Vesebetegség: A különbség a 1. policisztás vesebetegség (PKD1) és a 2. policisztás vesebetegség (PKD2) között

További információ:ali.ma@wecistanche.com

A PKD1 összehasonlítása a PKD2 genotípussal és a kardiális kórházi kezelésekkel a policisztás vesebetegségek progressziójának megállításában

Cortney Steele, Zhiying Youl, Berenice Y. Gitomerl, Godela M. Brosnahan és társai.

BEVEZETÉS

autoszomális domináns policisztás betegség(ADPKD) egy genetikai rendellenesség, amelyet a vese ciszták progresszív kialakulása és megnagyobbodása jellemez, ami végül a legtöbb egyén vesefunkciójának elvesztéséhez vezet.ADPKD (autoszomális domináns policisztás betegség)elsősorban a PKDI és a PKD2 mutációi okozzák (policisztás vesebetegség 2)gének. Bár az ADPKD fémjelzi (autoszomális domináns policisztás betegség) a teljes vesetérfogat növekedése a vesefunkció progresszív csökkenésével a vese ciszták felhalmozódása miatt, a szív- és érrendszeri szövődmények a vezető halálokok. Nevezetesen, a policisztás l és 2 vaszkuláris endoteliális és vaszkuláris simaizomsejtekben expresszálódik. Az ADPKD-t jellemző elsődleges csillóhibák (autoszomális domináns policisztás betegség)Az endothel csillók működési zavaraihoz kapcsolódnak, befolyásolva a kalcium- és nitrogén-monoxid-jelátvitelt, ami következésképpen érrendszeri rendellenességekhez, például magas vérnyomáshoz vezethet.

Hypertension occurs in >az egyének 60 százalékaADPKD (autoszomális domináns policisztás betegség)a vesefunkció elvesztése előtt, ami sokkal korábban diagnosztizálja a magas vérnyomást, mint az általános populációban, és szorosan összefügg a teljes vesetérfogattal. Bár a hipertónia korábban és gyakrabban fordul elő PKD1-ben szenvedő betegeknél (policisztás vesebetegség 1) szemben a PKD2-vel (policisztás vesebetegség 2), úgy tűnik, hogy mindkét genotípus azonos kockázatot jelent az intracranialis aneurizma kialakulására.ADPKD (autoszomális domináns policisztás betegség)kardiomiopátiákkal is összefüggésbe hozható. Mindazonáltal jelenleg nem ismert, hogy vannak-e mutációk a PKD1-ben (policisztás vesebetegség 1)vagy PKD2 (policisztás vesebetegség 2)kardiovaszkuláris események különböző kockázataival jár. Tekintettel a hipertónia prevalenciájának ismert különbségére, feltételeztük, hogy a PKD1-ben szenvedő betegek (policisztás vesebetegség 1)nagyobb a szív- és érrendszeri kórházi kezelés kockázata, mint a PKD2-ben szenvedőknél, akik részt vettek a policisztás vesebetegség (HALT-PKD) A (NCT00283686) és B (NCTO1885559) vizsgálatában.

vesebetegség: policisztás vesebetegség

Kattintson ide a cistanche por egészségügyi előnyeihez és a Cistanche vesebetegséghez

EREDMÉNYEK

A kutatási alanyok alapjellemzői aADPKD (autoszomális domináns policisztás betegség)(n=864) a HALT-PKD-ben (policisztás vesebetegség)A (NCT00283686) vagy B (NCTO1885559) vizsgálat PKD1-gyel (policisztás vesebetegség 1)vagy PKD2 (policisztás vesebetegség 2)A mutációk az 1. táblázatban találhatók. Ezenkívül a szívmágneses rezonancia képalkotáson átesett személyek egy részét (n=449 az A vizsgálatból) bevontuk egy másodlagos elemzésbe (1. táblázat).

1. táblázat: A résztvevők és a kardiológiai kórházi kezelések kiindulási jellemzői

A 864 résztvevők között PKD1-vel rendelkező személyek is szerepeltek (policisztás vesebetegség 1)genotípus (84 százalék) valamivel fiatalabb volt, mint a PKD2-vel rendelkezők (policisztás vesebetegség 2)genotípus. Ezenkívül a bal kamrai tömeg (LVM) szignifikánsan nagyobb volt a PKD1-ben szenvedőkben (policisztás vesebetegség 1)a PKD2-vel rendelkezőkhöz képest (policisztás vesebetegség 2)a szívmágneses rezonancia képalkotáson átesett személyek részhalmazában, hasonló tendenciával az LVM index (LVMI) tekintetében.

Az első kardiológiai kórházi kezelés (N=43) a vizsgálatban való részvétel során gyakoribb volt a PKD2-ben szenvedő betegeknél (policisztás vesebetegség 2)genotípus (n=13, 9,2 százalék) a PKD1-esekhez képest (policisztás vesebetegség 1)genotípus(n=30, 4,1 százalék ; P=0.01)(S1 kiegészítő ábra). PKD2-vel rendelkező egyének (policisztás vesebetegség 2)A mutációk idővel nagyobb valószínűséggel kerültek szívkórházba (S2 kiegészítő ábra). Az életkor, a nem, a rassz és a vizsgálati randomizálás után a PKD2 (policisztás vesebetegség 2)a kardiológiai kórházi kezelés fokozott kockázatával járt együtt (kockázati arány=46,43,95 százalékos CI:9.97-216,34 vs. PKD1) (policisztás vesebetegség 1) (2. táblázat). Ez az összefüggés megmaradt a szívtörténet, a kiindulási szisztolés vérnyomás, a testtömeg-index, a dohányzási kórtörténet és a kiindulási becsült glomeruláris filtrációs ráta szerinti további korrekció után is. A vizsgálatban az A alcsoport, a PKD2 (policisztás vesebetegség 2)genotípus alacsonyabb LVM-mel társult a kiinduláskor, mint a PKD1 (policisztás vesebetegség 1)(kiigazítatlan: -becslés =-8,91, 95 százalékos CI:-16,93–-0,90). Ennek ellenére a korrigált modellekben már nem volt összefüggés a genotípus és az alapvonal LVM között (2. táblázat). Szintén nem volt összefüggés a genotípus és az LVMI között a kiinduláskor.

2. táblázat: A genotípus és az első kardiális kórházi kezelés, a kiindulási LVM és a kiindulási LVMI közötti összefüggések

MEGBESZÉLÉS

A HALT-PKD vizsgálatok korai és késői stádiumú résztvevőinél mutációk a PKD2-ben (policisztás vesebetegség 2)egymástól függetlenül összefüggésbe hozható a kardiológiai kórházi kezelés megnövekedett kockázatával. Az összefüggés a demográfiai adatokkal, a tanulmányi randomizációval és a kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel való kiigazítás után is megmaradt. A beállítás után nem volt összefüggés a genotípus és az LVM vagy LVMI között a kiinduláskor.

A szívbetegséget az ADPKD-ben szenvedők fő halálokaként azonosították (autoszomális domináns policisztás betegség)szívhipertrófiával és koszorúér-betegséggel társul. Hipertónia az ADPKD-ben (autoszomális domináns policisztás betegség)populáció a végstádiumú vesebetegség progressziójával és a kardiovaszkuláris szövődmények növekedésével jár. A bal kamrai hipertrófia, amely a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezője, gyakrabban fordul elő ADPKD-ben szenvedő betegeknél (autoszomális domináns policisztás betegség)mint az általános populációban." Mindazonáltal a jelentések szerint a bal kamrai hipertrófia prevalenciája HALT-PKD-ben 3,9 százalék volt, amelyet szívmágneses rezonancia képalkotással határoztak meg nem indexelt LVM-mel, és 0,93 százalékot LVMI-vel, ami sokkal kisebb arányban, mint korábban az ADPKD-ben szenvedő betegeknél (autoszomális domináns policisztás betegség)echokardiográfia segítségével. Nevezetesen, a hipertónia és az LVMI szignifikánsan korrelál az ADPKD-vel rendelkező felnőtteknél (autoszomális domináns policisztás betegség).2s6 Továbbá az ADPKD-s normotensív betegek (autoszomális domináns policisztás betegség)nőtt az LVM az egészséges, egyező kontrollokhoz képest.'Nem figyeltünk meg különbséget az LVMI-ben a genotípusok között; azonban a bal kamrai hipertrófia alacsony prevalenciája ebben a mintában korlátozhatta a genotípusok közötti különbségek kimutatásának képességét.

Genetikai mutációk a PKD1-ben (policisztás vesebetegség 1)(az esetek kb. 80 százaléka) gyakoribbak, mint a PKD2 mutációi (policisztás vesebetegség 2)(az esetek ~-15 százaléka). Hasonlóképpen, mintánk a PKD1 8 százalékát tette ki (policisztás vesebetegség 1)(16pl3.3 kromoszóma) esetek és a PKD2 16 százaléka (policisztás vesebetegség 2)(mutációs kromoszóma 4q22.1)esetek. PKD1 (policisztás vesebetegség 1)Az esetek a progresszív veseelégtelenség és a súlyosabb tünetek fokozott kockázatához kapcsolódnak a PKD2-vel összehasonlítva (policisztás vesebetegség 2). A csökkent vesefunkció magasabb szívesemény-kockázattal jár; azonban váratlanul azt tapasztaltuk, hogy a PKD2-ben szenvedő betegek (policisztás vesebetegség 2)megnövekedett a kardiológiai kórházi kezelés kockázata. Megjegyzendő, hogy a HALT felvételi kritériumok már meglévő magas vérnyomást igényeltek, ezért valószínűleg súlyosabban érintett betegeket kell kiválasztani a PKD2-n belül. (policisztás vesebetegség 2)spektrum. Nevezetesen, az idiopátiás dilatatív kardiomiopátiáról leírták, hogy erősebben kapcsolódik a PKD2-hez (policisztás vesebetegség 2)szemben a PKD1-gyel (policisztás vesebetegség 1)mutációk emberekben, és a policisztin{0}} modulálja az intracelluláris kalciumciklust, hozzájárulva a szívelégtelenség kialakulásához PKD2-ben (policisztás vesebetegség 2)-mutáns hal Chebib és munkatársai 5 megfigyelték, hogy mind a PKD1 (policisztás vesebetegség 1)és PKD2 (policisztás vesebetegség 2)mutációk hajlamosító tényezői lehetnek a kardiomiopátia kialakulásának. Szintén érdemes megjegyezni, hogy a PKD2 (policisztás vesebetegség 2)lókusz (4q21) viszonylag közel áll a genetikai lókuszokhoz (4q25), ami a pitvarfibrilláció fokozott kockázatával járt együtt. Ezek a tényezők mind befolyásolhatják a szív kórházi kezelésének kockázatát; e tanulmány klinikai megfigyelésének azonban még nincs molekuláris alapja. Ha megállapításainkat más ADPKD-s populációkban is megerősítik (autoszomális domináns policisztás betegség), további mechanikai vizsgálatokra van szükség a genotípusok közötti különbségek magyarázatára és a terápiás célpontok megtalálására.

Ennek az elemzésnek az erősségei közé tartozik egy jókora multicentrikus próba, jól jellemezhető kohorsz alkalmazása. Értékelésünk a PKD közötti összefüggésként is újszerű (policisztás vesebetegség)A genotípust és a kardiális hospitalizációt tudomásunk szerint korábban nem értékelték. A kórházi kezeléseket független bizottság bírálta el. Továbbá, mint a PKD2 (policisztás vesebetegség 2)ismert, hogy összességében enyhébb fenotípust biztosít, mint a PKD1 (policisztás vesebetegség 1), ennek az információnak klinikai jelentősége lehet ennek a populációnak.

Vizsgálatunk a HALT-PKD-re korlátozódott (policisztás vesebetegség)olyan résztvevők, akik esetleg nem tükrözik az általános ADPKD-t (autoszomális domináns policisztás betegség)népesség. Ezenkívül néhány elemzésben a CI-k meglehetősen tágak voltak, és a kardiológiai kórházi kezelések kis száma és a korlátozott teljesítmény vezethetett véletlenszerű megállapításhoz. Egy másik korlát volt a szív- és érrendszeri betegségnek ítélt nem szívinfarktus, nem részletezett mellkasi fájdalomként azonosított események nagy aránya. Azt is elismerjük, hogy célszerűbb lett volna végpontként meghatározni a kardiovaszkuláris halálozást vagy a súlyos nemkívánatos kardiális eseményeket; ez azonban nem volt lehetséges, mivel ezeknek az eseményeknek a vizsgálatban való előfordulása alacsony volt. Végül, noha szignifikánsak, ezek a statisztikai összefüggések nem fedik fel az ok-okozati összefüggést, és fennmaradhatnak zavaró tényezők, beleértve azokat a kardiovaszkuláris kockázati tényezőket, amelyekhez nem tudunk igazodni, mint például a gyógyszerhasználat és a lipoproteinek.

Összefoglalva, első alkalommal tártuk fel a PKD2 lehetséges kapcsolatát (policisztás vesebetegség 2)mutáció, amely a PKD1-hez képest megnövekedett kardiológiai kórházi kezelés kockázatával jár (policisztás vesebetegség 1). Ennek ellenére az elemzés korlátai miatt az eredményeket óvatosan kell értelmezni, és további kutatásokra van szükség ennek a megfigyelésnek az érvényesítéséhez és további tisztázásához.

policisztás vesebetegség kezelése: cistanche

KÖZZÉTÉTEL

Az ACB az Otsuka, a Reata és a Sanofi tanácsadója. Az ASLY a Regulus Therapeutics, a Calico Life Sciences és a Navitor Pharmaceuticals tanácsadója, valamint az Otsuka Pharmaceuticals tanácsadó testületének tagja. A többi szerző nem nyilatkozott egymással versengő érdekekről.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A HALT-tanulmányokat az Országos Diabétesz és Emésztőrendszeri és Vesetudományi Intézet U01 DK062402, U01 DK062410, U01 CK082230, U01 DK082230, U01 DK062408 és UO1 DK062401, UO1 DK062401, Nemzeti Kutatási Központ Emésztőrendszeri és Vese-támogatások támogatták, a Nemzeti Kutatási Központ Emésztőrendszeri Kutatóközpontok Általános Egyetem3900 RR000585 a Mayo Klinikának, RRO00054 a Tufts Medical Centernek, RRO00051 a Colorado Egyetemnek, RRO23940 a Kansasi Egyetem Orvosi Központnak és RR001032 a Beth Israel Deaconess Medical Centernek), a Translational Sciences Clinical and Translational Sciences Clinical and Translational Sciences Awards Nemzeti Központjának (RR025008 és TR000454 az Emory Egyetemnek, RRO24150 és TRO0135 a Mayo Klinikának, RRO25752 és TR001064 a Tufts Egyetemnek, RR025780 és TRO01082 a Kansas Egyetemnek, a Colorado Egyetemnek RR025780 és TRO01082, a University of Colorado, valamint a Bet02TR0039181 és DeRR0co250718TR02TR07h Medical Center, valamint RR024989 és TR000439 a Cleveland Clinic számára), a Zell Family Foundation finanszírozásával (az U. Colorado niversity) és a PKD Alapítvány támogatásával. A finanszírozó ügynökségeknek nem volt közvetlen szerepük a tanulmány lefolytatásában; az adatok gyűjtése, kezelése, elemzése és értelmezése; vagy a kézirat elkészítése vagy jóváhagyása. Kristen Nowakot a K01 DK103678 támogatja. A Cortney Steele-t a National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney támogatja (5T32DK007135-46 támogatás).