Egy AD-HIES kohorsz hosszú távú longitudinális nyomon követése: A korai diagnózis és az IPINet Központokba való felvétel hatása a Job-szindróma természetrajzára
Oct 30, 2023
Absztrakt
A Job-szindróma vagy az autoszomális domináns hiperimmunglobulin E-szindróma (AD-HIES, STAT3-domináns negatív) az immunitás (IEI) ritka veleszületett hibája, amely több szervet érint és hosszú élettartamú fertőzés utáni károsodást okoz. A longitudinális regiszterek elsődleges fontosságúak e ritka betegségek természetrajzával és kezelésével kapcsolatos ismereteink bővítésében. Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy leírja 30 olasz AD-HIES-ben szenvedő beteg természetes anamnézisét, amely az olasz elsődleges immunhiány-regiszterben (IPINet) szerepel. Ez a tanulmány bemutatja a diagnózis idején jelenlévő megnyilvánulások előfordulását, szemben azokkal, amelyek az IEI beutalási központjában történt nyomon követés során jelentkeztek. A diagnosztikai késleltetés átlagos ideje 13,7 év, míg a betegség kezdetének kora ez volt<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.
A cistanche tubulosa előnyei- erősíti az immunrendszert
Kulcsszavak
AD-HIES, Job-szindróma, immunhiány, veleszületett immunitási rendellenességek, STAT3, pneumatocele, staphylococcus fertőzések, mucocutan candidiasis, COVID-19
A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert
Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez
【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Bevezetés
Az autoszomális domináns hiperimmunglobulin E (IgE) szindróma (AD-HIES) egy összetett, ritka veleszületett immunitási hiba (IEI), amelynek éves előfordulási gyakorisága körülbelül egy millió lakosra jut [1]. Az AD-HIES STAT3-A domináns negatív (DN) immunológiai és nem immunológiai jellemzőkkel is rendelkező többrendszerű rendellenességként ismert, amelyet az ekcéma, a visszatérő staphylococcus bőr- és tüdőfertőzések, valamint az emelkedett szérum IgE-szint klinikai vizsgálata különböztet meg. 2000 UI/ml felett) a jelátalakító és a transzkripciós 3 (STAT3) gén aktivátorának funkcióvesztési (LOF) mutációi miatt [2]. A rendellenességet először Davis és munkatársai írták le. 1966-ban, és Jób-szindrómának [3] nevezték el, mert az AD-HIES fájdalmai és sebek azokra a kiszáradó bőrsebekre és pustulákra emlékeztették őket, amelyeket a bibliai karakter, Jób elviselt (Jób 2:7). Hat évvel később Buckley et al. hasonló betegségről számolt be, visszatérő fertőzésekkel, súlyos bőrgyulladással, emelkedett szérum IgE-szinttel és jellegzetes arcvonásokkal, és ezt "Buckley-szindrómának" nevezte [4]. Két évvel később, az emelkedett IgE-szint azonosításával Hill javasolta a „hiper IgE szindróma” (HIES) vitatott nevet [5]. Napjainkban az AD-HIES (OMIM #147060) kifejezés azokat a betegeket írja le, akiknél a gyulladásos markerek alacsony szintje jelentkezik fertőzések és egyéb multiszisztémás megnyilvánulások során, kivéve az immunhiányt. 1999-ben Grimbacher et al. 30 HIES-ben szenvedő beteg rokonai közül 70-et vizsgált meg, és egy multiszisztémás rendellenességről számolt be, amelynek öröklődése egy lokuszos AD mintázat volt [6]. 2007-ben Meneghishi et al. A DNS-kötő domén domináns-negatív mutációi miatt egy jelátalakítót és transzkripciós aktivátort (STAT3) azonosított az AD-HIES betegség okozójaként [2, 7]. A STAT3 fehérje a T helper 17 (T17)-induktív citokinek, köztük az interleukin (IL)-6, IL-12 és IL-23 downstream effektora, és nélkülözhetetlen a sejtek differenciálódásához. T17 sejtek, amelyek fontosak az extracelluláris gombák és baktériumok eltávolításában citokinek, például IL-17 és IL-22 termelésével. Ennek a génnek a mutációja a T17 sejtek gyenge aktivációját, és ezt követően hibás gyulladásos reakciókat válthat ki a kórokozókkal szemben [8–10], valamint a keringő memória B-sejtek hiányát [11, 12]. Az AD-HIES molekuláris útjainak megismerése magyarázatot adhat az erre a rendellenességre jellemző Staphylococcus és Candida fajok által okozott fertőzések magas előfordulására [13]. A STAT3 útvonalba vetett új betekintések elősegíthetik az AD-HIES-ben szenvedő betegek jobb kezelésének megértését. A közelmúltban AD-HIES fenokópiáiról számoltak be (autoszomális recesszív ZNF341 hiány, az IL6ST által kódolt gp130 közös receptorlánc részleges hiánya és az ERBB2IP mutációi) [14–16]. A betegség kiterjesztett fenotípusa alapján kidolgoztak egy pontozási rendszert a klinikai diagnózis javítására, az úgynevezett NIH HIES pontszámot [17]. A 2010-ben kidolgozott módosított pontszám előrevetíti annak valószínűségét, hogy egy magas szérum IgE-szintű egyén mutációt mutat a STAT3 génben [8]. A hagyományos kezelések közé tartozik az antimikrobiális profilaxis és a fertőzések kiújulásának és súlyosságának szabályozására szolgáló terápiák, míg az új kezelési stratégiák, például az allergiás megnyilvánulásokat célzó monoklonális antitestek és a csontvelő-transzplantáció fejlesztés alatt állnak [1]. Az AD-HIES-ben szenvedő betegek több országos vagy nemzetközi elemzéséről számoltak be, amelyek molekuláris és sejthibákat vizsgáltak, köztük 60 francia beteget [18], 85 amerikai beteget [19], két 17 és 20 fős kínai kohorszot [20, 21]. , 19 iráni [22] és 103 indiai beteg (27 genetikailag megerősített) [23]. Ez a cikk 30, genetikailag igazolt, AD-HIES STAT{81}}DN-ben szenvedő olasz páciens longitudinális és természetes történetét írja le, akik az olasz hálózat elsődleges immundeficienciáinak nyilvántartásába (IPINet) kerültek be. . A tanulmány rávilágít az IEI Registry fontosságára az AD-HIES-ről szóló longitudinális adatgyűjtésben és a referenciaközpontban ápolt betegek állapotának javításában.
Betegek és módszerek
Az IPINet Registry
The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>Ebben a vizsgálatban a 18 évesek felnőttnek számítanak. Minden beteg aláírta a beleegyező nyilatkozatot. A helyi etikai bizottság jóváhagyta a nyilvántartási protokoll vizsgálatát.
Mutációelemzés
A betegeket STAT3 mutációkra elemeztük Sanger szekvenálás vagy NGS segítségével. A vérmintákat az olaszországi Brescia állambeli Angelo Nocivelli Molekuláris Orvostudományi Intézet IPINet referencialaboratóriumába küldték. Egy beteget a Paviai Egyetemen diagnosztizáltak [27]. Hat beteget vettek fel a londoni UCL College-ba. Ezek a betegek hozzájárultak ahhoz a nemzetközi kohorszhoz, amely lehetővé tette a betegséget okozó STAT3 gén azonosítását [8]. Minden beteg tájékoztatáson alapuló beleegyezését adta a genetikai elemzéshez, és genetikai tanácsadásban részesült.
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
Statisztikai analízis
Az egyes betegek klinikai jellemzőit és laboratóriumi adatait longitudinálisan gyűjtöttük a születéstől 2019 éves korig (vagy haláláig). Minden statisztikai teszt kétoldalas volt, és az IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, New York, NY) segítségével számítottuk ki.
Eredmények
Demográfiai adatok
2019-ben a 62 IPINet-központból kilencben 30 olasz beteget (17 férfit és 13 nőt) vettek fel AD-HIES-ben, ami az IPINet-nyilvántartásban szereplő 3352 beteg 0,089%-át tette ki. hogy az AD-HIES nagyon ritka IEI [24]. A kohorsz nyolc „történelmi” beteget is tartalmaz, akiket több évig követtek a regiszter elindítása előtt. Az olasz betegek közül húsz felnőtt, tíz pedig gyermek volt. A betegek életkora szerint a legutóbbi, 2019-es találkozáskor a kohorsz átlagéletkora 24,7 év volt (SD±14,2 év; medián 23,6; tartomány: 3,2-49,2). A tünetek megjelenésének átlagos életkora 12 hónap volt (medián 4 hónap; tartomány: 0–6,1 év), és a betegek 66,7%-ánál jelentkeztek a tünetek az első életév előtt. Az átlagos életkor a klinikai diagnózis idején 16,6±13,9 év volt (medián: 12,1; tartomány: 4 hónap és 45,8 év között). A diagnosztikai késleltetést az első tünet megjelenése és a genetikai vagy klinikai diagnózis dátuma között eltelt idő alapján számítottuk (1. ábra). Ha mindkét dátum elérhető volt, akkor a legkorábbi dátumot használtuk. A diagnosztikus késleltetési idő átlaga 13,7±13,2 év volt (medián 10,1; tartomány: 4 hónap és 44,8 év), nyolc betegnél az élet harmadik vagy negyedik évtizedében diagnosztizáltak (1. ábra). A megfigyelési idő a tünetek megjelenésétől 2019-ig számolva 721,1 év volt a teljes kohorszban, a diagnózis utáni átlagos követési idő 9,3±7,9 év/beteg (követési medián idő, 6,7; tartomány, 2 hónaptól 36,6 évig) és 278,7 éves kumulatív követési időszakot mind a 30 beteg esetében.
Túlélés
2019-ben 27 betegről (90%) számoltak be, hogy életben volt, és háromról (10%) meghalt. Egy beteg súlyos tüdővérzésben halt meg 28 éves korában, a hörgővéna eróziója következtében, súlyos bronchiectasis összefüggésben, 17 éves követés után. Egy másik beteg 39 éves korában halt meg, mindössze 3 évvel az AD-HIES diagnózisa és a központba érkezés után, a limfóma és a másodlagos fej-nyakrák egyidejű progressziója miatt. A harmadik beteg 46 éves korában halt meg kontrollálatlan súlyos szepszisben, AD-HIES posztmortem diagnózisával, amit genetikai elemzés igazolt. Az AD-HIES-t mindkét utóbbi betegnél felismerték gyermekeik diagnózisa után. Ezek a betegek "teljes AD-HIES fenotípust" mutattak: tipikus arcvonások, súlyos visszatérő fertőzések, krónikus, súlyos, kezelhetetlen ekcéma és bőrtályogok.
1. ábra Az AD-HIES teljes kohorsz életkora a kezdetkor, a diagnózis és a követés ideje. Az oszlopdiagram a betegek életkorát mutatja 2019-ben. Az oszlopok három része a kezdeti életkorból (fekete), a diagnosztikai késleltetési időből (világosszürke) és a követési időből (sötétszürke) áll. A „Ŧ” szimbólum a három elhunyt beteget jelöli
STAT3 mutációk
Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Tizenegy eset (36,7%) családi jellegű volt (köztük 5 rokon), amelyek egyike sem volt rokon, míg a fennmaradó esetek szórványosak. Az azonosított mutációk mindegyike missense volt, kivéve a STAT3 delécióját (V463del) és domináns negatív heterozigóta LOF mutációját [28], amely fehérjeváltozásokat eredményezett, amint azt a 2. ábra és az 1. táblázat részletezi. Két korábban jelentett STAT3 mutáció (R382W és V637M) öt, illetve hét betegben azonosították. A P639L STAT3 variánst két, azonos rokonhoz tartozó betegben mutatták ki, akik a tipikus AD-HIES klinikai fenotípust mutatták be. Az apa non-Hodgkin limfómában halt meg három évvel az AD-HIES diagnózisa után. Asano et al. patogén mutációkat írt le ugyanabban a maradékban (P639) [28]. Az M660A STAT3 variációt egy újszülött bőrkiütésben és ekcémában, fertőzésekben és tipikus arcrendellenességben szenvedő betegnél azonosították, és ugyanazon a maradékon (M660) lévő ismert mutációk patogénnek bizonyultak [28, 29]. Az ebben a kohorszban azonosított STAT3 variánsokat korábban csoportunk és más szerzők biológiai aktivitásuk szempontjából értékelték, amiből kiderült, hogy domináns-negatív módon hatnak (1. táblázat) [28, 29].
2. ábra: AD-HIES teljes kohorsz: a STAT3 génen azonosított mutációk
1. táblázat A STAT3 változatok azonosítva
Laboratóriumi adatok a diagnózis során
A diagnózis felállításakor a szérum IgE-szint 961 és 54 805 kU/ml között mozgott, a medián szint 5000 kU/ml feletti (átlag: 10 253,2 kU/ml; SD±13 225,03). A medián abszolút vér eozinofilszám 438,9 sejt/µl volt, 128 és 18 543 sejt/µl között (átlag: 1537 sejt/µl; SD±3587,7). A szérum IgG szintje két standard deviációnál alacsonyabb volt két IgG2-hiányos betegnél. Egy betegnek szelektív IgA-hiánya volt.
Klinikai jellemzők a kezdetnél, a diagnózis és a nyomon követés a betegség kezdetén (3. ábra)
A páciens anamnézisében figyelemre méltó, 93,3% (28/30) volt a bőr érintettsége. A betegek 50%-ánál (15/30) az újszülött bőrkiütés volt az első klinikai tünet, míg 61,5%-uk (16/26) tapasztalt súlyos ekcémát. A betegség kezdetén a betegek 96,7%-a (29/30) jelentkezett legalább egy fertőzésben, amelynek 60%-a 30 hónapos életkor előtt következett be. Ismétlődő otitis és sinusitis a betegek 46,7%-ánál (14/30), illetve 30%-ánál (9/30) volt jelen. Az osteomyelitis (2/30) és a szepszis (2/30) egyaránt jelen volt a betegség kezdetén a betegek 6,7%-ánál.
A betegség diagnosztizálásakor (3. ábra)
Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). A megfelelő allergének prick tesztje csak négy betegnél volt pozitív: három betegnél 10%-nál és egynél 40%-nál.
A követés során (klinikai lefolyás, kezelések és eljárások) (3. ábra)
A legutóbbi utánkövetéskor a fertőző légúti érintettség prevalenciája 56,7% volt. Minden beteget akut fertőzések vagy szövődmények miatt kezeltek mikrobiológiai elemzések alapján, megfelelő antibiotikumok vagy gombaellenes gyógyszerek alkalmazásával, az ajánlásoknak megfelelően [26]. A diagnózist követően, tekintettel a betegségre jellemző visszatérő fertőzésekre, a betegek 70%-ánál (21/30) krónikus (lokális vagy szisztémás) profilaxist kezdtünk. Antibiotikumos profilaxist 21 betegnek adtak, köztük 18 beteget trimetoprim-szulfametoxazollal és 2 beteget amoxicillin-klavulanáttal. A fennmaradó betegnek azitromicint adtunk bronchiectasis profilaxis céljából. (lásd 1. kiegészítő fájl: S1 táblázat). A teljes követés során a lokalizált bőrtályogos betegek száma 76,7%-ról 56,7%-ra (3. ábra), a tüdőgyulladásban szenvedők aránya pedig 76,7%-ról 46,7%-ra csökkent, különösen, ha a beteg jó együttműködést mutatott. hosszú élettartamú terápiával és rendszeres utánkövetéssel. A legutóbbi utánkövetés során további két betegnél volt fertőzés utáni bronchiectasis, és még egy betegnél alakult ki pneumatoceles (3. ábra) az antibiotikum profilaxis ellenére. Két súlyos posztinfekciós parenchymás tüdőbetegségben szenvedő betegnél tüdővérzés fordult elő, amely az egyik betegnél halálos kimenetelű volt. Az Aspergillus fumigatus által okozott tüdőfertőzés a diagnózist követően négy betegnél fordult elő, akik közül az egyiknek aspergilloma volt.
3. ábra Jelek és tünetek a kezdeteknél, a diagnózisnál és a nyomon követésnél. Az oszlopdiagram a jelek és tünetek prevalenciáját (%) mutatja a kezdeteknél, a diagnózisnál és a követésnél a teljes kohorszban
A visszatérő invazív gombás fertőzések (Aspergillus fumigatus) miatt 12 betegnél kezdték meg a gombaellenes profilaxist; hatot flukonazollal, négyet itrakonazollal, a maradék kettőt vorikonazollal kezeltek. Krónikus lokális terápiát 15 betegnél kezdtünk ekcéma miatt, a többieket csak igény szerint kezelték. Az élethosszig tartó súlyos és nagyon viszkető, krónikus antihisztamin kezelést igénylő ekcémában szenvedő betegek száma 16-ról 8-ra csökkent a követés során. A mucocutan candidiasis és az onychomycosis előfordulása a követés során 70-ről 56,7%-ra (17/30), illetve 56,7-ről 40%-ra (12/30) csökkent. A követési időszakban több mély fertőzéses epizódot figyeltek meg; egy betegnél visszatérő prosztatatályog volt, amely visszatérő bakteriális cholangitishez és osteomyelitishez társult. Egy másik betegnek máj- és hasnyálmirigytályogja volt. Két nőbetegnél ismétlődő emlőtályogok, egy betegnél pedig visszatérő mastoiditis volt. A fogászati fertőzések és szövődmények gyakoriak voltak ebben a kohorszban, és súlyos következményekkel jártak, amint azt korábban közölték [30]. A csontrendszer érintettségének jeleit, például a tipikus arcvonásokat a betegek 86,7%-ánál (26/30) észlelték, gerincferdülést 43,3%-ban diagnosztizáltak, és serdülőkor után hipertenzív ízületeket figyeltek meg. A felnőtt betegek 50%-ánál (10/20) alakult ki csontritkulás (DXA-val azonosítva), amely 30 éves kor után vált klinikailag nyilvánvalóvá. A nyilvántartó nem gyűjtött konkrét adatokat a termékenységre vonatkozóan. Ugyanakkor hét felnőtt beteget, három nőt és négy férfit regisztráltunk, köztük kilenc gyermeket, közülük hat érintett, három egészséges volt. A terhességet prospektíven figyelték meg. Egy betegnél, aki ismétlődő melltályogot tapasztalt, szintén előfordult terhesség alatt. Hüvelyi szülés után a szoptatás megszakadt a kiújuló melltályogok miatt. 6 hónap elteltével a betegnél emlőrák alakult ki, és mastectomiával és hormonterápiával kezelték. Malignitást a betegek 13,3%-ánál (4/30) diagnosztizáltak. Két betegnél non-Hodgkin limfóma alakult ki, amelyet a diagnózis idején diagnosztizáltak. Egy betegnek emlőrákja volt (mint fentebb említettük). Egy betegnél a gyomor nyálkahártyájának neuroendokrin daganata volt. A pneumococcus elleni vakcinát a diagnózis felállítása után 8/30 (26,7%) betegnek, köztük két felnőttnek adták be mellékhatások nélkül. Azon fabetegek, akiknél egy vagy több oltásra hiányzott antitestválasz, és egy alacsony IgG2 titerrel rendelkeztek, immunglobulinpótló terápiát kezdtünk. Sok beteg beszámolt sebészeti beavatkozásokról, beleértve a sebészeti foghúzást, a bőrtályogok vagy más helyek kiürítését, valamint a gyomor-bél traktus, a nyirokcsomók, a máj és a tüdő biopsziáját. A négy betegnél megfigyelt fő sebészeti beavatkozás a lobectomia volt, köztük két olyan beteg, akinél kétszer is lobectomiát végeztek. A lobectomia javallata a tüdőtályogok diagnosztizálása volt két betegnél, a másik kettőnél pedig nagy pneumatoceles diagnosztizálása volt, köztük egy aspergilloma által szövődött és korábban is közölt [31]. A lobectomiát követő években egy betegnél hemicolectomiát végeztek tályogok miatt, egy másikon pedig cholecystectomiát és prosztataeltávolítást végeztek krónikus cholangitis és visszatérő prosztatagyulladás miatt. Egy betegen mastoidectomiát végeztek. Egy másik betegnél gyermekkorában nephrectómiát végeztek vesetályog miatt, 20 éves korában veseelégtelenséget állapítottak meg, majd 2 évvel később krónikus hemodialízisre volt szükség.
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
COVID-19 betegség
A cikk szerkesztése során a SARS-CoV-2 fertőzés okozta a 2019-es koronavírus-betegséget (COVID{3}}), és a világjárvány kitört, és nagy hatással volt Olaszországra. A 27 életben lévő beteg közül két gyermek és öt felnőtt beteg (kor<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].
Vita
Ez a kézirat 30, megerősített AD-HIES STAT3 negatív domináns mutációval rendelkező beteg természetes történetét tekinti át egy olasz regiszterben, 721,1 betegév kumulatív megfigyelési idővel (a betegség kezdete óta). Kibővíti a STAT3 adatokat, amelyeket egy korábbi publikációban mutattak be, amely az IPINet regiszterből származó HIES-ben szenvedő betegek teljes csoportját vizsgálja [32]. Ez a tanulmány a diagnózis utáni 278,7 betegév kumulatív követési időszakot dokumentálja, amely az egyik leghosszabb eddig jelentett időszak [18, 19], lehetővé téve számunkra, hogy leírjuk és jobban megértsük ennek az érdekes és ritka betegségnek a természetes történetét. Jelenleg 150 STAT3 variánsról számoltak be HIES-ben szenvedő betegeknél. Egyik korábbi tanulmányunkban funkcionálisan jellemeztünk több, ebben a kohorszban azonosított STAT3 mutációt [29]. Az SH2 doménben (V637M) mutációt szenvedő betegeknél a STAT3 foszforilációjának jelentős csökkenését figyeltük meg az egészséges kontrollokhoz képest, és abnormális DNS-kötő aktivitást. Mélyreható citokin-egyensúlyzavart figyeltünk meg, különösen az IL-10 jelátvitel károsodásában. Valójában a gyulladásgátló molekulák, például a SOCS3, az IL-1ra és a CXCL8 expressziója csökkent, és az IL-10-eredetű dendrites sejtek rendellenes érése lehet az oka a pro- gyulladásos citokinek. Asano és munkatársai átfogó tanulmánya. (2021) genetikailag jellemezte a STAT3 variánsokat a HIES-ben. Tartalmazta a kohorszunk betegeinél talált összes változatot. Megállapították, hogy a heterozigóta AD-HIES STAT3 mutációk patogén mechanizmusai csak negatív dominanciára támaszkodhatnak [28]. Kimutatták, hogy a STAT3 variánsok 95,3%-a STAT3 fehérjéket kódolt csekély aktivitással vagy egyáltalán nem.
Az ebben a tanulmányban szereplő adatok a megnyilvánulások előfordulási gyakoriságának elemzése alapján kerültek bemutatásra a diagnózis felállításakor, illetve a nyomon követés során, és az IEI-szakértő beavatkozását követően javult az eredmények. Annak ellenére, hogy a jellegzetes klinikai tünetek nagyon fiatal koruk óta jelen vannak (a betegek 67,7%-a tapasztalta, hogy a betegség 12 hónapos kora előtt jelentkezett), a diagnózis felállításának medián életkora 12,1 év volt, hasonlóan az USIDNET kohorszhoz (13,8 év) [19]. és megközelítőleg kétszerese a francia (6,8 év) [18] és a kínai kohorszok (5,8 év) [20] értékének. A jelen vizsgálatban megállapított diagnosztikai késés 16,6 év±13,9 volt, ami összhangban van azzal a ténnyel, hogy az IEI beutaló központjaiba érkező betegek többsége már felnőtt korban volt. Ebben a kohorszban két apát csak azután diagnosztizáltak, hogy fiaikat a beutaló IEI központba utalták. Bár mindketten tipikus fenotípusokat mutattak, sok fertőzést szenvedtek, és számos orvosi vizsgálaton esett át, a diagnózist korábban nem végezték el, és az IEI központba érkezésük után rövid időn belül meghaltak. Ez elkeserítő, mert a kohorsz első betegét 10 éves korában diagnosztizálták az egyik IPINet központban 1977-ben, néhány évvel az első esetjelentés után, és a diagnózis az ő tipikus klinikai AD-HIES-jellemzői alapján történt, még azelőtt. a betegséget okozó STAT3 gén azonosítása. Azok a háziorvosok, gyermekorvosok, pulmonológusok és bőrgyógyászok azonban, akik nem ismerik az elsődleges immunhiányt, gyakran még mindig nem ismerik fel az AD-HIES patognómikus jeleit (4. ábra), és gyakran rosszul diagnosztizálják az emelkedett IgE-t és az ekcémát allergia vagy krónikus csalánkiütés jeleként. még akkor is, ha a kórelőzményben jelentős a visszatérő fertőzések, még olyan súlyosak is, mint a bőrtályogok és a pneumatoceles (3. ábra). AD-HIES-ben szenvedő betegeknél annak ellenére, hogy a RAST-eredmények a legtöbb vizsgált allergénre pozitívak, a prick-tesztek gyakran negatívak, és nem erősítik meg az étel- és inhalációs allergiát. Valójában kimutatták, hogy az IgE, bár nagyobb mennyiségben termelődik, kisebb affinitást mutat az allergénekhez [33]. Az emelkedett szérum IgE finanszírozása és a negatív prick teszteredmények megkérdőjelezik az allergia diagnózisát. Ez az AD-HIES nyoma: a differenciáldiagnózis során figyelembe kell venni a nagy eltérést.
Amint az 5. ábrán látható, a kohorszunkban a diagnosztikai késedelem elemzése azt mutatta, hogy 2007 után javult azon diagnózisok száma, amelyekben azonosították az AD-HIES-t okozó gént, különösen azoknál a felnőtteknél, akiknél gyermekkorban nem diagnosztizáltak klinikailag. A betegség hátterében álló genetika megértése sok gyermeknél javította a diagnózist 5 éves kor előtt, csökkentve a diagnosztikai késedelmet. Ebben a vizsgálatban a betegek klinikai képei és leletei hasonlítanak a többi AD-HIES csoportéhoz [18–23]. Ugyanakkor jelentős klinikai eltéréseket figyeltünk meg az azonos heterozigóta STAT3 mutációt hordozó egyének között, beleértve az azonos rokonságból származókat is. A patognomonikusnak tekintett újszülöttkori kiütés az esetek 50%-ában volt megfigyelhető, akárcsak más kohorszoknál [18, 34]. Amint azt máshol leírtuk [18, 20, 22], a leggyakrabban jelentkező tünetek az ekcéma (86,7%) és fertőzések (76,7%) voltak, mint például a visszatérő bőrtályogok, tüdőgyulladás és mucocandidiasis. A jelentések szerint a tüdőbetegség és szövődményei a fő jellemzők, amelyek befolyásolják e betegek prognózisát. Hasonlóan az USIDNET kohorszhoz [19], betegeink 76,7%-ánál legalább egyszer előfordult tüdőgyulladás a diagnóziskor. A diagnóziskor bronchiectasisban (46,7%) vagy pneumatocelesben (43,3%) szenvedő betegek aránya magasabb volt, mint az USIDNET kohorszban [19], de nem különbözött szignifikánsan a francia kohorsztól [18]. A longitudinális adatok azt mutatták, hogy azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább egyszer tüdőgyulladás fordult elő a követési időszakban, 76,7%-ról 46,7%-ra csökkent az antimikrobiális és gombaellenes profilaxis miatt. Ettől függetlenül azonban a tüdőkárosodás előrehaladt (bronchiectasis+6,6% és pneumatoceles+3,3%), és négy betegnél volt szükség lobectomiára a mucoceles kezelésére. A hosszú diagnosztikai késések a STAT3-LOF-mutációk miatt a tüdőkárosodáshoz és a tüdőszövet gyenge helyreállításához is hozzájárultak [35].
Az AD-HIES kezelésére vonatkozó jelenlegi ajánlások nagyrészt támogató jellegűek, és magukban foglalják a folyamatos profilaktikus antibiotikumokat, a gombaellenes kezelést és a fertőzések korai kezelését. A teljes kohorszban a betegek 70%-ánál kezdték el az antimikrobiális profilaxist a diagnózis felállításakor, ami hasonló az USIDNET kohorszhoz [19]. A kezelt betegek 95%-át trimetoprim-szulfametoxazollal vagy azzal egyenértékű, 57,1%-át gombaellenes profilaxissal kezelték. Megfigyeltük, hogy a gombaellenes profilaxisban részesülők száma az idő múlásával nőtt, mivel az Aspergillus és Candida spp. rezisztenciája miatt nőtt azon betegek aránya, akik flukonazolról itrakonazolra és vorikonazolra váltottak. Az ekcéma helyi terápiája, kombinálva az antibiotikus profilaxissal, csökkentette a súlyos ekcémás (-19,4%) és a bőrtályogos betegek arányát (-20%). A STAT3 szerepet játszik a B-sejtek működésében, csökkentve az antitesttermelést és a follikuláris T-helper sejtekkel való kölcsönhatást. Különös figyelmet kell fordítani az IgG alosztály szérumszintjének, az átkapcsolt B-sejt-memória százalékos arányának és a pneumococcus elleni oltásokra adott válasz értékelésére a diagnózis felállításakor (és az utánkövetés során). A tüdőkárosodás magas aránya ellenére mindössze nyolc beteg kapott pneumococcus elleni vakcinát. Az USIDNET [19] közelmúltbeli jelentése szerint a pneumococcus elleni védőoltások a bőrfekély kockázatának tettek ki a betegeket. Nem észleltünk ilyen nemkívánatos eseményeket betegeinknél, sem a gyermekeknél, sem azoknál a felnőtteknél, akiket pneumococcus elleni oltásban (mind poliszacharidos, sem konjugált) kaptak. Véleményünk és tapasztalatunk szerint a pneumococcus elleni védőoltások erősen ajánlottak felnőtteknek és gyermekeknek egyaránt. További vizsgálatok szükségesek ezen oltások hatásának megerősítéséhez. A COVID-19 világjárvány idején kohorszunkban széles körben végeztek mRNS-oltásokkal végzett oltást minden komplikáció nélkül, és normális antitestválaszokat figyeltek meg.
4. ábra Patognomóniai jelek. Az ábra az AD-HIES-ben szenvedő betegek jellemző eseményeit mutatja: A és B krónikus ekcéma; C a mellkas bőrének hideg tályogja; D jobb láb nekrotizáló cellulitiszben zsírleszívás műtét után; E pneumatocele aspergillomával; F pneumatocele empiémával; G onychomycosis;
5. ábra A diagnózis megoszlása a beteg diagnózisának éve és a diagnózis felállítási életkora szerint. A diagram a betegek életkorát mutatja a diagnózis idején a diagnózis évéhez viszonyítva. 2007-ben azonosították a STAT3 gént
A fabetegeket immunglobulinpótló terápiában (Ig RT) kezdték el, mert nem reagáltak a vakcinázásra, és alacsony volt a szérum IgG2 szintje. Mind az USENET, mind a francia kohorsz korábbi jelentései kimutatták, hogy az Ig RT alkalmazása AD-HIES-ben szenvedő betegeknél csökkentheti a bakteriális tüdőgyulladásos esetek számát [18, 19], amint azt megfigyeltük. Mindazonáltal még mindig nincsenek olyan tanulmányok, amelyek az Ig RT rendszeres alkalmazásának hatékonyságával foglalkoznának AD-HIES-ben szenvedő betegeknél, és hogy meg kell-e bízni biztonságosságában a hiper-IgG szérumszintű betegeknél, amivel négy AD-ben szenvedő felnőttnél találkoztak. HIES ebben a kohorszban. Ebben a kohorszban egyetlen beteg sem esett át csontvelő-transzplantáción. Még mindig sok vita van az AD-HIES kezelésével kapcsolatban [36, 37], és további adatokra van szükség a betegség átfogó jellegével kapcsolatban. Úgy tűnik, hogy a betegek túlélését főként a diagnózis előtt fellépő fertőzések állandó és visszafordíthatatlan szövődményei befolyásolják. Sok betegnél a helyes diagnózist felállították, és a terápia megkezdődött, amikor a beteget IEI szakértőhöz irányították. A betegek azonban gyakran felnőtt korukban érkeznek az IEI központokba, és már sok maradandó és visszafordíthatatlan szövődményük van. Az életkorral összefüggő szövődmények, mint például a csontritkulás és a rosszindulatú daganatok megfigyelt előfordulása magasabb volt a beteg életkorának növekedésével, és összefüggésbe hozható a mögöttes genetikai hibával. Az oszteoporózist gyermekkortól kezdve értékelni kell, és megfelelő megelőző terápiát kell alkalmazni.
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
tényező a szövődmények elkerülésében és a várható élettartam javításában, különösen a gyermekgyógyászati központból a felnőtt IEI-központba való átmenet szakaszában. Az életminőség-értékelés testreszabott eszköze segítene javítani a betegek kezelését és eredményeit ebben az átmeneti időszakban. Összefoglalva, a diagnózistól a nyomon követésig végzett longitudinális elemzésen keresztül ez a tanulmány rávilágít néhány sarkalatos pontra a ritka AD-HIES betegséggel kapcsolatban, amelyeket szeretnénk javasolni: kerülni kell a diagnosztikai késedelmet; prioritásként kell kezelni a nem IEI-szakemberek AD-HIES klinikai vizsgálatával kapcsolatos ismereteinek javítását; az anamnézist gondosan ki kell értékelni, és ha AD-HIES gyanúja merül fel, mindig foglalkozni kell a genetikával; diagnóziskor minden AD-HIES-ben szenvedő beteget szűrni kell, és kezelni kell minden szövődmény, különösen a tüdőszövődmények tekintetében; mind az antibiotikus, mind a gombaellenes profilaxist, valamint a krónikus ekcéma és a mucocandidiasis megelőzésének helyi kezelését el kell kezdeni; vakcinázást kell javasolni, mivel a jelenlegi pneumococcus elleni védőoltások biztonságosnak tűnnek a HIES-ben szenvedő betegeknél; A B-sejt defektusokat ki kell zárni, és a betegeket hipogammaglobulinémia jelenlétében kell kezelni; a csontritkulást bármely életkorban ki kell értékelni és meg kell előzni vagy kezelni; és a felnőtt nőbetegeket gondosan meg kell szűrni az emlőtályogok, valamint a felnőtt férfiak esetében a prosztata tályogok miatt. Néhány beteg rendkívül összetett kórtörténete késztette ezt a kéziratot, csakúgy, mint az a szándék, hogy hozzájáruljanak e ritka betegség kezelését és kezelését szolgáló közös nemzetközi protokoll sarokköveihez. Ezt azzal a céllal tették, hogy javítsák ezeknek a betegeknek a szenvedését, akik gyakran mindent elviselnek a közmondásos „Jób türelmével”.
Hivatkozások
1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. STAT3 hiper-IgE szindróma frissítése és megválaszolatlan kérdések. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https://doi.org/10.1007/s{10}}.
2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, et al. STAT3 mutációk a hiper-IgE szindrómában. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.
3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Job-szindróma. Visszatérő, "hideg", staphylococcus tályogok. Gerely. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.
4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Extrém hiperimmunglobulinémia E és indokolatlan fertőzésérzékenység. Gyermekgyógyászat. 1972;49(1):59–70.
5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG stb. A neutrofil granulocita kemotaxis hibája a visszatérő "hideg" staphylococcus tályogok Job-szindrómájában. Gerely. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.
6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Hyper-IgE szindróma visszatérő fertőzésekkel – autoszomális domináns multiszisztémás rendellenesség. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.
7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S és mtsai. A STAT3 DNS-kötő doménjének domináns-negatív mutációi hiper-IgE szindrómát okoznak. Természet. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.
8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA, et al. A STAT3 mutációi és a hiper-IgE szindróma diagnosztikai irányelvei. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.
9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Hyper IgE szindrómák: klinikai és molekuláris jellemzők. Immunol Cell Biol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.
10. Minegishi Y, Saito M. Az immunológiai rendellenességek molekuláris mechanizmusai hiper-IgE szindrómában. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.{8}}.2011.06280.x.
11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS és mtsai. Az IL-21 receptoron és a STAT3-on keresztül történő B-sejt-intrinsic jelátvitel szükséges a hosszú életű antitestválaszok létrehozásához emberben. J Exp Med. 2010; 207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.
12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL és munkatársai. A STAT3 szükséges az IL-21-indukált IgE kiválasztásához humán naiv B-sejtekből. Vér. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood{10}}.
13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. A Candida és Staphylococcus fajok elleni mucocutan immunitás molekuláris mechanizmusai. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.
14. Béziat V, Li J, Lin JX, et al. A hiper-IgE-szindróma recesszív formája a ZNF341-függő STAT3 transzkripció és aktivitás megzavarása révén. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.
15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, et al. A GP130 koreceptort kódoló IL6ST biallélikus mutációja immunhiányt és craniosynostosist okoz. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.
16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, et al. Az ERBIN-hiány összekapcsolja a STAT3 és a TGF-útvonal hibáit az atópiával emberekben. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.
17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, et al. A hiper-IgE szindróma genetikai kapcsolata a 4-es kromoszómával. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.
18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A et al. Autoszomális domináns STAT3-hiány és hiper-IgE-szindróma: molekuláris, sejtes és klinikai jellemzők egy francia országos felmérésből. Gyógyszer. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.
19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, et al. Autoszomális domináns hiper-IgE szindróma a USENET regiszterben. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.
20. Wu J, Chen J, Tian ZQ és mtsai. 17 autoszomális domináns hiper-IgE szindrómában szenvedő beteg klinikai megnyilvánulásai és genetikai elemzése Kínában: új jelentések és irodalmi áttekintés. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s{10}}.
21. Xiang Q, Zhang L, Liu X és mtsai. Autoszomális domináns hiper-IgE-szindróma egyetlen központból Chongqingban, Kínában (2009–2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.
22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R et al. A hiperimmunglobulin E szindrómában szenvedő iráni betegek első csoportja: hosszú távú nyomon követés és genetikai elemzés. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(4):469–78. https://doi.org/10.1111/pai.13043.
23. Saikia B, Rawat A, Minz RW és társai. A hiper-IgE szindróma klinikai profilja Indiában. Front Immunol. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.
24. Lougaris V, Pession A, Baronio M, et al. Az olasz elsődleges immundeficienciák nyilvántartása (Italian Primary Immunodeficiency Network; IPINet): húsz éves tapasztalat (1999–2019). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s{10}}.
25. Pession A, Rondelli R. Adatgyűjtés és -továbbítás: az AIEOP modell. Csontvelő átültetés. 2008;41 (2. melléklet): S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.
26. Letöltve: http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.
27. Merli P, Novara F, Montagna D, et al. Hyper IgE szindróma: anafilaxia N567D STAT3 mutációt hordozó betegnél. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.
28. Asano T, Khourieh J, Zhang P és mtsai. A humán STAT3 variánsok negatív dominancia révén az autoszomális domináns hiper-IgE szindróma hátterében állnak. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.
29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D és mtsai. A STAT3 SH2-doménmutációi hiper-IgE-szindrómás betegekben az IL-10 funkció károsodásához vezetnek. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.
30. Esposito L, Poletti L, Maspero C és mtsai. Hyper-IgE szindróma: fogászati következmények. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147–53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.
31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G és társai. Pneumatocele, amelyet gombás tüdőtályog okoz Job-szindrómában. Sikeres lobectomia video thoracoscopia segítségével. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https:// doi.org/10.3109/14017439709058091.
32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O és mtsai. Az autoszomális domináns hiper-IgE-szindróma az élet korai szakaszában jelentkező fertőzésekkel és/vagy újszülöttkori bőrkiütéssel jár: bizonyíték a 61, emelkedett IgE-szintű páciensből álló olasz kohorszból. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.
33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A et al. Az atópiás dermatitisz, a STAT{1}} és a DOCK8-hiper-IgE-szindrómák különböznek az IgE-alapú szenzibilizációs mintázatban. Allergia. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.
34. Eberting CL, Davis J, Puck JM és társai. Dermatitis és a hiper-IgE szindróma újszülöttkori kiütései. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.
35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP és mtsai. A plazma metalloproteináz szintjei szabályozatlanok a jelátalakítóban és a transzkripciós 3 mutáns hiper-IgE szindróma aktivátorában. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124–7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.
36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR et al. Autoszomális domináns hiper-IgE szindróma kezelési stratégiái és klinikai eredményei. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.
37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, et al. A vérképző őssejt-transzplantáció megoldja a STAT3- domináns-negatív hiper-IgE-szindrómához kapcsolódó immunhiányt. J Clin Immunol. 2021;41(5):934–43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.