A citokinek, a vese és a húgyutak veleszületett anomáliái és a krónikus vesebetegség közötti kölcsönhatások

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ana Cristina Simões e Silva et al

A magzati hydronephrosis a terhesség előtti ultrahanggal kimutatott leggyakoribb rendellenesség, amely a terhességek 1-5 százalékát érinti. A szülés utáni vizsgálat fő célja a súlyos csecsemők kimutatásavizelésitraktuselzáródás és klinikailag jelentős húgyúti anomáliák a betegek heterogén univerzumában. A veleszületett uropathiák gyakori okai a gyermekeknekkrónikusvesebetegség(CKD). A képalkotó technikák egyértelműen hozzájárulnak ehhez a célhoz; azonban néha ezek a vizsgálatok invazívak, nagyon drágák, és nem elegendőek a legjobb megközelítés és a prognózis pontos meghatározásához. A közelmúltban a biomarkerek a klinikai kutatások középpontjába kerültek, mint potenciálisan hasznos diagnosztikai eszközök a gyermekkori urológiai betegségekben. Ebben a tekintetben a legújabb tanulmányok a citokinek és kemokinek szerepét sugallják a CAKUT patofiziológiájában és a CKD-vé való progresszióban.(krónikusvesebetegség). Egyes szerzők azt javasolták, hogy ezeknek a gyulladásos mediátoroknak a kiértékelése segíthet a posztnatális uropátiák kezelésében és azon betegek felderítésében, akiknél magas a kifejlődés kockázata.krónikusvesebetegség. Ezért ennek a cikknek a célja a citokinek általános szempontjainak és a citokinek, a CAKUT és a CKD közötti kapcsolat felülvizsgálata kísérleti és klinikai bizonyítékok bevonásával.

Cistanchekezelni tudjakrónikus vesebetegség

1. Bemutatkozás

A magzati hydronephrosis a terhesség előtti ultrahanggal kimutatott leggyakoribb anomália, amely a terhességek 1-5 százalékát érinti [1, 2]. Annak ellenére, hogy gyakori előfordulásuk, kevés az egyetértés a prenatális hydronephrosisban (PNH) szenvedő csecsemők kezelésében [3]. Számos tanulmány tárgyalta a magzati vesemedence-tágulat (RPD) jelentőségét a betegség indikátoraként.vizelésitraktusanomáliák [4–7]. A PNH mértéke az enyhétől a súlyosig változik, és intuitív módon a PNH mértékének korrelálnia kell a mögöttes etiológia súlyosságával [1, 2, 8]. Pontosabban, az ureteropelvic junction obstrukció (UPJO) kockázata szignifikánsan nőtt nagyobb fokú PNH esetén [9], de a vesicoureteralis reflux (VUR) kockázata nem különbözött szignifikánsan az összes súlyossági csoportban. A legtöbb tanulmány azt is kimutatta, hogy egyetlen posztnatális UH nem képes megjósolni a VUR jelenlétét vagy súlyosságát [6, 10, 11]. Következésképpen a posztnatális kezelés heterogén, egyes központok minden esetben részletes kivizsgálást javasolnak, beleértve az ürítő cisztouretrográfiát (VCUG), míg mások kevésbé intenzív megközelítést jeleznek [12–16]. Ezért a fejlődés ellenére a születés előtti hydronephrosis posztnatális diagnosztikai kezelésének kérdése továbbra is kihívást jelent [17, 18].

Az RPD korai szonográfiai jele lehetvizelésitraktusobstrukció, vagy egyéb rendellenességek, például vese-duplikáció vagy VUR markereként, amelyeket az USA nem tud könnyen azonosítani terhesség alatt. Ezért a páciens már a baba születése előtt az urológushoz vagy a gyermeknefrológushoz fordul, és nem tünetként, hanem feltételezett diagnózissal [19]. Következésképpen a PNH-val diagnosztizált csecsemők rutinszerűen posztnatális képalkotó értékelésen esnek át. Klasszikus módon a hydronephrosis prenatális diagnózisa posztnatális vizsgálatokhoz vezet, beleértve a szonográfiát, a VCUG-t és az izotópos renográfiát [17, 20]. A szülés utáni vizsgálat fő célja a súlyos csecsemők kimutatásavizelésitraktus elzáródása és klinikailag jelentős veleszületett vese- és húgyúti anomáliák (CAKUT) a betegek heterogén univerzumában. A képalkotó technikák egyértelműen hozzájárulnak ehhez a célhoz. Néhány ilyen vizsgálat azonban invazív és nagyon költséges. Ezenkívül a képalkotó technikák néha nem elegendőek a műtéti megközelítés indikációinak pontos meghatározásához, valamint a prognózis meghatározásához [21].

A biomarkerek a közelmúltban a klinikai kutatások középpontjába kerültek, mint potenciálisan hasznos diagnosztikai eszközök a gyermekkori urológiai betegségekben [22]. A biomarkerek minden olyan teszt, amely segít megkülönböztetni két vagy több biológiai állapotot, és irányítja a további klinikai döntéshozatalt [23]. Ezzel kapcsolatban Muller és mtsai. beszámoltak arról, hogy a magzati szérum ss2-mikroglobulin és a cisztatin C jó markerei a posztnatális veseműködésnek bilaterális vese hypoplasia és dysplasia esetén [24]. Újabban Mersobian et al. [25] olyan specifikus fehérjéket keresett, amelyeket az UPJO-ban megváltoztatottvizelésiproteom elemzése és statisztikailag szignifikáns különbséget talált számos expressziójábanvizelésifehérjék és polipeptidek az UPJO-ban szenvedő betegek és a kontrollok között. Ezek a különbségek a bemutatáskor és az idő múlásával is megmaradtak, bár a jelölt biomarkerek profilja a beteg életkorától függően változott. További vizsgálatokra van szükség annak meghatározásához, hogy a fehérjék és polipeptidek ezen csoportja közül melyik lehetséges biomarker segítheti a klinikai döntéseket [25]. Például a transzformáló növekedési faktor-béta (TGF-) vizeletben mért koncentrációit vizsgáló előzetes vizsgálatok azt sugallták, hogy ez a citokin hasznos lehet a kimutatásban.vizelésitraktusobstrukció és klinikailag relevánsvizelésitraktusanomáliák a betegek heterogén univerzumában [26].

Az obstruktív nephropathia nem a vizeletáramlás mechanikai károsodásának egyszerű következménye, hanem egy összetett szindróma, amely a glomeruláris hemodinamikában és a tubuláris funkcióban egyaránt megváltozik, amelyet számos vazoaktív faktor és citokinek kölcsönhatása okoz, amelyek az elzáródás hatására aktiválódnak. A citokinek szerepet játszanak a fibrotikus és szklerotikus elváltozások kialakulásában és progressziójában az elzáródottvese[27]. Számos tényező indíthatja el az apoptózist, amelyek közül több összefüggésben állhat az obstruktív nephropathiákkal, mint például a hipoxia, ischaemia, citokinek, növekedési faktorok, angiotenzin II, endotelin-1, tromboxán, prosztaglandinok és mechanikai nyúlás [28– 30]. Meg kell azonban jegyezni, hogy az obstruktív uropathiák biokémiai, sejtes és molekuláris mechanizmusai még mindig nagyrészt ismeretlenek [28, 31]. Ennek a folyamatnak a megértése minden bizonnyal segít a magzati hydronephrosis kezelésében és a magas kockázatú betegek felismerésében.krónikusvese betegség(CKD). Ebben a tekintetben a legújabb tanulmányok a citokinek és kemokinek szerepét sugallják a magzati hydronephrosis patofiziológiájában [28, 31, 32]. Valójában úgy gondoljuk, hogy ezen gyulladásos mediátorok értékelése segíthet a CAKUT kezelésében. A cikk célja a citokinek általános szempontjainak és a citokinek, a CAKUT és a CKD közötti kapcsolat áttekintése.(krónikusvesebetegség)kísérleti és klinikai vizsgálatok bevonásával. Ebből a célból cikkeket kerestünk a PubMed-en és a Scopus-on az „UPJO”, „VUR” vagy „CAKUT” és „kemokinek” vagy „citokinek” szavak kombinációjával. Ezen első lépés után kiválasztottuk azokat a dokumentumokat, amelyek a citokineket a klinikai lefolyás lehetséges markereiként értékelték.vizelésitraktusobstrukció és/vagy CKD gyermekkorú betegeknél. Ily módon állítottuk össze a jelen áttekintésben bemutatott cikkek listáját.

Cistanchekezelni tudjakrónikus vesebetegség

2. Citokinek: általános fogalmak és jellemzők

A citokinek redundáns, szekretált fehérjék, amelyek növekedési, differenciálódási és aktiválási funkciókkal rendelkeznek, amelyek szabályozzák és meghatározzák az immunválaszok természetét, valamint szabályozzák az immunsejt-forgalmat és az immunszervek sejtelrendeződését. Ezek a mediátorok az immunitás és a gyulladás gyakorlatilag minden aspektusában részt vesznek, beleértve a veleszületett immunitást, az antigén-prezentációt, a csontvelő differenciálódását, a sejtek toborzását és aktiválását, valamint az adhéziós molekulák expresszióját. A citokinekre adott válaszok kaszkádja vált ki, és több együtt ható citokinre van szükség ahhoz, hogy optimális működésüket kifejezzék. Számos citokin rendelkezik gyulladást előidéző ​​tulajdonságokkal, mint például az interleukin-6 (IL-6) és a tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-), míg mások a gyulladásos reakcióhoz hasonló interleukin-10-t (IL{{) szabályozzák. 6}}) és a transzformáló növekedési faktor-béta (TGF-𝛽) [33].

A kemokinek az alacsony molekulatömegű citokinek nagy családját alkotják, amelyek fő tevékenysége a leukocita alcsoportok toborzása és aktiválása a gyulladás különböző modelljeiben – a „kemokin” szó a „kemoattraktáns” és a „citokin” kifejezések összehúzódása [34]. A tubuláris epiteliális sejtek gazdag forrásai lehetnek a gyulladásos kemokinek, beleértve az aktiváláskor szabályozott, normál T-expressziót és szekretált (CCL5/RANTES), monocita kemotaktikus fehérjét-1 (CCL2/MCP-1), makrofág gyulladásos fehérjét. 1 alfa (CCL3/MIP-1𝛼), CX3CL1/fraktalkin és interleukin-8 (CKCL8/IL-8) [35]. A tubuláris epiteliális sejtek a kemokinek célpontjai is, mivel ezek a sejtek a CCL2/MCP1 stimulációra IL-6 és intracelluláris adhéziós molekula-1 felszabadításával reagálnak [36]. A kemokinreceptorok hírvivő RNS-e podocitákban és glomerulusokban is kimutatható [34].

3. Citokinek a CAKUT-hoz kapcsolódó vesebetegségekben

Számos tanulmány kimutatta a kapcsolatot a vesebetegségek és a citokinek termelése között [28, 34, 37–40]. Valóban, a mérésvizelési, a plazma és a veseszövetek citokinek szintjét használták a különböző urológiai ésvesebetegségek[34, 40, 41]. Ebben a részben olyan tanulmányokról számoltunk be, amelyek a citokineket a CAKUT releváns klinikai következményeivel társították, mint például az akut pyelonephritis,vizelésitraktuselzáródás és vesehegesedés.

Az akut pyelonephritist leggyakrabban CAKUT-ban szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél figyelték meg, aminek eredményekéntvizelésitraktusakadály. Az akut pyelonephritisben szenvedő betegek vesehegesedésének prediktív tényezői azonban továbbra sem ismertek. Ezzel kapcsolatban Sheu és mtsai. [38, 39] értékelte a szérum ésvizelésiaz interleukin-1𝛽 (IL-1𝛽), IL-6 és CXCL8/IL-8 szintje akut pyelonephritisben szenvedő gyermekeknél. Az első vizsgálatban ezek a szerzők arról számoltak be, hogy az IL1-𝛽 szintje szignifikánsan csökkent a vesehegesedésben szenvedő gyermekeknél, ami valószínűleg ennek a citokinnek a védő funkciójára utal [38]. Az IL-1𝛽-t elsősorban a mononukleáris fagocita vonal sejtjei szintetizálják, de az endothel sejtek és a neutrofilek is termelik ezt a citokint. A legfontosabb biológiai aktivitása a T-limfociták aktiválása és a B-sejtek proliferációjának fokozása, ezáltal fokozva az immunglobulin szintézist [33]. Ezek a hatások felelősek lehetnek a vesehegesedés elleni védelemért akut pyelonephritisben szenvedő betegeknél. Másrészt, ugyanez a kutatócsoport korábban azt találta, hogy az akut pyelonephritisben szenvedő gyermekek szérum- és vizeletszintje szignifikánsan megemelkedik az IL{10}} és a CXCL8/IL-8 szintjében, összehasonlítva az alacsonyabb vizeletürítésben szenvedő gyerekekkel. traktus fertőzés [39]. Ez a megállapítás alátámasztja azt a hipotézist, hogy az IL-6 és a CXCL8/IL-8 húgyúti felszabadulása szisztémás gazdaválaszhoz vezet [39], mivel az IL-6 egy gyulladásos citokin felelős. a láz és az akut fázisú fehérjék termelésére [33], míg a CXCL8/IL-8 egy kemokin, amely a neutrofilek húgyúti beszűrődéséért felelős, és fontos szerepet játszik az akut gyulladásban [39]. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a CXCL8/IL{25}} génpolimorfizmusai növelik az akut pyelonephritisre való hajlamot. Például az IL-8-251A allél jelenléte a húgyúti fertőzésben szenvedő, vesicoureteralis reflux nélküli gyermekek genotípusában megnövelte a pyelonephritis kockázatát [42].

A vese hegesedésével kapcsolatban a TGF-𝛽 egy fibrogén citokin, amely stimulálja az extracelluláris mátrix fehérjék lerakódását és a hegesedéstveseparenchima. Másrészt, ami az immunrendszer szabályozását illeti, a TGF-𝛽 gyulladáscsökkentő hatást fejt ki számos különböző sejttípus proliferációjának gátlásával [33]. A vesehegesedés mellett a TGF-𝛽 is összefügg a vese hegesedésévelvizelésitraktusakadály. Ezzel kapcsolatban Monga et al. [43] 17 húgyhólyagkivezetési elzáródásban szenvedő férfit és 6 nem akadályozott alanyt vizsgáltak, és kimutatták, hogy az akadályozottak vizeletében a TGF-𝛽 szintje szignifikánsan magasabb volt, mint a nem akadályozottakénál.

Cistanche kezelhetikrónikus vesebetegség

4. Citokinek a CAKUT-ban: Kísérleti vizsgálatok

Állatmodelleket gyakran használnak az obstruktív nephropathiák kórszövettani változásainak, mechanizmusainak és terápiás megközelítéseinek megértésére [41, 44–46]. A bejelentett állatmodellek többsége patkányokat és egereket használt, de nyulakat, sertéseket és juhokat is alkalmaztak [31].

Kísérleti posztnatális egyoldali ureterelzáródási modelleket dolgoztak ki olyan újszülött patkánykölykökben, amelyek továbbra is aktív nefrogenezist mutatnak a posztnatális időszakban [31]. Részleges egyoldali ureter-elzáródást sebészeti úton úgy hoztunk létre, hogy az uretert bezárták az állati psoas izomzatba, míg a teljes elzáródást az ureter sebészeti leszorításával és elzárásával [31]. Patkányokban a nefrogenezis nagy része a születést követő 7-10 napon belül következik be [47, 48]. Egyes modellek veleszületett uropathiában szenvedő állatokat használtak, míg mások olyan állatokat értékeltek, amelyeket születés után műtétnek vetnek alá [47]. Az ureter elzáródásának indukálása újszülött patkányokban egyértelműen megzavarja a folyamatban lévő nefrogenezist, és ez az eljárás általában jelentős vesekárosodáshoz vezet [47].

Ez a fajta kísérleti modell az emberi húgycső elzáródását utánozza a terhesség második és harmadik trimeszterében; csecsemőknél azonban kevésbé gyakori a jelentős vesekárosodás [49]. Az obstruktív modellekben található fő jellemzők a tubuláris sejt apoptózis, a mesenchymalis myocyta transzformáció, a csökkent glomeruláris adottság és a glomeruláris károsodás [28, 48, 50]. A patofiziológiai mechanizmusok és a molekuláris események megértése fontos a beavatkozás pillanatának meghatározásához [31]. Az 1. ábra az obstruktív uropathiák modelljeiben szerepet játszó fő mechanizmusokat mutatja be.

Akadályozvaveseemelkedett angiotenzin II aktivitást mutatott, ami viszont csökkenti a vese vérét, és ischaemiát és vese növekedési leállást okoz. Bár a vese véráramlása általában 6 héttel az átmeneti obstrukció megszűnése után normalizálódik, a vese növekedése továbbra is megváltozik, ami arra utal, hogy más tényezők is felelősek a növekedési zavarért [47], mint például a sejtproliferáció csökkenése, a sejtapoptózis növekedése és a intersticiális fibrózis [48].

Chevalier et al. [48] ​​újszülött patkányokat tanulmányoztak, amelyeken egynapos korukban egyoldali ureterelzáródást vagy álműtétet végeztek, és öt nappal később megkönnyebbült. Az újszülött patkányok további csoportjaiban a műtét 14. napon történt, enyhülést a 19. nap [48]. Három hónappal az egyoldali ureterelzáródás enyhülése után a 14–19. napon a vese növekedése 50 százalékkal csökkent, szemben az 1–5. napon az egyoldali ureterelzáródás enyhülését követő 30 százalékos csökkenéssel. az elzáródás időpontjától függetlenül, de a glomeruláris mérete csak az egyoldali ureterelzáródásban szenvedő patkányokban csökkent a 14. és 19. nap között [48]. Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a nefrogenezist közvetlenül követő időszakban avesekülönösen érzékeny az átmeneti egyoldalú obstrukció miatti hosszú távú sérülésekre. Ez arra utal, hogy a perinatális vagy újszülött időszakban diagnosztizált jelentős ureter-elzáródás késleltetését kerülni kell [48]. Ugyanez a csoport olyan újszülött patkányokat is értékelt, amelyek egynapos korukban egyoldali ureterelzáródáson estek át, és amelyek elzáródása a műtétet követő 1., 2., 3. vagy 5. napon megszűnt [51]. Az akadályozott növekedéseveselineárisan csökkent az ureter obstrukció időtartamának megfelelően, míg az ellenoldali vesében kompenzációs hipertrófia alakult ki [51]. Valójában az ellenoldali vese hipertrófiát az előrehaladott obstruktív uropathia fontos jelének kell tekinteni [52]. Összefoglalva, ezek az állatmodellek azt mutatják, hogy a vese növekedése és működése az elzáródás súlyosságával és időtartamával arányosan károsodik.

Az akadályozott mikroszkopikus elváltozásokvesekezdetben megnövekedett tubulus átmérő másodlagosan a tubuláris sejtproliferáció és -tágulás következtében. Ezután kezdődik a tubuláris sejtek apoptózisa, majd az intersticiális kompartment apoptózisa [53]. Fokozatos, de folyamatos apoptózis és

fibroblasztok és gyulladásos sejtek proliferációja [53, 54]. A tubuláris sejt apoptózisa hozzájárul a vese növekedési zavarához [53], míg az intersticiális fibroblasztok myofibroblaszt transzformációval járó proliferációja az extracelluláris mátrix túlzott lerakódásához és vesefibrózishoz vezet [50]. Ebben a folyamatban szerepet játszik a rezidens vesetubuláris sejtek, endothelsejtek és periciták fenotípusos átmenete is.

Számos intrarenális faktor vezet progresszív intersticiális fibrózishoz, beleértve a növekedési faktorokat és a citokineket, mint például az angiotenzin II, MCP{0}}, TGF- és adhéziós molekulákat, amelyeket a hidronefrotikus vese termel [28]. A növekedési faktorok és citokinek megváltozott veseexpressziója modulálja a sejthalált apoptózissal vagy a glomeruláris, tubuláris és vaszkuláris sejtek fenotípusos átalakulásával. A sejtkárosodás mediátorai közé tartozik a hipoxia, az ischaemia és a reaktív oxigénfajták, míg a fibroblasztok myofibroblaszt átalakuláson mennek keresztül az extracelluláris mátrix fokozott lerakódásával. Másrészt számos endogén antifibrotikus ellenszabályozó molekulát azonosítottak, ami lehetőséget ad avesesaját védekezés a progresszív fibrózis ellen [28, 55].

Citokinek, mint a TGF-𝛽 és TNF-𝛼, valamint a kemokinek, mint a CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, a makrofág gyulladásos fehérje-2 (MIP-2) és az 𝛾-interferonnal indukálható fehérje ( IP-10) kísérleti hidronephrosisban értékelték [27, 28, 31, 32].

A TGF-𝛽 nagymértékben részt vesz a tubulointersticiális fibrózisban. Ez a citokin fokozza a mátrix szintézist, a kollagén lerakódását, és a tubuláris apoptózis fokozza az integrin-mátrix adhéziót és gátolja a mátrix lebomlását [32, 45, 56]. A rezidens vese tubuláris sejtek és intersticiális sejtek felelősek lehetnek a TGF-𝛽 termelésért; azonban úgy tűnik, hogy az intersticiális fibroblaszt sejtek a TGF- fő forrása az intersticiális fibrózis folyamata során [57]. Ezzel kapcsolatban Mizuno et al. [58] azt találta, hogy a TGF-𝛽 megnövekedett expressziója összefüggésben van az intersticiális régiók fibrotikus változásaival.veseegyoldalú ureterelzáródásnak kitett egerek esetében. Ennek megfelelően Seseke és mtsai. [50] összefüggést is kimutatott az intersticiális fibrózis és a TGF-𝛽 mRNS fokozott veseexpressziója között egy veleszületett hidronephrosisban szenvedő, beltenyésztett patkánytörzsben. Ezen kívül Zhou et al. [52] a vese TGF-𝛽 szintjének jelentős emelkedéséről számoltak be, párhuzamosan a veleszületett és műtéti ureterelzáródás fibrotikus változásaival patkányokban. Valójában a TGF-𝛽 expresszió szignifikánsan megnövekedett a nefrogenezis befejezése után [47].

Cistanche kezelhetikrónikus vesebetegség

A TGF-𝛽 szerepét az obstruktív nephropathiákban más állatfajoknál is igazolták. Seremetis és Maizels [56] tanulmányozta a bal oldali részleges húgycsőszűkületnek kitett nyúlkölyköket, valamint a vesemedence és az ureter emberi mintáit, amelyek izolált veseelzáródásból származnak, amelyet pyeloplasztikával és nephrectómiával kezeltek, vagy izolált vesicoureteralis refluxot, amelyet ureter reimplantációval kezeltek. Ezek a szerzők szignifikánsan magasabb TGF-𝛽 mRNS expressziót mutattak ki az elzáródott medencében, mint a nem akadályozottakban. A TGF-𝛽 mRNS expressziójának ez az emelkedése korrelált az izomhipertrófiával és a fokozott kollagénlerakódással, mindkettő a vesemedence-remodelling folyamatát képviseli az elzáródás hatására. A TGF-𝛽 mRNS expressziójának alacsonyabb szintje a steady state obstrukció miatti kisebb átalakulás jele lehet. A TGF-𝛽 mRNS expressziója jó előrejelzője a korai obstrukciónak [56].

A TGF-𝛽 receptor által közvetített hatások molekuláris útvonalait kísérleti hidronephrosisban is értékelték [31]. Ebben az összefüggésben a Smad 3 egy fehérje, amely a TGF-𝛽 receptorok utáni jelátvitelért felelős [59]. Sato et al. [60] olyan egereket tanulmányoztak, amelyekben a Smad3 genetikai deléciója és a vad típusú kontrollok voltak. A jobb proximális uretert 6-8 hetes korban feltártuk és duplán lekötöttük. Smad3 hiányában a fibroblasztok képződése gátolt volt, ami egyértelműen azt jelzi, hogy összefüggés van a fibrózis és a TGF- között obstruktív uropathiákban [60]. Véleményünk szerint a CAKUT állatmodellei alátámasztják a TGF-𝛽 mint potenciális biomarker szerepét.vizelésitraktusakadály. Úgy gondoljuk továbbá, hogy transzlációs vizsgálatokat kell végezni a TGF-𝛽 humán CAKUT patogenezisben betöltött szerepének megállapítására, valamint alternatív farmakológiai célpontok keresésére e citokin gátlásával.

A TNF-𝛼 szerepet játszhat a tubulointersticiális sérülés kiváltásában az elzáródottvese[28]. A TNF-𝛼 serkenti a kemotaktikus faktorok termelődését a rezidens sejtek által, és fokozza a CCL2/MCP-1 szintjét a humán mezangiális sejtekben [28]. A TNF-𝛼 növekedése az obstrukció korai szakaszában serkenti a kemoattraktánsok termelését a monociták számára, ami viszont hozzájárul a leukocita infiltrációhoz az elzáródott betegekben.vese[28]. Missouri et al. [61] tanulmányozták a TNF-𝛼 mRNS expresszióját patkányokban, amelyek progresszív fokú bal ureterelzáródásnak voltak kitéve. A vesekéreg TNF-𝛼 mRNS expressziója és fehérjetermelése az ureterelzáródás 3. napján érte el a csúcsot. A TNF-𝛼 termelés, amely elsősorban a vesekéreg sejtjeiben lokalizálódik, nem járt jelentős gyulladásos sejtinfiltrátummal [61]. Valójában a TNF-𝛼 részt vehet a tubulointersticiális sérülés kiváltásában az elzáródottvesea monociták kemoattraktánsainak felszabályozásával és a leukocita infiltráció előidézésével [32]. A TNF-𝛼 értékelésére vonatkozó adatok még mindig nagyon korlátozottak. Mindazonáltal, figyelembe véve, hogy a TNF- gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik, ésszerűnek tűnik megvizsgálni ennek a citokinnek a szerepét a tubulointerstitialis sérüléseket a CKD-vel összekötő útvonalakban.(krónikusvesebetegség).

A kemokinekkel kapcsolatban Vielhauer et al. [62] a CC kemokinek, a CCL2/MCP-1 és a CCL5/RANTES fokozott expresszióját találta a progresszív tubulointerstitialis károsodás helyein az egér obstruktív nephropathia modelljében. Megfigyelték továbbá a makrofágok és T-limfociták intersticiális beszűrődését, amelyek eltérően expresszálják a CCR2 receptorokat. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a CCR2- és CCR5-pozitív monocitákat és a CCR5-pozitív limfocitákat a lokálisan felszabaduló CCL2/MCP-1 és CCL5/RANTES vonzza, ami krónikus intersticiális gyulladás [62]. Valójában a CCL2/MCP{13}} egy gyulladásos kemokin, amely vonzza és aktiválja a monocitákat, T-sejteket és természetes gyilkos sejteket [33, 34]. Ezzel kapcsolatban Stephan és mtsai. [49] részleges vagy teljes ureterelzáródást okozott 28-napos Wistar patkányokban. Ezek a szerzők azt találták, hogy a CCL2/MCP-1 mRNS-expressziója mérsékelten megnövekedett részleges ureterelzáródás esetén, mígvesejelentős károsodás nélkül nem mutatott felszabályozást [49]. A tanulmány az MCP-1 mRNS expresszióját a részleges ureterelzáródás prognosztikai markereként minősíti [49]. Másrészt Crisman et al. [63] kimutatta a CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES és IP-10 expresszióját az egyoldali ureterelzáródás 1 napján egerekben, és 7 napon belül a RANTES lett a legnagyobb mennyiségben előforduló kemokin az akadályozottvese[63]. Ezért további tanulmányokra van szükség ahhoz, hogy egyértelműen meghatározzák a CC kemokinek szerepét az obstruktív uropathiákban.

Más citokineket is összefüggésbe hoztak a CAKUT kísérleti modelljeivel. Például az IL-9 túlzott expressziójával rendelkező transzgenikus állatok 75 százalékánál veleszületett hydronephrosis alakult ki, és a változás az IL-4 és IL-13 jelenlététől függött [64]. Ezenkívül Madsen [65] szignifikánsan alacsonyabb IL-10-szintet talált akut egyoldali elzáródásos állatok veseparenchymájában és vizeletében, míg IL-1𝛽, IL-6 és TNF veseszintjét. -𝛼áloperált állatokra növelték.

A citokinek tanulmányozása hidronephrosisban új betekintést nyújthat az obstruktív uropathiák kezeléséhez, vagy új módszereket kínálhat a vesekárosodás tompítására. Például a spironolaktonnal kezelt jobb ureter elzáródásban szenvedő állatok kevesebb fibrózist mutattak, mint a kontrollcsoport [46]. Mivel az angiotenzin II legalább részben hozzájárul a TNF fokozott expressziójához.𝛼mRNS az akadályozottvese[28] szerint az angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitorok alkalmazása hatékony módja a vesefibrózis megelőzésének [44]. A sztatinok alkalmazása szintén lehetséges kezelésként merült fel. Ebben a tekintetben az atorvasztatin adagolása javította az elzáródott ureterek szövetkárosodását egy kísérleti modellben [66]. A TGF-𝛽1 és a proinflammatorikus citokinek IL-1𝛽, IL-6 és TNF-𝛼 expressziója csökkent az atorvasztatin kezelést követően [66]. A tompa vesefibrózis másik ésszerű megközelítése a növekedési faktorok hatásának blokkolása. Ezzel kapcsolatban Isaka és mtsai. [57] kimutatta, hogy az intersticiális fibrózist a TGF-𝛽1 antiszensz oligodezoxinukleotidok blokkolhatják.

Ezenkívül a nitrogén-monoxid, az epidermális növekedési faktor (EGF) és a hepatocita növekedési faktor modulálása jó stratégiának tűnik az obstruktív nephropathia jövőbeni kezelésére [55, 58, 67]. Összefoglalva, nagyon kevés tanulmány létezik az immunmarkerek terápiás célpontok szerepéről a kísérleti CAKUT-ban. A gyulladást elősegítő és fibrogén citokinek gátlása azonban ésszerű stratégiának tűnik a vesefunkció megőrzésére.

5. Citokinek a CAKUT-ban: Klinikai vizsgálatok

Megjegyzendő, hogy a citokinek CAKUT-ban betöltött szerepéről kevés adatot szolgáltattak klinikai vizsgálatok, és ezek többsége az ureteropelvic junction obstrukciót (UPJO) és a vesicoureteralis refluxot (VUR) értékelte.

5.1. Az ureteropelvics csomópont elzáródása.

Az UPJO a gyermekek súlyos hydronephrosisának leggyakoribb oka [68]. Az UPJO az esetek 90 százalékában egyoldalú, és az ureter és a vesemedence találkozásánál kialakuló belső szűkületből vagy az ureter alsó pólusartériájának külső kompressziójából eredhet.vese[21]. A hydronephrosis mértéke az UPJO-ban szenvedő betegeknél eltérő. A szövettani elváltozások a rendellenességek hiányától a glomerulosclerosissal és kiterjedt intersticiális fibrózissal és tubuláris atrófiával járó vese diszpláziáig terjedhetnek [69]. Az UPJO terület folyamatosan gyulladt, és különböző fokú fibrózissal és izomhipertrófiával rendelkezik [69].

Postnatal differentiation between obstructive and nonobstructive hydronephrosis is quite difficult. Several studies have been made on patients with UPJO in order to find out noninvasive biomarkers to allow the diagnosis and treatment of these patients. In this regard, cytokines and growth factors have been studied in UPJO [41]. The most relevant results were obtained with MCP-1, EGF, and TGF-/span>

Az egészséges gyermekeknél az EGF mRNS magas expressziója volt a veseszövetben, míg a CCL2/MCP-1 mRNS általában nem volt kimutatható. Másrészt az UPJO-s betegekben a CCL2/MCP-1 génexpresszió feltűnően megnövekedett a tubulointersticiális szinten, míg az EGF gén expressziója jelentősen csökkent. Az UPJO-ban szenvedő betegek intersticiális mononukleáris sejt-infiltrátumai szorosan korreláltak a tubulointerstitialis károsodás mértékével [70, 71]. Ennek megfelelően avizelésiaz EGF koncentrációja csökkent az UPJO-s betegekben, míg a CCL2/MCP-1 szintje emelkedett [70, 72]. A műtéti korrekciót követően jelentős csökkenés következett bevizelésia CCL2/MCP-1 szintje az EGF-koncentráció jelentős növekedésével együtt. Ezért ez a két citokin hasznos lehet az akadályozott betegek nyomon követésében [70]. Egy prospektív tanulmányban Madsen arról számolt bevizelésiaz EGF és a CCL2/MCP-1 koncentrációja szignifikánsan megemelkedett az UPJO-ban szenvedő betegek műtét előtti műtét előtti mintáiban, összehasonlítva az egészséges gyermekek vizeletével [65]. Ugyanebben a vizsgálatban a CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 és RANTES koncentrációja megemelkedett az elzáródott betegek vizeletében.veseaz ellenoldali non-obstructed vizeletéhez képestvese[65]. Ezeket a vizeletmintákat a sebészeti beavatkozás során gyűjtöttük. Egy évvel a műtét után az EGF, CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 és CCL5/RANTES koncentrációja az egészséges kontrollokhoz hasonló szintre csökkent [65, 73 ].

Taranta-Janusz összehasonlította az akadályozott PNH eseteket (akik műtéten estek át) a nem műtétileg kezelt esetekkel és egészséges alanyokkal (kontrollcsoport). Ezek a szerzők azt találtákvizelésia műtét előtti és utáni vizeletből, valamint az érintett medencéből származó CCL2/MCP-1 szintje szignifikánsan magasabb volt, mint a nem műtétileg kezelt esetekben, valamint a kontrollcsoportban [74]. A szerzők az oszteopontin (OPN) és a CCL5/RANTES szintjét is tanulmányozták vizeletmintákban.VizelésiAz OPN szintje szignifikánsan magasabb volt a sebészeti esetekben, mint a nem sebészetileg kezelt betegekben [74]. A CCL5/RANTES vizeletszintje szignifikánsan magasabb volt a műtét során vett, érintett medencéből vett vizeletmintákban, mint a pyeloplasztika előtti vizeletben [74]. Három hónappal a műtét után e három biomarker vizeletszintje nem tért vissza a kontrollértékre [74].

Palmer et al. [75] pyeloplasztikán (UPJO-betegek), ureter-reimplantáción (VUR-betegek) vagy körülmetélésen/orchiopexián átesett betegeket vizsgáltak, ésvizelésia hólyagban és a medencében összegyűlt TGF-𝛽1 szintje. A TGF-𝛽1 koncentrációkat minden csoportban kimutattuk anélkül, hogy a hólyagmintákban szignifikáns különbségek voltak. Ezzel szemben ennek a citokinnek a szintje szignifikánsan megemelkedett az UPJO-ban szenvedő gyermekek vesemedencéjében a kontrollcsoport, a VUR-csoport és az UPJO-betegek hólyagjában elért szinthez képest [75]. Újabban Furness et al. [76] UPJO-ban szenvedő betegek húgyhólyagjában és vesemedencéjében összegyűjtött TGF-𝛽1 vizeletszintjét mérték.Vizelésia TGF-𝛽1 szintje az UPJO-ban szenvedő gyermekeknél 4-szer magasabb volt, mint az egészséges kontrolloknál, és a vesemedence minták citokinkoncentrációja 2-szeresére nőtt a hólyagmintákkal összehasonlítva. Ezen túlmenően, ha 61 pg/mg kreatinin határértéket vettek figyelembe, a húgyhólyagban a TGF-𝛽1 vizeletben mért érzékenysége 92 százalékos volt [76]. Ennek a vizsgálatnak a fő problémája az volt, hogy hiányzik a korreláció a konzervatív módon kezelt kitágult, nem akadályozott uropathiában szenvedő betegek között. Egy eset-kontroll vizsgálatban, amelyben 19 betegen estek át pyeloplasztikán, Sager et al. azt találták, hogy amikor a TGF-𝛽1 szintje 39,75 pg/ml felett volt, a betegeknél 4{17}}szer nagyobb az obstruktív hydronephrosis relatív kockázata, összehasonlítva a 39,75 pg/ml alatti szintekkel [77].

El-Sherbiny et al. [78] összehasonlítottákvizelésiTGF-𝛽 szintek a 3. fokozatú hydronephrosisban szenvedő, akadályozott és nem akadályozott betegek között. Az akadályozott betegeknélvizelésiA vesemedencében mért TGF-𝛽 koncentrációja 4--szer magasabb volt, mint a hólyagban mért értékek, amelyek viszont 3-szer magasabbak voltak, mint az egészséges kontroll mintákban. Az elzáródás műtéti korrekciója után 3 hónappal a hólyag TGF-𝛽 szintje is csökkenő tendenciát mutatott. Ezenkívül a TGF-𝛽1 vizeletszintjének mérése 80 százalékos szenzibilitást és 82 százalékos specificitást mutatott az obstrukció felismerésére [78]. Ugyanebben a kórházban Egyiptomban Taha et al. [79] 35 UPJO-ban szenvedő, pyeloplasztikán átesett gyermeket értékeltek, akiknél 3-as vagy magasabb fokozatú hidronephrosis volt. Ezek a szerzők szignifikánsan emelkedett TGF-𝛽 szintet találtak az UPJO csoportban az egészséges kontrollokhoz képest. Magas alapvonal jelenlétevizelésia fiatalabb gyermekek TGF-𝛽 szintje jelentősen növelte ennek a mérésnek a diagnosztikai pontosságát. Ezenkívül a TGF-𝛽 koncentráció csökkenést mutatott 1 hónappal a pyeloplasztika után, amely statisztikailag szignifikánsan 1 évvel a műtét után érte el [79]. A két egyiptomi vizsgálatban kapott eredmények különbsége a mérések időpontjában lehet: 3 vs 12 hónappal a pyeloplasztika után.

Zieg et al. arról számolt bevizelésia TGF-𝛽1 szintje szignifikánsan magasabb volt az obstruktív uropathiában szenvedő betegeknél, mint a nonobstruktív hydronephrosisban szenvedő betegeknél és az egészséges kontrolloknál [80]. Pozitív korreláció közöttvizelésiTGF-𝛽1 szintet és proteinuriát találtak obstruktív uropathiákban [80].

Az idősebb gyermekek általában alacsonyabbakvizelésia TGF-𝛽1 szintje a hólyagban valószínűleg ennek a citokinnek a csökkenése vagy steady-state termelése miatt hosszú távú obstrukció esetén [76, 78, 79]. Kanadában Almodhen et al. [26] értékelték a TGF-𝛽 szerepét a prenatális unilaterális hydronephrosisban szenvedő újszülöttek homogén csoportjának diagnosztizálásában és longitudinális nyomon követésében. Ezek a szerzők kimutatták, hogy a konzervatívan kezelt csoportban a hydronephrosis fokozatos csökkenése az idő múlásával összefüggésben volt avizelésia TGF-𝛽1 koncentrációja [26]. Ez az eredmény jelzi a hasznosságátvizelésiTGF-𝛽1 mérése veleszületett hydronephrosisban szenvedő betegek monitorozására. A műtéttel kezelt csoportbanvizelésia TGF-𝛽1 koncentrációja szignifikánsan csökkent pyeloplasztika után átlagosan 7 hónapos követés alatt. A kreatinin 17 pg/mmol határértékénél a mérés avizelésiA TGF-𝛽1 az élet első 3 hónapjában 82 százalékos szenzibilitást és 86 százalékos specificitást mutatott a műtét előrejelzésében [26]. A vizeletgyűjtés különböző módszerei és időzítése mellett a TGF-𝛽1 a jobban vizsgált és ígéretes marker az obstruktív és a nem obstruktív CAKUT megkülönböztetésében (1. táblázat).

5.2. Vesicoureteralis reflux.

A VUR egy veleszületett rendellenesség, amely növeli az ismételt pyelonephritis kockázatát, következésképpen vesehegesedést, renin által közvetített magas vérnyomást és bizonyos esetekben veseelégtelenséget is okozhat [81, 82]. A VUR egy heterogén állapot, amely lehet elsődleges, vagy társulhat multicisztás betegséggelvese, hipoplasztikusvese, vese-agenézia és vese- vagy ureter ectopia.Vesereflux nephropathia esetén a proximális tubulusokból szétvált glomerulusok, krónikus gyulladásos sejtekkel intersticiális infiltráció és periglomeruláris fibrózis. A diszpláziás jellemző a veleszületett reflux nephropathia egyik jellemzője. A fő eredmények a mesenchymalis szövet primitív tubulusokat tartalmazó területei [83].

A TNF-, TGF- és a VEGF génpolimorfizmusai és a VUR közötti összefüggéseket találtak [92–96]. Ezen polimorfizmusok némelyike ​​reflux nefropátiával és progresszív vesekárosodással is összefüggésbe hozható [94, 95]. Hussein et al. kimutatták, hogy a TGF𝛽-t (-509T allél) és VEGF-et (-406CC genotípus) kódoló gének promóterrégióiban lévő specifikus variánsok a vesehegesedés kialakulásának fokozott kockázatával járnak [96]. Ezek az összefüggések segíthetnek megérteni a reflux nephropathia mechanizmusait, és lehetővé tehetik a krónikus vesebetegség kockázatának kitett betegek kimutatását.(krónikusvesebetegség).

A TNF-𝛼 és a TGF-𝛽 bőségesen fordul elő VUR-betegek ureterének simaizomsejtjében [97]. Másrészt a VUR nélküli betegekben magasabb a növekedést elősegítő faktorok, például az inzulin növekedési faktor-1 (IGF-1), az idegi növekedési faktor (NGF) és a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) expressziója, mint a VUR-ral rendelkezők [97]. Ezzel kapcsolatban Chertin et al. [83] kimutatták, hogy a CCL2/MCP-1 magas expressziójával összefüggő csökkent EGF-termelés az apoptózist kiváltó proinflammatorikus és profibrotikus citokinek túltermelését okozhatja, ami végső soron tubuláris atrófiához és veseműködési zavarhoz vezethet reflux nefropátiában [83]. ].

A gyulladásos folyamat a VUR-ban annak ellenére, hogy előfordul-e vagy semvizelésitraktusfertőzés (UTI). Az emelkedettvizelésiA CXCL8/IL-8 szintje refluxos és húgyúti fertőzés nélküli gyermekeknél hozzájárulhat a reflux nephropathiához [84, 87]. Haraoka et al. [84] szignifikáns különbséget találtak közöttvizelésiIL-8 szintje vesehegesedésben szenvedő és nem szenvedő gyermekeknél, valamint VUR-ban szenvedő és nem szenvedő betegeknél. Merrikhi et al. [90] is szignifikánsan magasabb IL-8 szintet mutatott az RVU-ban szenvedő betegeknél, mint azoknál, akiknél nem volt RVU. Ez a megállapítás arra utal, hogy a vizelet IL-8 mérése hasznos lehet a kifejezettebb vesekárosodásban szenvedő és szigorú nyomon követést igénylő VUR-betegek kimutatására [84]. Galanakis et al. [87] az IL-8 biomarkerként történő használatát javasolta a VUR diagnosztizálására. Az 5 pg/mol határkoncentráció érzékenysége 88 százalék, specificitása pedig 69 százalék [87]. Kutatócsoportunk a közelmúltban korrelációról számolt be az IL-8/CXCL8 magas vizeletszintje és a CAKUT-ban szenvedő betegek csökkent glomeruláris filtrációs rátája között, ami arra utal, hogy ez a kemokin összefüggésbe hozható a vese hegesedésével és a CKD-vel.(krónikusvesebetegség) [98].

Az IL-6 részt vehet a reflux-nephropathia patogenezisében is. Az IL-6 B- és T-sejtek aktiválódását és differenciálódását indukálja a gyulladás során [33]. Ninan et al. [85] jelentős emelkedést észleltekvizelésiIL-6 szint a VUR-ban szenvedő betegeknél. Ezenkívül Wang és mtsai. [86] ezt találtavizelésiAz IL-6 szignifikánsan magasabb volt a súlyos kétoldali vesehegesedésben szenvedő gyermekeknél, mint azoknál, akiknél enyhe hegesedés és normál kontrollcsoport volt. Gokce et al. [89] az IL-6 magas vizeletszintjét a VUR jelenlétével, a megnövekedett IL-8-koncentrációt pedig vesehegesedéssel hozták összefüggésbe. A citokinek szérummérésével kapcsolatban Jutley et al. [99] szignifikáns IL-6 és TNF-𝛼 emelkedést észleltek reflux-nephropathiában szenvedő betegeknél, összehasonlítva a reflux-nephropathiában nem szenvedő betegekkel vagy az egészséges kontrollokkal.

Mivel a reflux nephropathiában a fő szövettani eltérés a vesefibrózis, Sabasinska et al. [ ˜ 88] mértekvizelésiTGF-𝛽 szintje VUR-ban szenvedő betegeknél. Ezek a szerzők azt találták, hogy a vizeletben a TGF-𝛽 koncentrációja emelkedett magas fokú reflux esetén és kétoldali esetekben [88]. Kutatócsoportunk tanulmányozta avizelésia TGF-, IL-6 és TNF-𝛼 koncentrációja három különböző csoportban: idiopátiás RPD,vizelésitraktusanomáliák és diszpláziákvese. A TGF-𝛽 szintek általában magasabbak voltak a hipoplasztikusbanvesecsoportban az idiopátiás RPD-vel összehasonlítva, míg az IL-6 és a TNF-𝛼 nagyon hasonló értékeket találtak ezekben a csoportokban. Másrészről,vizelésia TGF-𝛽 szintje szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknél csökkent a dimerkaptoborostyánkősav (DMSA) felvétele a technécium-99 m DMSA szcintigráfia során (AUC 0.67 [95 százalékos CI, 0.56–). 0.79]) [100]. A TGF-𝛽1 2 pg/ml-es küszöbértéke 82,8 százalékos érzékenységet [95 százalékos CI, 64,2–94,1] és 47,9 százalékos specificitást [95 százalékos CI, 35,9–60,1] mutatott a csökkent betegek azonosítására. DMSA felvétel [100]. Eredményeink azt az általános elképzelést is alátámasztják, hogy a TGF-𝛽 szerepet játszik a vese fibrogén folyamataiban.

A vese hegesedésére és a VUR patogén folyamatára vonatkozó tanulmányok még mindig alig állnak rendelkezésre, ami nagyon megnehezíti az átfogó elemzést. Másrészt a rendelkezésre álló adatok alapján úgy ítéljük meg, hogy a proinflammatorikus citokinek (IL-6 és TNF-𝛼), a kemokin, a CXCL8/IL-8 és a fibrogén citokin, a TGF- 𝛽 intenzívebben kell értékelni, mint a vese hegesedésének és a CKD megjelenésének lehetséges biomarkereit.(krónikusvesebetegség)reflux nephropathiában (2. táblázat).

6. Záró megjegyzések

A CAKUT a CKD nagy részét teszi ki(krónikusvesebetegség)gyermekeknél [101]. Az ezekért az elváltozásokért felelős genetikai, gyulladásos, fibrogén, környezeti és epigenetikai tényezők nagyrészt ismeretlenek, és a figyelem az obstruktív vesekárosodás minimalizálására és a hosszú távú kimenetel optimalizálására összpontosult a CKD progressziójának elkerülése vagy legalábbis késleltetése érdekében.(krónikusvesebetegség). A vese válasza avizelésitraA ct-elzáródás összetett, és kölcsönható molekulák széles skáláját foglalja magában, korai időzítéssel, sebészi beavatkozással a méhen belül, amikor a veseelváltozások már visszafordíthatatlanok voltak [102].

A CAKUT új diagnosztikai megközelítéseire és alternatív terápiáira egyértelműen szükség van. Ebben az összefüggésben a biomarkerek kutatása nagy jelentőségűvé vált. A klinikai és kísérleti bizonyítékok nem hagynak kétséget a gyulladás vesebetegségekben betöltött szerepével kapcsolatban. A citokinek vesekárosodás kialakulására és progressziójára gyakorolt ​​hatásának megértése ezért kiemelten fontos, mint új prognosztikai markerek és esetleg alternatív terápiás célpontok.

Ezért a citokinek vizeletmérései hasznosnak tűntek a CAKUT-ban, mint előrejelzőkvizelésitraktuselzáródás és vesehegesedés. A CCL2/MCP-1 kemokin és a TGF-𝛽 citokin gyakran összefüggésbe hozhatóvizelésitraktusobstrukció az UPJO-ban szenvedő betegeknél, míg az IL{0}} és a CXCL8/IL-8 magas vizeletszintjét sok VUR-ban szenvedő betegnél találták, és ez összefüggésben áll a vese hegesedésével és a vesefunkció romlásával.

Mégis, annak ellenére, hogy a citokineket a CAKUT-hoz és a CKD-hez kötődő patofiziológiai mechanizmusról szóló ismereteink nagy előrehaladást értek el.(krónikusvesebetegség), még sok a tisztáznivaló.

Cistanche kezelhetikrónikus vesebetegségcistanche vélemények

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt részben a CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient´ıfico e Tecnologico, ´ Brazília) és Fundac¸ao de Amparo ˜ a Pesquisa do Estado de ` Minas Gerais, Brazília FAPEMIG az INCT-MM (Instituto Nacional de Cienciato Nacional de Cienciato) részben támogatta. e Tecnologia-Medicina Molec- ˆ ular: FAPEMIG: CBB-APQ-00075-09/CNPq 573646/2008- 2). Dr. AC Simoes e Silva, Dr. DM Miranda és Dr. EA ˜ Oliveira kutatási ösztöndíjat kapott a CNPq-től.

Forrás: "A citokinek közötti kölcsönhatások, veleszületett rendellenességekVeseésVizelésiTraktésKrónikusVeseBetegségAna Cristina Simões e Silva et al

---Klinikai és fejlődési immunológia