Az androgénmegvonásos terápia vagy a tesztoszteron-kiegészítés fenntartása a kasztráció-rezisztens prosztatarák kezelésében: ez a kérdés

A prosztatarák androgénfüggő betegség, és az androgéndeprivációs terápia (ADT) a relapszusos vagy metasztatikus betegek kezelésének alappillére. A kasztráció-rezisztens prosztatarák (CRPC) biológiája továbbra is az androgénreceptor (AR) jelátvitelétől függ az AR génamplifikáción, a túlzott expresszión és a ligandum-független variánsok termelésén keresztül [1].

Kattints a tesztoszteron herba citanche-hoz

Ez azt jelenti, hogy a CRPC-ben szenvedő betegek gyakran következetes előnyökkel járnak a következő generációs hormonális szerek (NGHA-k), például az enzalutamid, abirateron, enzalutamid és darolutamide beadásából. Az e gyógyszerekre való előrehaladást követően azonban az AR célzás terápiás jelentősége megfoghatatlannak tűnik a további betegségkezelésben, mivel a retrospektív [2] és a prospektív [3] klinikai adatok azt mutatják, hogy az NGHA-k ebben a környezetben gyengén hatékonyak, és a becsült általános válaszarány 12-13 százalék.

A közelmúltban számos prospektív randomizált klinikai vizsgálat eredményei alapján, amelyek az NGHA-k figyelemreméltó hatékonyságát igazolták HSPC-betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a jelenlegi alkalmazása a CRPC-ről a HSPC-beállításra költözött. Tehát a CRPC fenotípus megváltozott, és az NGHA-k már nem lesznek hatékonyak ebben az összefüggésben.

Míg az újabb kezelési stratégiák az AR-n túlmutató célpontokra (azaz PARP-gátlókra, radioligandokra és immunterápiára) összpontosítanak, a nemzetközi irányelvek továbbra is a tesztoszteron kasztrált szintjének fenntartását javasolják előkezelt CRPC-betegeknél [4]. Ez az ajánlás azonban megkérdőjelezhető bizonyítékokon alapul, amelyek egyetlen retrospektív vizsgálatból származnak, amely szerény előnyt mutatott az általános túlélésben azoknál a betegeknél, akik az ADT-t egy elavult kemoterápiás sémával összefüggésben tartják fenn [5].

Figyelemre méltó, hogy ezt a túlélési előnyt négy egymást követő retrospektív vizsgálat nem erősítette meg [6–9]. Ezen megfontolások alapján van-e még szerepe a kasztrálásnak az AR-független kezelésben részesülő CRPC-betegeknél, miután NGHA-kká váltak át? Claps et al. metaanalízise. [10] kimutatta, hogy a szérum tesztoszteronszint és a prosztatarák prognózisa közötti korreláció a betegség természetes történetében különböző klinikai körülmények között változik.

A szerzők fordított összefüggést figyeltek meg a szérum tesztoszteron koncentrációja és a beteg prognózisa között, akár a progressziómentes túlélés (PFS), akár az OS tekintetében, metasztatikus HSPC-betegeknél néhány hónapos ADT után. Ezzel szemben a CRPC-betegeknél a magasabb tesztoszteronszint hosszabb PFS-hez és OS-hez társult, függetlenül a kapott kezelés típusától (NGHA-k vagy docetaxel).

A tesztoszteronszintek pozitív prognosztikai hatása CRPC-betegeknél megkérdőjelezheti az ADT fenntartásának megfelelőségét a betegség ezen fázisában, főleg ha nem hormonális kezelésekkel, például kemoterápiával társul. Ezzel a problémával a PON-PC tanulmány foglalkozott, egy nemrégiben közzétett klinikai vizsgálat, amelyben a CRPC-s betegeket randomizálták arra, hogy ADT-kezeléssel vagy anélkül kapjanak docetaxelt [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0,5 ng/ml a terápia leállítási fázisában, ellentétben a tesztoszteron normalizálódásáig eltelt körülbelül 3 hónapos idővel HSPC-betegeknél az időszakos ADT-sémák kikapcsolási fázisában [12].

A PON-PC betegek többségében a hosszú távú ADT expozíció következtében kialakuló heresorvadás elfogadható magyarázata lehet ennek a jelenségnek [13–15]. E korlátozások ellenére a PON-PC vizsgálat megállapította, hogy az ADT-kezelés abbahagyására randomizált betegeknél, akiknél a tesztoszteronszint a kasztrációs tartomány felett volt, nem volt rosszabb a prognózisa, mint társaik.

Ezzel szemben ebben az alcsoportban nem szignifikáns, 4 hónapos túlélési növekedést figyeltek meg Claps és munkatársai metaanalízisének eredményei. [10]. A PON-PC vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a legtöbb CRPC-betegnél nem megy végbe a teljes tesztoszteron helyreállítás az ADT megvonása után, ami arra utal, hogy tesztoszteronpótló terápia szükséges [16].

Valójában a tesztoszteron-kiegészítés hatékonyságát és biztonságosságát CRPC-beállításokban vizsgálták az úgynevezett bipoláris androgénterápiát (BAT) feltáró vizsgálatokban. A BAT egy terápiás stratégia, amely az ADT-vel kombinált injekciós tesztoszteron időszakos adagolásán alapul [17]. Az így létrejövő alternatív szuprafiziológiás és kasztráthoz közeli hormonkoncentrációk antiproliferatív aktivitást fejtenek ki az AR expressziójának szabályozásának károsodása révén, válaszul a hormonális fluktuációkra, és ezt követően megzavarják a sejtosztódáshoz szükséges DNS újralicencálást [18].

A BAT, mint egyetlen antineoplasztikus terápia, klinikailag szignifikáns aktivitást mutatott mind a PSA-válasz, mind a betegségkontroll tekintetében négy egykarú, I/II. fázisú vizsgálatban, amelyekben előkezelt CRPC-betegek vettek részt [19]. A Denmeade és munkatársai által nemrégiben közzétett első randomizált klinikai vizsgálat a BAT-val (TRANSFORMER) a BAT-ot az enzalutamiddal hasonlította össze CRPC-s betegeknél, akiknél az abirateron szedése előrehaladott, és hasonló hatásosságot mutatott ki a két ellentétes terápiás stratégia esetében [20].

Megjegyzendő, hogy az egészséggel összefüggő életminőség (HRQoL) és a betegek által jelentett eredmények (PRO-k) szignifikánsan előnyben részesítették a BAT-ot az enzalutamidhoz képest, utalva a tesztoszteron helyreállításának lehetséges klinikai előnyeire a fáradtság, a szexuális diszfunkció és esetleg más, hipogonadizmussal összefüggő anyagcsere miatt. toxicitások [21–23]. Ezek az adatok összhangban vannak a korábban idézett I/II. fázisú tanulmányokkal, és egyértelműen azt mutatják, hogy a tesztoszteron biztonságosan beadható a CRPC-betegeknek, ami lehetővé teszi a betegségre adott válasz elérését és a HRQoL következetes javulását.

Visszatérve a PON-PC vizsgálathoz, egy másik releváns jelenséget figyeltek meg a hormonális helyreálláson átesett betegeknél: 4 olyan vizsgálati alanyról írtak le, akiknek a tesztoszteron szérumkoncentrációja a luteinizáló hormon-releasing hormon agonista (LHRHa) elvonása után elérte a normális szintet, és tartós betegségkontrollt érte el. Az ADT újrakezdése, mint az egyetlen hatóanyag a további kezelési vonalban [24].

Részletesen, négy betegből három 50 százalékos PSA-csökkenést mutatott, és egy esetben radiológiai választ jelentettek. Ebben a kis sorozatban az LHRH-A újbóli bevezetéséig a betegségkontroll időtartama 4, 9, 14 és 28 hónap volt. Ez az eredeti, bár anekdotikus megfigyelés azt sugallja, hogy a tesztoszteron helyreállítása helyreállíthatja a korábbi AR-célzott terápiákkal szembeni érzékenységet.

A fent említett nem randomizált tanulmányok közül három az enzalutamid és abirateron ismételt kezelésének hatékonysági eredményeiről számolt be a BAT-ra való előrehaladáskor, és 16-88 százalékos PSA-választ, valamint 4-6 hónapos PFS-t figyeltek meg [19]. Ezenkívül a TRANSFORMER vizsgálatban a BAT és az enzalutamid csoportba randomizált betegek körülbelül 40 százaléka váltott át az alternatív kezelést a progresszió során, ami lehetővé tette a két különböző szekvencia feltáró összehasonlítását.

Érdekes módon azoknál a betegeknél, akik a BAT kezelési sorrendjét, majd enzalutamidot kapták, szignifikánsan hosszabb kumulatív PFS-t mutattak, mint az ellenkező szekvenciával (28,2 vs 19,6 hónap). A tesztoszteron helyreállítása utáni ADT/NGHA ismételt kezelés hatékonyságáról szóló közzétett adatok átfogó listája az 1. táblázatban látható. A folyamatban lévő vizsgálatok a BAT és a kemoterápia (karboplatin, NCT03522064), az immunterápia (nivolumab, NCT03554317) és a PARP-inhibitorok közötti összefüggést vizsgálják. (olaparib, NCT03516812).

A kombinált terápiák biológiai logikája azon a felismerésen alapul, hogy a gyorsan ingadozó tesztoszteronszint DNS-töréseket és genomiális instabilitást okozhat, amely állapot a DNS-t vagy a neoantigéneket célzó kezelésekkel kihasználható [25]. A közelmúltban bemutatták a BAT plusz nivolumab/olaparib fázis II vizsgálatok előzetes eredményeit, amelyek biztató, 40–47 százalékos PSA50-arányt mutattak a hasonló CRPC-vel előkezelt betegpopulációkban [26, 27].

Megjegyzendő, hogy az olaparib kombinációban a PSA-válasz, valamint az objektív válasz független volt a DNS-károsodást javító gén mutációs állapotától, ami a BAT és a PARP-gátlás szinergikus aktivitására utal. Ezeket az adatokat randomizált III. fázisú vizsgálatokban kell validálni, amelyek célja az optimális beállítás (első és további kezelési vonalak), ütemezés (szakaszos vs. folyamatos) megtalálása, valamint a tesztoszteron adagolásának lehetséges kísérő gyógyszere CRPC betegeknél.

Összefoglalva, a bizonyítékok arra utalnak, hogy a szérum tesztoszteron pozitív prognosztikai szerepet játszik a CRPC-ben, így az ADT fenntartása az egyidejű AR-független terápiát kapó CRPC-betegeknél megkérdőjelezhető. Valójában a tesztoszteronszint átmeneti helyreállását követően a hormonális szerekkel történő sikeres újrakezdés megfigyelése azt feltételezi, hogy a CRPC-környezetben az AR-célzott terápiák hatékonysága növelhető, ami releváns következményekkel jár a klinikai gyakorlatban, mivel ezeket a szereket jelenleg a a hormonérzékeny betegség korai kezelése.

A CRPC-s betegek tesztoszteronszintjének gyors felépülése érdekében az ADT abbahagyása önmagában nem elegendő, és hormonpótlásra van szükség. A tesztoszteron pozitívan befolyásolhatja a páciens életminőségét, ami a késői CRPC kulcsfontosságú klinikai végpontja. Az, hogy a tesztoszteron-kiegészítést a CRPC-ben szenvedő betegek aktív antineoplasztikus terápiáival együtt folyamatosan kell-e alkalmazni a normál határokon belüli stabil tesztoszteronszint elérése érdekében, vagy a BAT ütemezését kell követni, a jövőbeli kutatás kérdése.

A Cistanche mechanizmusa fokozza a tesztoszteron hatást

Megállapították, hogy a Cistanche több módon is növeli a tesztoszteronszintet. Először is, echinakozid és akteozid néven ismert vegyületeket tartalmaz, amelyekről kimutatták, hogy fokozzák a luteinizáló hormon (LH) termelődését az agyalapi mirigyben. Az LH serkenti a herék Leydig sejtjeit tesztoszteron termelésére. A Cistanche poliszacharidokat és fenil-etanol-glikozidokat is tartalmaz, amelyekről kimutatták, hogy antioxidáns és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ez segíthet csökkenteni az oxidatív stresszt és a herék gyulladását, ami ronthatja a tesztoszterontermelést. Ezenkívül a Cistanche-ról megállapították, hogy fokozza a tesztoszteronszintézisben részt vevő gének expresszióját, és csökkenti a tesztoszteront lebontó enzimek aktivitását, mint például a {{1} }alfa-reduktáz. Összességében úgy gondolják, hogy ezeknek a mechanizmusoknak a kombinációja hozzájárul a Cistanche tesztoszteron-növelő hatásaihoz.

Hivatkozások

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Rezisztencia a hormonterápiával szemben prosztatarákban. Handb. Exp. Pharm. 249, 181–194 (2018). https:// doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino és mtsai. A docetaxel és más második vonalbeli kezelés sikertelensége után harmadik vagy negyedik vonalként alkalmazott kasztráció-rezisztens prosztatarák-kezelések klinikai eredményei: egy olasz multicentrikus vizsgálat eredményei. Eur. Urol. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg et al. Cabazitaxel versus Abiraterone vagy Enzalutamide metasztatikus prosztatarákban. N. Engl. J. Med 381(26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers et al. EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG Irányelvek a prosztatarákról. II. rész-2020 Frissítés: A visszaeső és áttétes prosztatarák kezelése. Eur. Urol. S0302-2838(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, A folyamatos here-szuppresszió jelentősége hormon-refrakter prosztatarákban. J. Clin. Oncol. 11, 2167–2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall és mtsai. A folyamatos androgén-deprivációs terápia és más prognosztikai tényezők hatása a válaszre és a túlélésre a II. fázisú kemoterápiás vizsgálatokban a hormon-refrakter prosztatarák esetében: a Southwest Oncology Group jelentése. J. Clin. Oncol. 12(9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn et al. Az androgén deprivációs kezelés szerepe kasztráció-rezisztens prosztatarákos betegekben, akik docetaxel alapú kemoterápiában részesülnek. Am. J. Clin. Oncol. 34. (2), 140–144. (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo és mások. Az androgénmegvonásos terápia folyamatos kiegészítésének klinikai eredményei a docetaxel kemoterápia során kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél. J. Urol. Oncol. 15. (2), 59–65. (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha et al. Az androgénmegvonásos terápia hatékonysága metasztatikus, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél, akik docetaxel-alapú kemoterápiát kapnak. World J. Mens. Gyógyít. 38. (2), 226–235. (2020)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo és mtsai. A tesztoszteron szintje és a prosztatarák prognózisa: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Clin. Genitourin. Cancer 16(3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta et al. Az androgénmegvonásos terápia fenntartása versus abbahagyása folyamatos vagy időszakos docetaxel-kezelés során kasztráció-rezisztens prosztatarákos betegeknél: A Piemonte Oncology Network többcentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálata. Eur. J. Cancer 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati és társai. A tesztoszteronhoz való idő és a prosztata-specifikus antigén emelkedése közötti összefüggés az időszakos androgénmegvonás első kezelésen kívüli időszakában prognosztizálja a kasztrációs rezisztenciát a nem áttétes prosztatarákban szenvedő férfiaknál. Clin. Genitourin. Cancer 13 (1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo et al. Szubklinikai férfi hipogonadizmus. Legjobb. Gyakorlat. Res Clin. Endokrinol. Metab. 26 (4), 539–550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, Late-onset hypogonadism a kihívást jelentő feladat az andrológia területén. Andrology 8(6), 1504–1505 (2020).https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann et al. Ajánlások a férfiak tesztoszteronhiányának diagnosztizálására, kezelésére és monitorozására. Aging Male 24(1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi et al. Tesztoszteron-kezelés a hormonfiziológia utánzására az androgénpótló terápiában. A tesztoszteron gél és más készítmények nézete elérhető. Szakértői vélemény. Biol. Ott. 7(7), 1093–1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen et al. Az androgénreceptorok adaptív autoregulációja paradigmaváltó okot ad a kasztrált rezisztens emberek bipoláris androgénterápiájához (BAT). Prostate Cancer Prostate 72(14), 1491–1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, Bipoláris androgénterápia: a szuprafiziológiás androgén/abláció gyors ciklusának indoklása kasztráció-rezisztens férfiaknál. Prostata Cancer Prostate 70(14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi et al. A bipoláris androgénterápia hatékonysága és biztonságossága mCRPC-ben az abirateron vagy enzalutamid progressziója után: szisztematikus áttekintés. Urol. Oncol. 40. (1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal, et al. TRANSFORMER: Egy randomizált II. fázisú vizsgálat, amely a bipoláris androgénterápiát és az enzalutamidot hasonlította össze kasztráció-rezisztens, metasztatikus prosztatarákban szenvedő, tünetmentes férfiaknál. J. Clin. Oncol. 39(12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco et al. A tesztoszteron hatása a testösszetételre, a csontanyagcserére és a szérum lipidprofiljára középkorú férfiaknál: metaanalízis. Clin. Endokrinol. (Oxf.) 63(3), 280–293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.{10}}.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli et al. A tesztoszteron hatása a férfiak szexuális funkciójára: metaanalízis eredményei. Clin.

Endokrinol. (Oxf.) 63(4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.{7}}.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza és mtsai. Androgének, szív- és érrendszeri betegségek és csontritkulás. J. Endocrinol. Invest 28(10 Suppl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca et al. A docetaxel plusz androgénmegvonás megvonása helyreállíthatja a luteinizáló hormon-felszabadító hormonanalóg terápiával szembeni érzékenységet kasztráció-rezisztens prosztatarákos betegeknél. Endocrine 54 (3), 830–833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, A metasztatikus prosztatarák bipoláris androgénterápiájának (BAT) indoklása. Cell Cycle 16(18), 1639–1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal és mtsai. COMBATCRPC: bipoláris androgénterápia (BAT) és nivolumab egyidejű alkalmazása metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő férfiaknál. A poszter bemutatása az American Society of Clinical Oncology 2021 virtuális éves találkozóján, 2021. június 4–8.

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski és társai. Bipoláris androgénterápia (BAT) és olaparib metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban (mCRPC) szenvedő férfiaknál. Poszter bemutatása az Európai Orvosi Onkológiai Társaság 2021 éves találkozóján, Párizsban, 2021. szeptember 16–21.