Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kattintson ide az 1. részhez

A CD30 és az OX40 expressziója nélkülözhetetlen a betegséget közvetítő CD4 plusz T sejtek proliferációjához. A CD90.2 CD30OX40 sejtek proliferációja (4p és q ábra) és aktivációja (4r és s ábra) jelentős csökkenést mutatott. A Concanavalin A-val (6a és b ábra) vagy fitohemagglutininnel (az adatok nem láthatók) stimulált CD30OX40- CD4 plusz T-sejtek proliferációja 50 százalékkal csökkent a WT-egerekből származó CD4 plusz T-sejtekhez képest, bár ez a különbség nem egyes kiugró értékek miatt eléri a statisztikai szignifikanciát. A hasított kaszpáz3-ra vonatkozó pozitivitás a nyirokcsomókban összehasonlítható volt az egészséges és nefritisz WT és CD30OX40~-egerek CD4 plusz T-sejtjeiben (6c. ábra). A Ki-67 ritka volt a CD4 plusz T egerekben; egészséges WT és CD30OX40-r sejtjeik azonban Ki-67 pozitivitást mutattak nefritisz WT egerek nyirokcsomóiban (6d. ábra). A vesebetegségben szenvedő CD30OX40-/ egerek nyirokcsomóinak festődési mintázata hasonló volt az egészséges egerekhez (6d. ábra). A CD30OX40-/- vesebetegségben szenvedő egerek kisebb százalékban mutattak proliferáló Ki-67 plusz központi memóriasejteket, effektor T-sejteket és Treg-sejteket (6e. ábra) a nyirokcsomókban.

A Cistanche segíthet a vesebetegség kezelésében

A CD30LcOX40L antitestekkel végzett kezelés javítja az NTS indexeket

A CD30 és OX40 célba juttatásának terápiás potenciálját úgy értékelték ki, hogy az egereket aCD30LxOX40L, aCD30L vagy aOX40L antitestekkel kezelték, 3 nappal az NTS indukció előtt. Az xCD30LaOX40L antitestekkel kezelt egerekben az albuminuria (7a. ábra), a PAS-pontszámok, a félholdpontszámok és a tubuláris vetődések (7b., c. és e. ábra) csökkenést mutattak ki, összehasonlítva az izotípussal kezelt egerekkel (7a. és b. ábra). Az xCD30LaOX40L antitestekkel preemptív módon kezelt egerekben az intraluminális trombuspontszám (7d. ábra) és az akut tubuláris sérülés pontszáma (7f. ábra) szignifikáns csökkenését találtuk az izotípussal kezelt egerekhez képest, míg a ligandumok egyszeri blokkolása után semmilyen hatást nem figyeltek meg.Vese- infiltráló CD4 plusz T sejtek és neutrofilek (7g, h és j ábra) szignifikánsan csökkentek az aCD30LxOX40L antitestekkel kezelt egerekben. Nincs változás a számokbanvese- infiltráló CD8 plusz T sejteket és CD68 plusz makrofágokat (7i. és k. ábra) mutattunk ki.

Ha az xCD30LxOX40L antitestekkel történő kezelést a kialakult betegség után 3 nappal kezdték meg, az albuminuria és a glomeruláris PAS pontszámok csökkenni kezdtek, de nem észleltek különbséget a szérum BUN-ban (kiegészítő 7A-C ábra). Itt a vese CD4 plusz T-sejtek és neutrofilek infiltrációja is jelentősen csökkent (S7F kiegészítő ábra). Nem volt különbség a teljes CD4 plusz T-sejtek számában sem az izotípus kontrollantitesttel, sem az aCD30LaOX40L antitestekkel kezelt egerek perifériás vérében (7G. kiegészítő ábra), sem a CD44 és CD62L expressziójában a nyirokcsomókban lévő CD4 plusz T-sejtekben (kiegészítő 6H ábra). Ezenkívül mindkét csoportban összehasonlítható számban találtak tregeket (az adatokat nem mutatjuk be). A Th1, Th17 és Treg markerek mRNS szinten összehasonlíthatók voltak az izotípus kontrollantitesttel vagy xCD30LaOX40L antitestekkel kezelt egerek nyirokcsomóiban (kiegészítő S7I ábra). Amikor azonban az aCD30LxOX40L antitestekkel kezelt nefritisz egerek lépsejtjeit nyúl IgG-vel újrastimulálták, a CD4 plusz T sejtek szignifikánsan csökkent proliferációs kapacitását találták az izotípussal kezelt egerekhez képest anélkül, hogy az apoptózist befolyásolta volna (7. ábra). Nem észleltünk különbséget a C3 titerekbenvesetárgylemezeket, és nem volt kimutatható különbség az egér anti-nyúl IgG-ben az xCD30LoOX4OL-lal kezelt egerek szérumában az NTS indukció után 3 nappal kezdődően, összehasonlítva az izotípus kontrollal kezelt egerekkel (kiegészítő S7D és E ábra).

VITA

Ebben a tanulmányban bemutatjuk a kostimulációs jelátvitel jelentős hozzájárulását a TNF szupercsalád CD30 és OX40 tagjain keresztül a CD4 plusz T-sejt-függő egér immunkomplex glomerulonephritishez. Megmutattuk, hogy a CD30 és OX40 ligandumok preemptív blokkolása jelentősen javítja a betegséget a perifériás tolerancia indukálásával a CD4 plusz effektor T-sejtek proliferációjának jelentős csökkenésével és a Th17 sejtek hibás CCR{10}}közvetített migrációjával avese.

A CD30 és OX40 autoimmunitásban való részvételével kapcsolatos jelenlegi ismereteink alapján megvizsgáltuk, hogy ezek a receptorok részt vesznek-e az NTS patogenezisében. A CD30 és az OX40 felszabályozott a T-sejteken az antigénekkel való találkozáskor. Mind a CD30, mind az OX40, valamint a CD30L és az OX40L expressziója megnövekedett CD4 plusz T-sejteken NTS-modellünkben, amit korábban SLE-betegeknél is észleltek.{9}} A CD30 és OX40 a legjelentősebben a Th17-sejteken nőtt. és Tregs, míg a CD30L megnövekedett a Tregeken, és az OX40L fokozott expressziót mutatott mindkettőn. Érdekes módon a CD30L és OX40L ligandumok a dendritikus sejteken, a neutrofileken és a monocitákon csökkentek az NTS későbbi lefolyása során. Feltételezzük, hogy ez a leszabályozás ellentétes módon történik hosszan tartó aktiválás után.

Úgy találták, hogy a CD30OX40-/egerek teljesen védettek a betegséggel szemben, míg a CD30~ és OX40 NTS fenotípusa hasonló volt a WT kontrollokéhoz. Sem az egészséges CD30OX40-/- egerek, sem az egyszeri knockout egerek nem mutattak változást a leukocita fenotípusban vagy a relatív sejtszámban a másodlagos limfoid szervekben.

Kimutatták, hogy a különböző CD4 plusz T-sejt alpopulációk, mint például a Th1 és Th17 sejtek kritikusan befolyásolják az NTS-t a makrofágok és neutrofilek toborzásán keresztül.28,5

4. ábra| A CD30OX40-/egerek Thelper-sejt 17 (Th17) forgalmi hibáját mutatják. CD90.1 vad típusú (W) egerekből és CD90.2 CD30OX407 egerekből származó CD4* T-sejtek 1:1 arányú átvitele után Rag1 egerekben (n =5 egér), az egereket nefrotoxikus szérum nephritisnek vetettük alá, és 4 napig követtük.(ac) Thelper sejt 1 (Th1), (df) T helper sejt 2 (Th2) és (g) százalékos aránya - CD90.1 WT vagy CD90.2 CD30OX40-/egerek iTh17 sejtjeit (a,b,de,g,h) lépben (c,f,i) ésvese. A kemokin receptorok expressziója (k) CXC kemokin (folytatás)

5. ábra A CD30OX40 hiány nem befolyásolja a CD4 plusz T sejtek differenciálódását. (a) Reprezentatív pontdiagramok és (b) a T helper sejt 17 (Th17) fenotípusú CD4 plusz T sejtek aránya vad típusú (WT) és CD30OX40~7 egerekből származó CD4* T-sejtek stimulálása után Th17 polarizációs körülmények között (n { csoportonként {13}} egér). (c) Reprezentatív pontdiagramok és (d) a T helper sejt 1 (Th1) fenotípusú CD4*T sejtek aránya WT és CD30OX40~ egerekből származó CD4 plusz T sejtek Th1 polarizációs körülmények között történő stimulálása után (n {{22) }} egér csoportonként). Minden adat átlag ± SEM értéket mutat két független kísérletből. Ifn, interferon; Il, interleukin.

Kimutattuk, hogy a betegséggel szembeni védelem CD4 plusz T-sejt függő azáltal, hogy NTS-t indukáltunk CD4 plusz T-sejtekkel rekonstituált Rag{2}}/egerekben. A CD4 plusz sejtek összehasonlítható száma mindkét csoport lépében korán a T-sejt transzfert követően kizárta a CD30OX40-- sejtek hibás helyreállítását. A betegség alatt a CD4 plusz T sejtek száma jelentősen csökkent a CD30OX40~ egerektől származó CD4 plusz T sejteket kapó Rag{9}} egerek lépében. Rag1-/egerek szignifikánsan enyhébb betegséget mutattak 14 nap elteltével, amikor CD30OX40~-CD4 plusz T-sejtekkel rekonstituálták, összehasonlítva a WT CD4 plusz T-sejtekkel. A CD30OX40-/-CD4 plusz T-sejtekről (nevezetesen a memóriasejtekről, az effektor CD4 plusz T-sejtekről és a Tregs-ről) azt találták, hogy a nyirokcsomókban mind in vitro, mind in vivo csökkent proliferációs kapacitással rendelkeznek.

Az antigénnel való találkozáskor kialakuló megfelelő immunválaszhoz a T-sejtek gyors proliferációja, differenciálódása és migrációja szükséges. A T-sejt-proliferáció a másodlagos limfoid szervekben nem csak az antigén elleni válaszokkal jár, hanem az autoimmunitást is elősegítheti, ha homeosztatikus proliferáció megy végbe.7 Bár számosvese-infiltráló T-sejtek, makrofágok és neutrofilek csökkentek az NTS-nek alávetett CD30OX40-/egerekben, a nyirokcsomók összsejtjei stabilak voltak. Azonban a nefritisz CD30OX40- egerek nyirokcsomóiban a T-sejt-proliferáció az egészséges WT egerek szintjére csökkent, ami arra utal, hogy a patogén T-sejt klónok potenciálisan csökkennek az egyensúlyi állapot fenntartása mellett. Ezáltal a T-sejt repertoár hibája a csökkentveseinfiltráló CD4 plusz sejteket kizártuk.

Bár a CD30-on és OX40-en keresztüli jelátvitel a T-sejtek differenciálódásához kapcsolódik, a CD30 és az OX40 elvesztése – a mi kezünkben – nem befolyásolta negatívan a CD4 plusz T-sejtek azon képességét, hogy polarizáló körülmények között Th1 vagy Th17 fenotípus felé differenciálódjanak. vitro. Azonban,

Az OX40 Th17 promócióban betöltött szerepére vonatkozó adatok dichotómnak tűnnek.38,40

Összhangban in vitro adatainkkal, az adoptívan átvitt CD90.2 CD30OX40-- sejtek fokozott Th1, Th2 és Th17 sejtek százalékos arányát mutatták a lépben a CD90.1 WT sejtekhez képest. Eredményünket a CD28 jelátvitel kompenzáló felszabályozása magyarázhatja nem fiziológiás in vitro és adoptív transzfer körülmények között, ahol a CD30 és OX40 nem elérhető CD4 plusz sejteken. Ennek megfelelően a CD28-at expresszáló CD4 plusz T-sejtek szignifikánsan megnövekedett számban fordultak elő nefritisz CD30OX407/- egerek nyirokcsomóiban a WT egerekhez képest. A kotranszferált CD30OX40-/sejtekben megnőtt a Th1 és Th2 sejtek százalékos arányavesea WT sejtekhez képest, utánozva a CD4 CD30OX40~-sejtek megnövekedett Th1 és Th2 fenotípusát a lépben. Ezek az eredmények összhangban vannak a lépben lévő CD30OX40-- sejtek fokozott CXCR3 expressziójával, mivel a CXCR3 köztudottan közvetíti a Th1 vándorlását a vese felé.1 A CCR6 közvetíti a Th17 migrációt a lépbe.vese.2 Itt a CCR6 expresszió jelentős csökkenése a CD30OX40-- sejtekben a CD30OX40- Th17 sejtek vesébe történő migrációjának csökkenését eredményezi, és végül csökkenti a szövetkárosodást. Ennek ellenére szem előtt kell tartanunk, hogy a beszivárgó CD4 plusz T-sejtek abszolút száma avesejelentősen csökkentek a CD30OX40~/- sejtek átvitelekor, ami megmagyarázza ezen egerek védelmét

7. ábra|Az aCD30LoOX40L antitestekkel végzett megelőző kezelés csökkenti a szövettani károsodást és a betegség indexét nephrotoxikus szérum nephritisben (NTS). Az xCD30LaOX40L antitestekkel végzett kezelést 3 nappal az NTS indukció előtt kezdtük meg. (a) Az albuminuriát az aCD30LxOX40L, CD30L vagy xOX40L izotípussal kezelt egerekben értékelték ki 14 napos NTS után (csoportonként n =5 egér), (b) Glomeruláris periodikus sav-Schiff (PAS) pontszám, (c) ) félhold pontszámot, (d) kapilláris intraluminális thrombus pontszámot, (e) tubuláris gipszeket és (f) akut tubuláris sérülés pontszámát értékelték. A (g,h)CD4 plusz T sejtek, (i) CD8 plusz T sejtek, (i)neutrofilek és (k) CD68 plusz makrofágok számát értékeltük.() ACD30L és aOX40L antitestekkel kezelt nefritisz egerek lépsejtjei (n { Csoportonként {18}} egeret) vagy izotípusú antitestet (n =4) a megállapított betegség után 3 nappal kezdődően nyúl lgG-vel fertőztük 24 órán keresztül. Megadjuk a késői apoptotikus CD4 plusz sejtek (annexin V propidium-jodid [PI) és proliferáló (Ki-67) CD4* sejtek százalékos arányát. Az adatok (a,l) átlag± SEM; (bg,ik) mediánok vannak feltüntetve. vízszintes vonallal. Az adatok 2 független kísérletet reprezentálnak.*P<><0.01. hpf,="" high-power="" field.="" to="" optimize="" viewing="" of="" this="" image,="" please="" see="" the="" online="" version="" of="" this="" article="" at="">vese-international.org.

bár a néhány beszűrődő sejt kiemelkedő Th1 fenotípust mutatott.

A tregek korlátozzák az NTS-t a regionális elvezető nyirokcsomókban,7,30 hanem azokon belül isvesea betegség elhúzódó szakaszában. Odobasic et al. feltételezték, hogy az OX40L fokozza a Treg funkciót az NTS-ben. Korábbi adatok azonban azt mutatták, hogy a CD30- és OX40-jelek együttes visszavonása még Treg-ek hiányában is megmentette az egereket a halálos autoimmun betegségtől. A mi kezünkben nem találtunk változást a Treg-ek százalékos arányában nefritisz CD30OX40 egerekben a WT egerekhez képest, de az effektor és memória T-sejtek, valamint a Treg-sejtek kevésbé szaporodtak CD30OX40-- egerekben. Így úgy tűnik, hogy a CD30 és OX40 jelátvitel blokkolásával kiváltott perifériás tolerancia a patogén T-sejt effektor klónok blokkolásával indukálódik, nem pedig a Treg számok növelésével. Ennek ellenére további kísérletekre van szükség annak megvizsgálására, hogy a Treg-funkció befolyásolja-e a környezetünket.

Az xCD30L és xOX40L blokkoló antitestek megelőző kombinált alkalmazása NTS-ben szenvedő egerekben azt mutatta, hogy a CD30 és OX40 kostimulációs út blokkolása csökkenti a vese albumin kiválasztását, és ami a legfontosabb, a hisztopatológiai indexeket, valamint a CD4 plusz T-sejtek és neutrofilek sejtbe való beszűrődését.vese. Amikor a kombinált antitest blokkolást a betegség kezdete után 3 nappal elkezdték, a betegség indexei is csökkentek, bár a hatások nem voltak olyan kifejezettek. Az összes CD4 vér és nyirokcsomó T-sejtek száma nem különbözött, és az effektor T-sejtek, a központi memória T-sejtek, az effektor memória T-sejtek és a naiv T-sejtek aránya összehasonlítható volt a kezelt és a kezeletlen egerek között. Ez fontos egy lehetséges jövőbeli klinikai alkalmazás szempontjából, mert azt mutatja, hogy a szisztémás immunválasz nem változik. Ezáltal a kostimulációs blokád vonzó terápiás lehetőség a T-sejt által közvetített autoimmun betegségekben. Ennek a terápiás megközelítésnek az az előnye, hogy szelektíven blokkolja az antigén-specifikus T-sejtek terjeszkedését és migrációját, ezáltal toleranciához vezet az idegen és saját antigének ellen. 4-45"

A CD30L vagy az OX40L elkülönített blokkolása antitestek preemptív alkalmazásával nephritikus mikrofonban nem mutatott szignifikáns javulást, amint azt a CD30L és OX40L kettős blokádja is megfigyelte. Ami az OX40 szerepét illeti, eltérő eredményeket találtak a nephritis kísérleti modelljeiben. Noha eredményeinknek megfelelően az agonista OX40 monoklonális antitestek súlyosbították a vesebetegséget az SLE egérmodelljében, a közelmúltban az OX40L védő hatásáról számoltak be crescentic glomerulonephritis esetén. A korábbi eredményekhez hasonlóan úgy tűnik, hogy a CD30 és az OX40 szinergikusan működnek az NTS-ben. Mindazonáltal a kísérleti összeállítás és a modellek megválasztása, például az antiszérum gazdaszervezete, az időzítés és az antitest alkalmazásának mennyisége is hozzájárulhat a különböző eredményekhez.

Ez a tanulmány a CD30 és OX40 kostimulációs utak kombinált blokkolásának lehetőségét javasolja új terápiás stratégiaként az autoimmunitás perifériás toleranciájának eléréséhez a másodlagos limfoid szervek patogén hiperproliferációjának és a betegséget elősegítő Th17 sejtek migrációjának csökkentésével. Ezenkívül valószínű, hogy a kombinált CD30 és OX40 blokád kevesebb életveszélyes fertőzést eredményezne, mint a hagyományos immunszuppresszív terápiák.

KÖZZÉTÉTEL

Egyik szerző sem nyilatkozott egymással versengő érdekekről.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezt a munkát az Osztrák Tudományos Alapok PE (P27537-B26) és az Osztrák Nemzeti Bank OeNB (17212-es szám a KE-hez), valamint az Orvostudományi Egyetem MOL MED és MOLIN (W1241) PhD programja támogatta. Graz, amelyeket az osztrák tudományos alapok támogatnak. A KS-t a Baxter kutató által kezdeményezett kutatási ösztöndíja finanszírozza. A vizuális absztrakt a BioRender.com segítségével készült.

A SZERZŐ HOZZÁJÁRULÁSAI

KA, AHK, PE, ARR, ALL, HY, JPL és KE tervezte a tanulmányt; KA, AHK, AAM, DJC, IA, CS, KAK, KS, MS és KE végzett kísérleteket; KA, AHK, DJC és KE elemezte az adatokat; KA készítette a figurákat; KA és KE elkészítette és átdolgozta a cikket; minden szerző jóváhagyta a cikk végleges változatát.

KIEGÉSZÍTŐ ANYAG Kiegészítő fájl (PDF)

S1 ábra: A CD30, CD30L, OX40 és OX40L expressziója lépben, nyirokcsomóban ésvese.

S2 ábra. Az egészséges CD30-/-, OX40-/ és CD30OX40-/- leukocita fenotípusa

S3 ábra. Tregs a WT és CD30OX40-/egerek nyirokcsomóiban. S4 ábra. Az izolált CD4 plusz T-sejtek tisztasága.

S5 ábra. A Rag1-egereket hatékonyan rekonstruálják a WT és CD30OX40-/- egerekből származó CD4 plusz T-sejtekkel.

S6 ábra. Kapuzási stratégiák Th1 és Th17 áramlási citometriához, S7 ábra. A kezelést xCD30LxOX40L antitestekkel kezdjük, miután a megállapított betegség enyhíti a vesesejtek beszűrődését NTS-ben. Kiegészítő módszerek.

IRODALOM

1. Chen L Flies DB. A T-sejtek kostimulációjának és gátlásának molekuláris mechanizmusai. Nat Rey Immunol, 2013:13:227-242.

2. Adams AB, Ford ML, Larsen CP.Costimulation blockade in autoimmunity and transplantation: the CD28pathway.J Immunol.2016:197:2045-2050. 3. Croft M, Duan W, Choi H és mtsai. TNF szupercsalád gyulladásos betegségben: alapvető betekintések fordítása.Trends Immunol. 2012;33:144-152.

4. Gaspal F, Bekiaris V, Kim MY és társai. A CD30 és OX40 jelek kritikus szinergiája a CD4 T-sejt homeosztázisban és a szalmonella elleni Th1 immunitásban. J Immunol, 2008:180:2824-2829.

5. Gaspal FMC, Kim MY, McConnell FM és társai. Az OX40 és CD30 jelekben hiányos egerekben hiányzik a memória antitest válasz a hiányos CD4 T sejt memória miatt. J Immunol. 2005;174:3891-3896.

6. Gaspal FM, Withers D, Saini M és munkatársai. A CD30 és OX40 jelek megszüntetése megakadályozza az autoimmun betegségek kialakulását FoxP3-hiányos egerekben. J Exp Med. 2011;208:1579-1584.

7. Z. Croft M. A TNE szupercsalád tagjainak szerepe a T-sejtek működésében és betegségekben. Nat Rev Immunol. 2009;9:271-285.

8. Wright CW, Rumble JM, Duckett CS. A CD30 aktiválja mind a kanonikus, mind az alternatív NF-kappaB útvonalat az anaplasztikus nagysejtes limfóma sejtekben. J Biol Chem. 2007;282:10252-10262.

9. Chakrabarty S, Nagata M, Yasuda H és mtsai. A CD30/CD3OL kölcsönhatások kritikus szerepe egér autoimmun cukorbetegségben. Cin Exp Immunol. 2003;133:318-325.

10. Sun X, Yamada H, Shibata K et al. A CD30 ligandum egy új biológiai terápia célpontja a Th17 válaszokkal összefüggő colitis ellen. J Immunol.2010;185:7671-7680.

11. Shinoda K, Sun X, Oyamada A, et al.Requirement of CD30 express on CD4 T cell in the pathogenesis of experimental autoimmun encephalomyelitis.J Neuroimmunol.2016;291:39-45.

12. Wu X, Rosenbaum JT, Adamus G és munkatársai. Az OX40 aktiválása meghosszabbítja és súlyosbítja az autoimmun kísérleti uveitist. Invest Ophthalmol Vs Sci. 2011;52:8520-8526.

13. Aristides RSS, He H, Westlake RM, et al. Az OX40Li kostimuláló molekula kritikus a Th1 és Th2 válaszok szempontjából allergiás gyulladásban. Eur J Immunol. 2002;32:2874-2880.

14. Saijo S, Asano M, Horai R et al. Autoimmun ízületi gyulladás elnyomása interleukin-1-hiányos egerekben, amelyekben a T-sejt-aktiváció károsodott a CD40 ligandum és az OX40 expressziójának alacsony szintje miatt a T-sejteken. Arthritis Rheum. 2002;46:533-544.

15. Odobasic D, Ruth A, Oudin V és mtsai. Az OX40 ligandum gátló hatású a félholdas glomerulonephritis effektor fázisában. Nephrol Dial Transplant. 2019;34:429-441.

16. Caligaris-Cappio F, Bertero MT, Converso M, et al. Az oldható CD30, a Th2- típusú citokineket termelő sejtek markere, keringő szintje megemelkedett szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél, és összefüggésben áll a betegség aktivitásával. Clin Exp Rheumatol.1995;13:339-343.

17. Dong L, Hu S, Chen F és mtsai. A gangliozid GM1 fokozott expressziója perifériás CD4 plusz T-sejtekben korrelálja a CD30 oldható formáját szisztémás lupus erythematosus betegekben. J Biomed Biotechnol.2010;2010:569053. 18. Graham DSC, Graham RR, Manku H és munkatársai. A TNF-szupercsalád TNFSF4 génjének polimorfizmusa szisztémás lupus erythematosusszal szembeni érzékenységet eredményez. Nat Genet. 2008;40:83-89.

19. Dolff S, Quandt D, Wilde B és mtsai. A CD134 és CD80 kostimuláló markerek fokozott expressziója interleukin-17-termelő T-sejteken szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél. Arthritis Res Ther.2010;12:R150. 20. Aten J, Roos A, Claessen N és mtsai. A CD134 ligandum és a TNF receptor erős és szelektív glomeruláris lokalizációja-1 proliferatív lupus nephritisben. J Am Soc Nephrol.2000;11:1426-1438.

21. Javaid B, Quigg RJ. A glomerulonephritis kezelése: Lesz-e valaha más lehetőségünk, mint a szteroidok és a citotoxikus szerek?VeseInt.2005;67:1692-1703. 22. Jefferson JA. Az immunszuppresszió szövődményei glomeruláris betegségekben, Clin JAm Soc Nephrol, 2018:13:1264-1275.

23. Lechler R, Chai JG, Marelli-Berg F, et al. A T-sejtek energiájának hozzájárulása a perifériás T-sejt toleranciához. Immunology.2001;103:262-269. 24. Riella LV, Sayegh MH. T-sejt kostimuláló blokád beveseátültetés: vissza a padra.VeseInt Suppl.2011;1:25-30. 25. Gauvreau GM, Boulet LP, Cockcroft DW, et al. OX40L blokád és allergén által kiváltott légúti válaszok enyhe asztmában szenvedő betegeknél. Clin Exp Allergy.2014;44:29-37.

26. Nawaf MG, Ulvmar MH, Withers DR, et al. Az egyidejű OX40 és CD30 ligandum blokkolás megszünteti a CTLA4 és PD1 blokádhoz kapcsolódó CD4-autoimmunitást, miközben megőrzi a kiváló anti-CD8 tumorimmunitást. J Immunol.2017;199:974-981.

27. Eller K, Weber T, Pruenster M és mtsai. A CCR7-hiány súlyosbítja az akut nephritisben a szabályozó T-sejtek rendellenes lokalizációja miatti sérülést.JAm Soc Nephrol.2010;21:42-52

28. Kurts C, Panzer U, Anders HJ és mtsai. Az immunrendszer ésvesebetegség: alapfogalmak és klinikai vonatkozások. Nat Rev Immunol. 2013;13:738-753.

29. Rosenkranz AR, Mendrick DL, Cothran RS és mtsai. A P-szelektin hiánya súlyosbítja a kísérleti glomerulonephritist: az endoteliális P-szelektin védő szerepe a gyulladásban. J Clin Invest.1999;103:649-659.

30. Wolf D, Hochegger K, Wolf AM és munkatársai. A CD4 plusz CD25 plusz szabályozó T-sejtek gátolják a kísérleti anti-glomeruláris bazális membrán glomerulonephritist egerekben.J Am Soc Nephrol.2005;16:1360-1370. 31. Kitching AR, Holdsworth SR, Ploplis VA, et al.Plasminogen and

A plazminogén aktivátorok védelmet nyújtanak a vesekárosodással szemben félholdas glomerulonephritisben. J Exp Med. 1997;185:963-968.