. Ellentétben a humorális immunválasz megállapításával, a celluláris immunitás több adatkészlete arra a következtetésre jutott, hogy a CD4 plusz és CD8 plusz válaszok 70-80 százaléka megmaradt az Omicron fertőzésre, azokra, akik korábban fertőzöttek és/vagy korábban vakcináztak. Az Omicronnal szembeni jól megőrzött T-sejtes immunitás segíthet a súlyos betegségek elleni védelemben, és csökkentheti a kórházi kezelés, sőt a halál kockázatát is. Valójában a SARS-CoV-2 különböző változatainak megjelenése miatt a vakcina önmagában nem tud 100 százalékos védelmet nyújtani a világjárvány ellen. A variánsfüggőség mellett az immunhiányos egyéneknél még az emlékeztető oltás után is jelentősen csökkent a vakcina hatékonysága. Az oxidatív stresszt, a citokinvihart és a vírusreplikációt célzó terápiás beavatkozások várhatóan hatékonyak lesznek a súlyos vagy kritikus COVID{14}} betegek kezelésében.

A legújabb megfigyelési, preklinikai és RCT-k arra utalnak, hogy a Paxlovid™, a Molnupiravir, a Fluvoxamine és a Tempol megőrizte antioxidáns, anti-citokin és vírusellenes aktivitását az Omicronnal összefüggő COVID{2}} fertőzéssel szemben. Fontos, hogy a meglévő közegészségügyi óvintézkedéseknek, mint például a maszk viselése, a zárt terek kerülése, a fizikai távolság betartása és a kézhigiénia, amely hatékony a korábbi változatokkal szemben, hatékonynak kell lennie az Omicron változattal szemben is. Ezeken kívül minden éjszaka legalább 8 óra alvást, a stressz és a fáradtság kerülését, a megfelelő testmozgást, a megfelelő napsugárzást, valamint a mikroelemek, köztük vitaminok (D- és C-vitamin) és ásványi anyagok (magnézium, cink, szelén), amelyek fokozzák az általános immunitást, és előnyösek lesznek az Omicron fertőzés megelőzésében. Összességében a jelen betekintések potenciális kutatási hiányosságokra mutatnak rá, és segítséget nyújtanak az új generációs COVID{5}} vakcinák és vírusellenes gyógyszerek kifejlesztésében az Omicron, annak alvonalai vagy a SARS-CoV közelgő új változatai elleni küzdelemben-2 .

A szerző hozzájárulási nyilatkozata

MS Alam a cikk egyedüli szerzője.

Finanszírozási nyilatkozat

Ez a kutatás nem kapott külön támogatást az állami, kereskedelmi vagy non-profit szektor finanszírozó ügynökségeitől.

Az adatok rendelkezésre állásáról szóló nyilatkozat

Az adatokat a cikk/melléklet tartalmazza. anyag/hivatkozás a cikkben.

Az érdekeltségi nyilatkozat nyilatkozata

A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

[1] MS Alam, MZ Alam, KNH Nazir, MAB Bhuiyan, Az új koronavírus-betegség (COVID-19) megjelenése Bangladesben: jelenlegi állapot, kihívások és jövőbeli kezelés, J. Adv. Veter. Ani. Res. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale, COVID{1}}: megváltoztathatja-e ez a válság a globális egészségügyet? Global Publ. Egészségügy 15 (11) (2020) 1740–1752.

[3] A WHO koronavírus (COVID{1}}) irányítópultja. https://covid19.who.int/, 2022. (Hozzáférés: 2022. március 14.). Elérve.

[4] OWi Data, Coronavirus (COVID{1}}) vakcinációk, 2023, https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (Hozzáférés: 2023. január 1.). Elérve.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, Rapid Epidemic Expansion of the SARS-CoV{ {2}} Omicron Variant Dél-Afrikában, medRxiv, 2021.

[6] A. Fontanet, B. Autran, B. Lina, parlamenti képviselő Kieny, SSA Karim, D. Sridhar, a SARS-CoV-2 variánsai és a COVID-19 világjárvány vége, Lancet 397 (10278) (2021) 952–954.

[7] L. Wang, G. Cheng, A SARS-CoV-2 feltörekvő Omicron változatának szekvenciaelemzése Dél-Afrikában, J. Med. Virol. 94 (4) (2022) 1728–1733.

[8] D. Yamasoba, I. Kimura, H. Nasser, Y. Morioka, N. Nao, J. Ito, K. Uriu, M. Tsuda, J. Zahradnik, K. Shirakawa, Virological Characteristics of the SARS-CoV -2 Omicron BA. 2 tüske, cella, 2022.

[9] E. Mahase, Covid-19: mit tudunk az omikron alvonalakról? BMJ (2022) 376.

[10] E. Frissítés, SARS-CoV-2 Omicron alvonalak BA. 4 és BA. 5, 2022 [(Hozzáférés: június 1.

[11] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, A sejtek bejutásának és receptorhasználatának funkcionális értékelése SARS-CoV-2 és más B vonalú bétacoronavírusok esetében, Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562–569 .

[12] J. Shang, Y. Wan, C. Luo, G. Ye, Q. Geng, A. Auerbach, F. Li: A SARS-CoV sejtbelépési mechanizmusai-2, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 117 (21) (2020) 11727–11734.

[13] T. Tang, M. Bidon, JA Jaimes, GR Whittaker, S. Daniel, A koronavírus membránfúziós mechanizmusa potenciális célpontot kínál az antivirális fejlesztéshez, az Antivir. Res. 178 (2020), 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. Wu, A. Nitsche, A SARS-CoV-2 sejtbejutása az ACE2-től és a TMPRSS2-től függ, és egy klinikailag bizonyított proteázgátló, a Cell 181 (2) (2020) 271–280 blokkolja. e8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{2} } Az Omicron RBD gyengébb kötődési affinitást mutat, mint a jelenleg domináns Delta variáns a humán ACE2-hez, a Signal Transducthoz. Célzott Ther. 7 (1) (2022) 1–3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, A SARS-CoV-2 omicron első két importált esete változat – Tiencsin önkormányzat, Kína, 2021. december 13., Kínai CDC Weekly 3 (2021) 1–2.

[17] L. Chen, W. Liu, Q. Zhang, K. Xu, G. Ye, W. Wu, Z. Sun, F. Liu, K. Wu, B. Zhong, RNS alapú mNGS megközelítés azonosít egy újat Humán koronavírus két egyéni tüdőgyulladásos esetből a 2019-es Wuhan-járványban, Emerg. Microb. Megfertőzni. 9 (1) (2020) 313–319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Delta Spike P681R Mutation Enhances SARS-CoV{{3 }} Fitness over Alpha Variant, 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi, O. Olubiyi, O. Nash, E. Afolabi, B. Oyinloye, S. Fatumo, M. Femi-Oyewo, S. Bogoro, SARS-CoV-2 Omicron spike glikoprotein receptor kötődés domén szuper-kötő képességet mutat ACE2-vel, de nem lábadozó monoklonális antitesttel, Comput. Biol. Med. 142 (2022), 105226.

[20] R. Khandia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, A SARS-CoV-2 Omicron megjelenése (B. 1.1. 529) ) változata, kiemelkedő jellemzői, súlyos globális egészségügyi aggályok és stratégiák az ellene való küzdelemre a folyamatban lévő COVID{6}} világjárvány közepette, Environ. Res. 209 (2022), 112816.

[21] Y. Cao, J. Wang, F. Jian, T. Xiao, W. Song, A. Yisimayi, W. Huang, Q. Li, P. Wang, R. An, az Omicron elkerüli a létező SARS többségét -CoV-2 semlegesítő antitestek, Nature 602 (7898) (2022) 657–663.

[22] B. Meng, I. Ferreira, A. Abdullahi, SA Kemp, N. Goonawardane, G. Papa, S. Fatihi, O. Charles, D. Collier, J. Choi, SARS-CoV-2 Omicron Spike által közvetített immunszökés, fertőzőképesség és sejt-sejt fúzió, 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca, A SARS-CoV elleni antitest-potencia változó csökkenése-2 B. 1.1. 52 9 (Omicron), nuevos sist, comun, VAGY Inf. 529 (2021) 2013–2015.

[24] E. Cameron, JE Bowen, LE Rosen, C. Saliba, SK Zepeda, K. Culap, D. Pinto, LA VanBlargan, A. De Marco, J. di Iulio, Széles körben semlegesítő antitestek legyőzik a SARS-CoV-t{{ 2}} Omicron antigenic shift, Nature 602 (7898) (2022) 664–670.

[25] S. Cele, L. Jackson, D. Khoury, K. Khan, T. Moyo-Gwete, H. Tegally, J. San, D. Cromer, C. Scheepers, D. Amoako, SA Ngs, A. von Gottberg, JN Bhiman, RJ Lessells, M.-Ys Moosa, parlamenti képviselő Davenport, T. de Oliveira, PL Moore, A. Sigal, COMMIT-KZN csapat, az Omicron nagymértékben, de hiányosan elkerüli a Pfizer BNT162b2 semlegesítését, Nature 602 (7898) 2022) 654–656.

[26] L. Liu, S. Iketani, Y. Guo, JF-W. Chan, M. Wang, L. Liu, Y. Luo, H. Chu, Y. Huang, MS Nair, Striking antibody evasion manifested by the Omicron variáns of SARS-CoV-2, Nature 602 (7898) (2022) ) 676–681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, a SARSCoV megváltoztatta a TMPRSS2 használatát{{2} } Az Omicron befolyásolja a fertőzőképességet és a fuzogenitást, Nature 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li: A SARS-CoV strukturális sokfélesége-2 Omicron Spike, Molekuláris cella, 2022.

[29] D. Mannar, JW Saville, X. Zhu, SS Srivastava, AM Berezuk, KS Tuttle, AC Marquez, I. Sekirov, S. Subramaniam, SARS-CoV-2 Omicron variáns: antitestek elkerülése és krio- A tüskeprotein–ACE2 komplex EM szerkezete, Science 375 (6582) (2022) 760–764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, A SARS-CoV strukturális alapja-2 Omicron immunevasion and receptor engagement, Science 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com