A mátrix metalloproteináz 12 egy független prognosztikai faktor, amely előrejelzi a hagyományos vesesejtes karcinóma posztoperatív visszaesését – egy rövid jelentés
Mar 15, 2022
további információ:ali.ma@wecistanche.com
Beres Bence1· Maria Jusenko2· Lehel Peterf1· Kovács Gyula1,3· Banyai Dániel1
Absztrakt
Cél Körülbelül 15 százaléka klinikailag lokalizált hagyományosvese-sejtes karcinómák(cRCC) a követéstől számított 5 éven belül metasztázisokat fejlesztenek ki. A szarkómás cRCC egy erősen rosszindulatú veserák. Vizsgálatunk célja a cRCC-k posztoperatív progressziójának becslésére alkalmas biomarkerek azonosítása volt.
Módszerek A szarkómás elváltozásokkal és anélkül végzett RCC-k globális microarray alapú génexpressziós analízise kimutatta, hogy a magas MMP12 (Mátrix metalloproteináz 12)expresszióját a szarkómás szövettanhoz kapcsolták. Ezenkívül elemeztük az MMP12 expresszióját egy többszövetből álló tömb segítségével, amely 736 cRCC-beteget tartalmazott, metasztázis nélkül a műtét idején. A medián követési idő 66±29 hónap volt.
Eredmények Az immunhisztokémia 736 cRCC-ből 187-ben mutatott ki MMP12 expressziót jó követési adatokkal. A későbbi Kaplan–Meier analízis kimutatta, hogy az MMP12 pozitív daganatos betegeknél szignifikánsan rövidebb volt a daganatmentes túlélés (p<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Mátrix metalloproteináz 12)expressziója 2,4-2,8-szor magasabb posztoperatív tumorrelapszus kockázatot mutatott (p<0.001;><0.003,>
Következtetések MMP12(Mátrix metalloproteináz 12)biomarkerként szolgálhat a posztoperatív cRCC-relapszus becslésére, valamint a penfuridol-terápia lehetséges célpontjaként.
Kulcsszavak Hagyományosvese-sejtes karcinóma · Szarkómásvese-sejtes karcinóma· MMP12 · Immunhisztokémia · Prognózis
1. Bemutatkozás
A hagyományos RCC-k (cRCC) az összes 85 százalékát teszik kivese-rosszindulatú daganatok [1]. A cRCC-vel diagnosztizált betegek hozzávetőleg 20-25 százaléka már hordozott metasztázisokat a bemutatás időpontjában. A metasztatikus cRCC-k rezisztensek a kemo- és sugárterápiával szemben, és alacsony választ mutatnak a célzott terápiákra [2]. Jelenleg a korai diagnózis a műtéttel együtt a legjobb megoldás a cRCC kezelésére, míg az adjuváns terápia csak meghosszabbíthatja az áttétes betegségben szenvedő betegek életét.
A képalkotó technikák széles körű elterjedésének eredményeként egyre több betegnél diagnosztizálnak véletlenül észlelt kisvese-tömegek korlátozódnak a vesére [3]. A véletlenül észlelt pT1a (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">
Általánosan elfogadott, hogy a cRCC a felnőtt vese proximális tubulusaiból származik. A fejlődés és a progresszió során a cRCC-k túlnyomó többsége megőrzi epiteliális jellemzőit. A cRCC legagresszívebb változatai azonban epiteliális-mezenchimális átmeneten (EMT) mennek keresztül, mivel fokozatosan elveszítik epiteliális jellemzőit és szarkómás szövettani képet kapnak [4]. Az EMT során a tumorsejtek elveszítik számos membránfehérje expresszióját, amelyek alapvető szerepet játszanak a normál polarizált proximális tubuláris sejtek fenntartásában és működésében. A cRCC invazív és metasztatikus növekedése nemcsak a fibroblaszt-szerű/rhabdoid szövettan növekedésén múlik, hanem azon a képességen is, hogy lebontja az alapmembránt és módosítja az extracelluláris mátrixot [5].
Itt elemeztük a cRCC-k és a papilláris RCC-k (pRCC), valamint a szarkómás hisztológiát és gyors progressziót mutató globális génexpressziós mintázatokat. Azonosítottuk, hogy az MMP12 a legjelentősebben túlzottan expresszált gén a szarkómás cRCC-ben. Egy nagy cRCC kohorsz ezt követő immunhisztokémiai elemzése kimutatta, hogy az MMP12 expressziója(Mátrix metalloproteináz 12)szignifikánsan korrelál a posztoperatív cRCC relapszussal, amely a vesére korlátozódik a műtét idején.
Kattintson idecistanche para que sirve vesebetegségek kezelésére
2. Anyagok és módszerek
2.1 Microarray alapú génexpressziós elemzés
Az RCC-mintákat és a megfelelő normál vesemintákat a németországi Heidelbergi Egyetem Urológiai Tanszékén gyűjtötték 1995 és 1996 között. A tumorminták homogén területeit közvetlenül a műtét után folyékony nitrogénben lefagyasztottuk, és –8{11}} fokon tároltuk a későbbi elemzéshez. Ezzel párhuzamosan daganatmintákat rögzítettünk 4 százalékos formaldehidben szövettani vizsgálat céljából. A globális génexpressziós elemzéshez 17 cRCC-t, 18 pRCC-t választottunk ki epiteliális szövettannal. valamint 3 cRCC és 2 pRCC szarkómás szövettannal. A daganatok diagnózisát genetikailag igazolták a vizsgálatban való felhasználás előtt. Az RNS-t Qiagen RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Németország) segítségével izoláltuk. Az ezt követő cDNS szintézist és hibridizációt az EMBL Genomics Core Facility-jében, Heidelbergben végeztük egy Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 tömb (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) segítségével, amely 54 675 próbát tartalmazott. A normalizálás a Bioconductor által biztosított R algoritmussal történt. A differenciálisan expresszált géneket Gene Set Enrichment Analysis segítségével azonosítottuk. A differenciálisan expresszált gének megjelenítését Multiple Array Viewer szoftverrel (HTTP://www.tm4.org/index.html) végeztük. Az expressziós profil adatait az NCBI Gene Expression Omnibusban helyezték el GSEA 11151 letéti szám alatt.
2.2 Betegek és daganatminták
A felhasznált kohorsz 736, 2000 és 2015 között radikális vagy részleges daganatos nephrectómián átesett betegből állt. A szövettani diagnózist és a TNM besorolást az egyik szerző (GK) a Heidel berg osztályozás és a 3 trier osztályozást alkalmazó TNM rendszer alapján határozta meg [6 , 7]. Visszafogtuk magunkat a Heidelbergi Osztályozáshoz, mert az robusztus daganat-specifikus genetikai elváltozásokon alapul, nem pedig változó citológiai jellemzőkön. A cRCC-k körülbelül 70 százaléka "tiszta" sejtekből, a többi pedig "eozinofil" (korábban "granuláris") sejtből vagy kevert tiszta és eozinofil sejtekből állt. A rendszeres utánkövetésre és a daganatspecifikus halálozásra vonatkozó adatokat az Urológiai Klinika Nyilvántartójától szereztük be. A követést a műtéttől az utolsó rögzített kontrollig vagy a rákspecifikus halálozásig eltelt időként határozták meg. Azok a betegek, akik nem az RCC miatt haltak meg, nem szerepeltek ebben az elemzésben. A preoperatív klinikai staging hasi és mellkasi számítógépes tomográfia (CT) vizsgálatot tartalmazott. Csont- és agyi CT-vizsgálatokat csak akkor végeztek, ha klinikai tünetek jelezték. A csomóponti áttétek jelenlétét szövettani, a távoli áttétekét radiográfiás vizsgálattal igazoltuk. A posztoperatív betegeket 6 havonta hasi ultrahanggal és szérum kreatinin és eGFR méréssel, valamint 12 havonta CT-vizsgálattal vizsgálták.
2.3 Tissue microarray (TMA) felépítése
A reprezentatív tumorterületeket hematoxilinnel és eozinnal festett tárgylemezekkel azonosítottuk, és kiválasztottuk a TMA-konstrukcióhoz. Az eltérő morfológiájú vagy osztályú daganatokból 2-4 biopsziát vettünk. A 0,6 mm átmérőjű biopsziákat kézi szövettömb (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, USA) segítségével egy recipiens blokkba helyeztük. A magzati és felnőtt vese-, agy- és májbiopsziákat a TMA tartalmazta.
2.4 Immunhisztokémia
A 4 µm-es TMA metszeteket xilolban viaszmentesítettük, majd finomított etanolban rehidratáltuk. Ezt követően az antigén visszanyerését úgy végezték el, hogy a tárgylemezeket EnVision FLEX Target Retrieval Solution-ban, magas pH-n (DAKO, Glostrup, Danemark) forralták 2100-Retrieverben (Pick-Cell Laboratories, Amszterdam, Hollandia). Az endogén peroxidáz aktivitást és a nem specifikus festődést Envision FLEX Peroxidase Blocking Reagent (DAKO) segítségével blokkoltuk 10 percig szobahőmérsékleten. A kapott tárgylemezeket ezt követően egy órán át inkubáltuk nedves kamrában anti-MMP12-vel.(Mátrix metalloproteináz 12)antitest (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, USA) 1:250 hígításban. EnVision, majd FLEX torma-peroxidázzal konjugált másodlagos antitest (DAKO) 30 percig szobahőmérsékleten. Negatív kontrollként a lemezeket csak a másodlagos antitesttel inkubáltuk. A jeleket DAB-val (3,3'-Diaminobenzidin) (DAKO) tettük láthatóvá. A szövetmetszeteket Mayer-féle hematoxilinnel (Lillie-módosítás, DAKO) ellenfestettük, majd 10 másodperces ammónium-hidroxid oldatos kékítés után Glycergelbe (DAKO) festettük. Az immunreakciókat a klinikai adatokra vakon BB és GK értékelte. A fényképek HC PLAN APO 20×0,70 objektívvel és Progres C14 kamerával felszerelt Leitz DMRBE mikroszkóppal készültek. Mivel a pozitívan festődő sejtek százalékos aránya a tumorsejtek legalább 90 százalékát képviselte az összes pozitív biopsziában, a pozitív sejtek számát nem értékeltük paraméterként. A festődés intenzitását a nem festődés, a gyenge festődés vagy az erős festődés kategóriába soroltuk (lásd 1. bd. ábra).
Cistanche a veseműködés javítására
2.5 Statisztikai elemzés
Az adatok elemzését az SPSS Statistics szoftvercsomag 20.0 verziójával (IBM, 35 Armonk, NY, USA) végeztük. Az MMP12 közötti összefüggések(Mátrix metalloproteináz 12)Az expressziót és a klinikai-patológiai paramétereket a Khi-négyzet teszt segítségével értékeltük. A különböző változók (kor, nem, daganat mérete, TNM osztályozás, fokozat, stádium és MMP12 expresszió) hatását a betegek túlélési idejére Kaplan–Meier analízissel becsültük meg. A túlélési görbék összehasonlítása a Log-rank teszttel történt. Az egy- és többváltozós túlélési elemzéseket COX regressziós modellel végeztük. Az élõ és betegségmentes betegeket cenzúrázták. Az eltéréseket szignifikánsnak tekintették a p<>
3. Eredmények és megbeszélés
Kiértékeltük 17 cRCC és 18 pRCC expressziós profilját epiteliális szövettannal három cRCC és két szarkómás szövettani pRCC expressziós profiljával szemben. Ezután 50 gént választottunk ki a Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) segítségével, amelyek a szarkómás RCC-kben felfelé szabályozottak. A három leginkább kifejezett gén (MMP12, ANLN és ADAM12) eredményeit az 1A. ábra mutatja. MMP12(mátrix metalloproteináz 12)négy agresszíven növekvő epiteliális cRCC-ben is túltermelődött. Egyik pRCC sem mutatott MMP12 túlzott expressziót.
1. ábra MMP12(Mátrix metalloproteináz 12)expressziója normál vesében ésvese-sejtes karcinóma(RCC). (A) Része egy hőtérképnek, amely eltérő génexpressziót mutat hagyományos RCC-ben (cRCC), papilláris RCC-ben (pRCC) és szarkómás RCC-ben (sRCC). Az MMP12, valamint az ANLN és az ADAM12 expressziója az sRCC-ben (piros) felfelé szabályozott. A pRCC-k egyike sem mutatott magas MMP12 expressziót, csak 4 cRCC, szarkómás szövettan nélkül. (B) Az MMP12 expressziójának immunhisztokémiája. (a) Erős MMP12 expresszió a felnőtt vese disztális tubulusaiban (DT); proximális tubulusok (PT) negatívak. (b) Az MMP12 expresszió hiánya cRCC-ben. (c) Diffúz, gyenge MMP12-expresszió cRCC-ben epiteliális szövettannal. (d) Erős MMP12 expresszió sRCC-ben. (e) Erős citoplazmatikus MMP12 expresszió rhabdoid cRCC-ben. (f) Papillárisan növekvő epiteliális cRCC, amely erős MMP12 expressziót mutat a tumorsejtek bazális régióiban (nyilak).
Az MP12 expresszióját kizárólag a normál magzati és felnőtt vesék disztális tubuláris sejtjeiben mutatták ki, míg a proximális tubuláris sejtek negatívak voltak (1B. ábra, a). Az immunhisztokémia a 736 cRCC közül 187-ben gyenge vagy erős citoplazmatikus MMP12 festődést mutatott ki, míg 549 cRCC negatív volt (1B. ábra, bf). A pozitív festődés a tumorsejtekre korlátozódott, és a tumor mikrokörnyezetében nem volt kimutatható MMP12 fehérje, kivéve néhány daganathoz kapcsolódó makrofágot. A legtöbb gyenge pozitív cRCC epiteliális szövettani képet mutatott, míg az erős MMP12-vel rendelkező daganatok(Mátrix metalloproteináz 12)expressziója szarkómás vagy rhabdoid jellemzőket mutatott (1B. d, e ábra). Számos daganatban MMP12 fehérje felhalmozódása volt látható a tumor-sztróma határon (1B. ábra f).
A 736 cRCC-s beteg közül 426 (58 százalék) férfi és 310 (42 százalék) nő volt. A betegek átlagéletkora 60,9±11,2 év volt (23-88 év). Az átlagos tumorméret 49,5±25,3 mm volt. A medián 66±29 hónapos követés során 119 betegnél (16 százalék) figyeltek meg daganatrelapszusokat. A 736 daganat közül 574 (78 százalék) volt pT1 besorolású. A cRCC-k többsége (736-ból 510; 69 százalék) G1-es fokú tumort mutatott. A daganatos stádiumot tekintve az esetek 668 (91 százaléka) I. vagy II. Az MMP12 közötti asszociációk(Mátrix metalloproteináz 12)Az expressziót és a klinikai-patológiai paramétereket, mint például a posztoperatív tumor relapszusát és méretét, fokozatát, a T-stadiumot és a tumor stádiumát, valamint a koagulációs nekrózist az 1. táblázat mutatja be. Minden paraméter szignifikáns korrelációt mutatott (p<0.001) with="" mmp12="">
A Kaplan–Meier analízis kimutatta, hogy a gyenge vagy erős MMP12 expressziót mutató cRCC-s betegek szignifikánsan rövidebb betegségmentes túlélést mutattak az MMP12 expresszióval nem rendelkezőkhöz képest (2. ábra). Az 5-éves teljes túlélési arány az MMP12 erős, gyenge pozitív és negatív csoportjaiban 52,8%, 75,2% és 95,3% volt. Erős MMP12-vel rendelkező betegek átlagos túlélése(Mátrix metalloproteináz 12)festődés 74 (61-87)±7 hónap volt, gyenge festődés esetén 105 (85-125) ± 10 hónap, negatív festődés esetén 176 (164-188)±6 hónap, teljes túlélése 154 (143-164) ±5 hónap. Az egyváltozós Cox regressziós elemzés kimutatta, hogy a tumor mérete, fokozata, T osztályozása, nekrózis és MMP12-pozitivitás szignifikánsan összefügg a posztoperatív tumor progressziójával (minden p<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">
1. táblázat Az MMP12 expresszió összefüggése a hagyományos, áttét nélküli RCC-k klinikai-patológiai paramétereivel a műtét idején (n=736)
2. ábra Kaplan–Meier becslések a kiújulásmentes túlélésre immunhisztokémia alapján 736 betegnél, akiknél a műtét idején nem volt metasztatikus betegség. Gyenge vagy erős MMP12(Mátrix metalloproteináz 12)Az expresszió a prognosztikai értékét tükrözi (p<>
2. táblázat Többváltozós elemzés: MMP12 expressziója(Mátrix metalloproteináz 12)A fehérje független prognosztikai faktor, amely a rák kiújulásának 2-3-szor nagyobb kockázatát jelzi (p kisebb vagy egyenlő, mint 0.001; p kisebb vagy egyenlő, mint 0,003)
Általánosan elfogadott, hogy a cRCC a vese proximális tubulusaiból származik, amely mezodermális eredetű. A vesefejlődés során a blasztemális sejtek mezodermálisan epiteliális átmeneten (MET) mennek keresztül, hogy a proximális tubuláris rendszer polarizált sejtjeit képezzék. Erősen rosszindulatú szarkómás cRCC-ben az ellenkező biológiai folyamat, azaz az EMT megy végbe, ami nemcsak a tumorsejtek polarizált epiteliális karakterének elvesztését, hanem a sejtkontaktus elvesztését is eredményezi [4]. A tumor mikrokörnyezetének (TME) egyidejű változásai, beleértve az extracelluláris mátrix (ECM) változásait is, utat nyithatnak az invazív növekedésnek és metasztázisnak [8]. Az ECM fibrilláris és nem fibrilláris fehérjékből, oldható extracelluláris fehérjékből, citokinekből és ECM-lebontó enzimekből, például MMP12-ből áll.(Mátrix metalloproteináz 12). A metasztázis során a tumorsejtek áttörik a TME-től elválasztó bazális membránt, ezáltal behatolnak a TME-be, majd az erekbe. Ebben az összetett folyamatban a daganathoz kapcsolódó fibroblasztok és immunsejtek alapvető szerepet játszanak az interleukinek, növekedési faktorok és mátrixbontó enzimek termelésével [9]. A daganatsejtek saját mikrokörnyezetüket is módosíthatják növekedési faktorok és mátrixbontó enzimek, például MMP12 termelésével. Mivel az MMP-k fontos szerepet játszanak a daganatok metasztatikus növekedésében, prognosztikai jelentőséggel bírhatnak [10]. Az MMP-kről ismert, hogy részt vesznek a normál élettani folyamatokban, például az embrionális fejlődésben, a sebgyógyulásban és a szövetek átépülésében, valamint támogatják a rákos sejtek invazív növekedését és terjedését [11, 12]. Azt találták, hogy az MMP12 expressziója számos rák progressziójával függ össze [13–16]. A fizikai akadályok felszámolásában betöltött szerepe mellett az MMP12 proangiogén faktorokat, például VEGF-et generálhat a tumornövekedéshez szükséges új erek kialakítására [8]. Ezzel szemben azt találták, hogy az MMP12 daganatellenes hatást fejthet ki a plazminogén hidrolízise révén, amely az angiogenezis erős inhibitorát, az angiosztatint képezi [17–19]. Ezért az MMP12 daganatkeltő és daganatellenes hatással is rendelkezhet, az érintett szövet típusától függően.
Itt megmutatjuk, hogy az MMP12 pro-tumorogén faktorként működik a cRCC-ben. MMP12(mátrix metalloproteináz 12)expressziója szignifikánsan korrelál a posztoperatív RCC relapszus előfordulásával. Az MMP12 expresszió felhasználható a tumorprogresszió magas kockázatával járó betegek azonosítására, a műtét utáni szoros monitorozásra és a célzott terápia mielőbbi alkalmazására. A közelmúltban kimutatták, hogy a magas MMP12 expresszió összefüggésbe hozható a tüdő adenokarcinóma progressziójával, és hogy a penfuridol-kezelés visszafoghatja az MMP12-t expresszáló daganatsejtek migrációját és metasztatikus növekedését [20]. Javasoljuk, hogy az MMP12(Mátrix metalloproteináz 12)a penfuridol terápiás célpontjaként is szolgálhat RCC-ben.
Szerzői hozzászólások A GK tervezte és felügyelte a projektet, valamint megépítette a TMA-t. A BB elvégezte az IHC festést és a GK segítségével elemezte az eredményeket. A MY elvégezte a statisztikai elemzést. BB, PL és DB írta az első tervezetet, a GK pedig felülvizsgálta a papírt. Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat beküldött változatát.
Finanszírozás Nyílt hozzáférésű finanszírozás a Pécsi Tudományegyetem által. Ezt a tanulmányt a Pécsi Tudományegyetem Orvostudományi Karának (PTE-AOK-KA-2018/41) támogatásával támogatta a DB.
Az adatok elérhetősége A teljes adatot ésszerű kérésre a megfelelő szerzőtől szerezzük be.
Cistanche-vesebetegség tünetei
Nyilatkozatok
Intézményi felülvizsgálati bizottsági nyilatkozat A vizsgálathoz szükséges összes szövetminta gyűjtését és felhasználását a Pécsi Egyetem Etikai Bizottsága hagyta jóvá (5343/2014 sz.).
Tájékozott beleegyező nyilatkozat Tájékozott beleegyezést kaptunk a vizsgálatban részt vevő összes betegtől.
Összeférhetetlenség A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.
Nyílt hozzáférés Ez a cikk a Creative Commons Nevezd meg 4.{1}} Nemzetközi Licenc, amely lehetővé teszi a felhasználást, megosztást, adaptálást, terjesztést és reprodukálást bármilyen médiában vagy formátumban, mindaddig, amíg megfelelő elismerést ad az eredeti szerzőnek ( s) és a forrás, adjon meg egy hivatkozást a Creative Commons licenchez, és jelezze, ha történt-e változtatás. A cikkben szereplő képek vagy más harmadik féltől származó anyagok a cikk Creative Commons licencébe tartoznak, hacsak az anyag hitelkeretében másként nem szerepel. Ha az anyag nem szerepel a cikk Creative Commons licencében, és az Ön tervezett felhasználását a törvényi szabályozás nem teszi lehetővé, vagy meghaladja a megengedett felhasználást, akkor közvetlenül a szerzői jog tulajdonosától kell engedélyt kérnie. A licenc másolatának megtekintéséhez keresse fel a http://creativecommons.org/licenses/by/4.{3}}/ webhelyet.
Hivatkozások
1. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, A. Jemal, Globális rákstatisztika 2018: GLOBOCAN becslések az előfordulási és halálozási arányról világszerte 36 rák esetében 185 országban. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018)
2. V. Mollica, V. Di Nunno, L. Gatto, M. Santoni, M. Scarpelli, A. Cimadamore, A. Lopez-Beltran, L. Cheng, N. Battelli, R. Montironi, F. Massari, Resistance szisztémás szerekrevese- sejtes karcinómaa tumor által elfogadott genomiális stratégiák előrejelzése és leküzdése. Cancers 11, 830 (2019)
3. WH Chow, LM Dong, SS Devesa, A veserák epidemiológiája és kockázati tényezői. Nat. Urol tiszteletes. 7, 245–257 (2010)
4. JL Conant, Z. Peng, MF Evans, S. Naud, K. Cooper, Sarcomatoidvesesejtes karcinómaaz epiteliális-mezenchimális átmenet példája. J. Clin. Pathol. 64, 1088–1092 (2011)
5. K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Web, Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment. Cell 141, 52–67 (2010)
6. G. Kovacs, M. Akhtar, BJ Beckwith, P. Bugert, CS Cooper, B. Delahunt et al., The Heidelberg classification ofvese-sejtes daganatok. J. Pathol. 183, 131–133 (1997)
7. JD Brierley, MK Gospodarowicz, C. Wittekind (szerk.), The TNM Classification of Malignant Tumors, 8. den. (Wiley Blackwell, Oxford, 2017)
8. M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao és munkatársai, Role of tumor microenvironment in tumorigenesis. J. Cancer 8, 761–773 (2017)
9. AD Theocharis, SS Skandalis, C. Gialeli, NK Karamanos, Extracelluláris mátrix szerkezete. Adv. Drug Deliv. Rev. 97, 4–27 (2016)
10. G. Gonzalez-Avila, B. Sommer, AA García-Hernández, C. Ramos, Matrix metalloproteinases' role in tumor microenviron ment. Adv. Exp. Med. Biol. 1245, 97–131 (2020)
11. J. Lyu, CK Joo. J. Biol. Chem. 280, 21653–21660 (2005)
12. LA Schuman-Moss, S. Jensen-Taubman, WG Stetler-Stevenson, Matrix metalloproteinases: változó szerepek a tumor progressziójában és metasztázisában. Am. J. Pathol. 181, 1895–1899 (2012)
13. E. Ella, Y. Harel, M. Abraham, H. Wald, O. Benny, A. Karsch Bluman és munkatársai, A 12-es mátrix metalloproteináz elősegíti a tumor terjedését a tüdőben. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 155, 2164–2175 (2018)
14. FZ Lv, JL Wang, Y. Wu, HF Chen, XY Shen, Knockdown of MMP12(Mátrix metalloproteináz 12)gátolja a tüdő adenokarcinóma sejtek növekedését és invázióját. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 28, 77–84 (2015)
15. F. Ren, R. Tang, X. Zhang, WM Madushi, D. Luo, Y. Dang, Z. Li, K. Wei, G. Chen: Az MMP családtagok túlzott expressziója a mellrák prognosztikai biomarkereként működik betegek: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. PLoS ONE 10, e0135544 (2015)
16. R. Yang, Y. Xu, P. Li, X. Zhang, J. Wang, D. Gu, Y. Wang, JM Kim, HJ Kim, BS Koo és munkatársai, Expression of matrix metalloproteinase{{1} } összefüggést mutatnak a daganat extrakapszuláris terjedésével a fej-nyaki laphámsejtes karcinómában áttétet mutató csomópontokból. Eur. Boltív. Otorhinolaringol. 270, 1137–1142 (2012)
17. LA Cornelius, LC Nehring, E. Harding, M. Bolanowski, HG Velgus, DK Kobayashi, RA Pierce, SD Shapiro, A mátrix metalloproteinázok angiosztatint termelnek: Effects on neovascularisation. J. Immunol. 161, 6845–6852 (1998)
18. MS O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, RA Rosenthal, M. Moses, WS Lane, Y. Cao, EH Sage, J. Folkman, Angiostatin: Egy új angiogenezis inhibitor, amely közvetíti az elnyomást Lewis tüdőkarcinóma okozta áttétek. Cell 79, 315–328 (1994)
19. MJ Gorrin Rivas, S. Arii, M. Furutani, M. Mizomoto, A. Mori, K. Hanaki, M. Maeda, H. Furuyama, Y. Kondo, M. Imamura, Egér makrofág metalloelasztáz gén átvitele rágcsálóba A melanoma gátolja az elsődleges tumor növekedését az angiogenezis leállításával. Clin. Cancer Res. 6, 1647–1654 (2000)
20. WY Hung, WJ Lee, GZ Cheng, CH Tsai, YC Yang, TC Lai, JQ Chen, CL Chung, JH Chang, MH Chien, az MMP{1}}blokkolása az epiteliális-mezenchimális átmenetet a penfuridol visszafogja a tüdő adenokarcinómáját metasztázis az uPA/uPAR/TGFb/AKT útvonalon keresztül. Sejt. Oncol. 44, 1087–1103 (2021)
A kiadó megjegyzése A Springer Nature semleges marad a közzétett térképekben és az intézményi kapcsolatokban szereplő joghatósági igényekkel kapcsolatban.
