Minimális változás, másodlagos betegség a graft-versus-host betegség után allogén hematopoietikus sejtátültetés után myelodysplasiás szindrómában

Absztrakt

A krónikus graft-versus-host betegség (cGVHD) az allogén hematopoietikus sejttranszplantáció (HCT) recipiensek nem relapszusos halálozásának egyik vezető oka. Míg a jelenlegi standard ellátás proaktív a cGVHD kimutatására a tüdőben, a májban és a bőrben, a veséket érintő cGVHD a HCT utáni veseműködési zavar alulismert és valószínűleg aluldiagnosztizált oka. A nefrotikus szindróma (NS) a HCT nagyon ritka szövődménye, amelyről feltételezik, hogy a cGVHD glomeruláris megnyilvánulása. Itt 2 olyan esetről számolunk be, ahol a HCT minimális változása utáni betegség valószínűleg másodlagos a cGVHD miatt. Mindkét esetben az NS kialakulása egybeesett a calcineurin inhibitorok csökkenésével, és 1 betegnél korábban tüdő cGVHD-t diagnosztizáltak. Az egyik beteget önmagában kortikoszteroidokkal, a másikat kortikoszteroidokkal és takrolimuszszal kezelték. Mindkét esetben teljes, tartós remissziót értek el. Eseteink illusztrálják a cGVHD és a poszt-HCT NS kapcsolatának a betegellátásra gyakorolt ​​hatását, beleértve a vesebiopszia beszerzésének fontosságát a pontos kórszövettani diagnózis felállításához és az útmutatónak megfelelő kezeléshez.

Kulcsszavak

Nephrosis szindróma · Minimális változást okozó betegség · Graft-versus-host betegség · Vesebiopszia · Allogén hematopoietikus sejttranszplantáció.

Kattintson ide a Cistanche-kiegészítő megvásárlásához

Bevezetés

Bár a hematopoietikus sejttranszplantáció (HCT) előrehaladása jelentősen javította a myelodysplasiás szindrómában (MDS) és az akut leukémiában szenvedő betegek kimenetelét, a HCT továbbra is jelentős kockázatot jelent a transzplantáció utáni súlyos szövődményekre, beleértve a visszaesést, az opportunista fertőzést és a graft versus-host betegséget (GVHD) ). Míg a jelenlegi standard ellátás proaktív a GVHD tüdőben, bőrben és májban előforduló gyakoribb megnyilvánulásainak felismerésében, a más szervrendszereket érintő atipikus megjelenések nagyobb diagnosztikai kihívást jelentenek. Az egyik példa a vese GVHD-je, amely a GVHD rendkívül ritka és rosszul ismert megnyilvánulása. A jelentett esetek csekély száma miatt a lehetséges klinikai megnyilvánulások teljes skálája még várat magára, és nincs megállapított standard ellátás. Vannak azonban bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a krónikus GVHD (cGVHD) a HCT utáni veseműködési zavar aluldiagnosztizált oka lehet.

A HCT-recipienseknél a veseműködési zavar lehetséges okainak listája hosszú, és magában foglalja a hipovolémiát, a szepszist, a tumorlízis szindrómát, a gyógyszeres kezelés által kiváltott nefrotoxicitást és a GVHD-t. A HCT-ben részesülők veseműködési zavarának egyik különösen ritka, de potenciálisan halálos oka a nephrosis szindróma (NS). A poszt-HCT NS-ben szenvedő betegek körében a membranosus nephropathia (MN) és a minimális változásos betegség (MCD) messze a leggyakrabban azonosított kórszövettani altípusok; ugyanakkor esetleírásokat is publikáltak membranoproliferatív glomerulonephritisről, III. osztályú lupus nephritisről, fokális szegmentális glomerulosclerosisról és IgA nephropathiáról [1–4]. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a HCT utáni NS számos esete a cGVHD glomeruláris megnyilvánulása lehet. Ezt az állítást alátámasztja az a megfigyelés, hogy a HCT utáni NS esetek több mint 87 százaléka cGVHD-ben szenvedő betegeknél fordul elő, valamint az immunszuppresszív gyógyszerek szűkülése és az NS kialakulása közötti jól leírt időbeli kapcsolat [5, 6]. További bizonyítékokat fedeztek fel a cGVHD egérmodelljein végzett tudományos alapkutatások, amelyek membránelváltozásokat, közvetlen mezangiális károsodást és immunkomplex lerakódást mutattak [7–9].

A mechanizmus, amellyel a cGVHD a HCT utáni NS kialakulásához vezet, kevéssé ismert, és a lehetséges klinikai megnyilvánulások teljes skálája még várat magára. A jelentett esetek csekély száma miatt az NS jeleit és tüneteit mutató HCT-recipiensek ellátásának standardja nincs. Itt bemutatjuk a HCT utáni MCD 2 esetét, amely valószínűleg másodlagos a vese cGVHD-jéhez.

Cistanche tubulosa

Esetjelentés/esetbemutatás

1. eset

Egy 64-éves férfit, akinek a kórelőzményében T-sejtes nagyszemcsés limfocita rendellenesség és köszvény szerepelt, a klinikára utaltak krónikus leukopénia és visszatérő granuloma annulare csomók miatt a törzsön, a karokon és az arcon. A csontvelő-biopszia enyhe eritroid és megakariocita diszpláziát mutatott ki, enyhén emelkedett blastszázalékkal (5 százalék), ami MDS-re utal, 3,5-ös közepes kockázatú IPSS-R pontszámmal. A páciens három azacitidin ciklust végzett jelentősebb káros hatások nélkül, majd csökkent intenzitású allogén HCT-t kapott egy megfelelő, nem rokon, női donortól, aki kismértékű ABO-inkompatibilitással (O plusz donor és A plusz recipiens). Szokásos poszttranszplantációs GVDH profilaxisban részesült tacrolimusszal és metotrexáttal.

Hetvenhárom nappal a transzplantáció után a páciens 1-hetes kórtörténetében általános gyengeség, fáradtság, nehézlégzés, nem fókuszos hasi fájdalom és nem specifikus ízületi fájdalom jelentkezett, amelyek leginkább a térdben és a bokában jelentkeztek. Röviddel ezután megváltozott mentális állapotot és afáziát tapasztalt, ami miatt agyi CT- és MRI-vizsgálatot végeztek, amely nem mutatott akut intracranialis patológiát. Az encephalitis miatti aggodalom miatt a pácienst empirikusan cefepimmel, azitromicinnel, acyclovirral és ampicillinnel kezelték. Három nappal később akut hipoxiás légzési elégtelenség alakult ki nála, amely immunhiányos állapotát figyelembe véve aggodalmat keltett az atipikus tüdőgyulladás miatt; a fertőző kórokozó panelek azonban negatívak voltak. Végül a tüdőbiopszia diffúz alveoláris sérülést tárt fel, amely a cGVHD-vel összhangban álló idiopátiás pulmonalis szindrómából állt. Etanercepttel és nagy dózisú szteroidokkal kezelték, és a transzplantációt követő 211. napig tacrolimusszal kezelték.

244 nappal a transzplantáció után a páciens a sürgősségi osztályon jelentkezett, akinek 1-hetes kórtörténetében nehézlégzés, hidegrázás, étvágytalanság, köhögés, szédülés és fáradtság szerepelt. A kezdeti vérvizsgálat során súlyos vérszegénység (hemoglobin 4,1 g/dl), 10 százalékos retikulocitaszám, 3,3 g/dl összszérum bilirubin és 20 mg/dl emelkedett szérum kreatinin volt megfigyelhető. dL, valamint szferocitózis a perifériás vérkeneten. Autoagglutinációs és antiglobulin vizsgálatokat végeztek a hemolízis miatti aggodalom miatt, és az eredmények összhangban voltak a hideg agglutinin szindrómával. A beteg jól reagált a kortikoszteroid kezelésre, az IVIG-re és a 2 egységnyi tömött vörösvérsejt transzfúziójára, és a hazabocsátás napjára hemoglobinja stabilan 7,0 g/dl volt. Elbocsátása után befejezte az orális prednizonos kezelést, és összesen négy adag rituximabot kapott.

280 nappal a transzplantáció után a beteg ismét a sürgősségi osztályon jelent meg magas vérnyomással, fáradtsággal és perifériás ödémával, amelyet eredetileg a glükokortikoid-kezelésének tulajdonítottak, de gyorsan NS-be fordult anasarca, habzó vizelet, súlyosbodó magas vérnyomás és egy {{1} } font súlygyarapodás. A szérumvizsgálatok 3,3 mg/dl kreatinint, 86 mg/dl vér karbamid-nitrogént és 2,2 g/dl szérumalbumint mutattak ki. A vizeletvizsgálatok masszív proteinuriát mutattak ki, 26,13 g/g vizeletfehérje/kreatinin arány mellett, mérsékelt hialinréteg és 1,017 fajsúly. A vese ultrahangja diffúz hólyagfal megvastagodást, fokozott echogenitást mutatott hydronephrosis nélkül és enyhén megnagyobbodott prosztatát. Vesebiopsziát végeztünk (1. ábra), és az elektronmikroszkópos vizsgálat a podocita lábfolyamatainak súlyos kiürülését mutatta ki, kóros eltérés nélkül a proximális tubulusokban és a peritubuláris kapillárisokban. A fénymikroszkópos vizsgálat normális megjelenésű glomerulusokat mutatott, és nem mutatott immunkomplex lerakódást az immunfluoreszcens festés során, ami MCD diagnózisához vezetett.

A beteget diurézissel és 1 mg/ttkg orális prednizonnal kezelték, majd újrakezdték a takrolimusz-kezelést az ödéma jelentős javulásával. A prednizont 3 hónap alatt gyorsan csökkentették, páciensenként, és összesen 9 hónapig folytatták a takrolimusz kezelését. A kezelés megkezdését követő 3 hónapon belül a vizelet fehérje-kreatinin aránya csökkent<1 g/g. Kidney function continued to improve over the subsequent 6 months, reaching a new serum creatinine baseline of 1.6–1.9 mg/dL (estimated glomerular filtration rate 36–44 mL/ min/1.73 m2), consistent with chronic kidney disease stage III. Since the last office visit on day 680 posttransplant, the patient has experienced no further complications.

Cistanche tabletták

2. eset

Egy 65-éves nőt, akinek a kórtörténetében magas vérnyomás és szívdobogás szerepelt, beutaltak a klinikára, hogy értékeljék a lehetséges MDS-t, amelyet a vérszegénység vizsgálatának részeként végzett csontvelő-biopszián fedeztek fel. A biopszia áttekintése az MDS EB-2 altípusának megfelelő megnövekedett blast százalékot (12 százalék) mutatott ki 4-es közepes kockázatú IPSS-R pontszámmal. A beteg 6 azacitidin ciklust tolerált jelentősebb mellékhatások nélkül, majd átesett rajta. csökkent intenzitású kondicionáló allogén HCT megfelelő, nem rokon, ABO-kompatibilis donorból (RA-/D plusz A plusz). Szokásos transzplantáció utáni GVHD profilaxisban részesült ciklosporinnal és metotrexáttal. Kórházi lefolyását nehezítette az újonnan diagnosztizált pitvarfibrilláció, amely a metoprolollal megszűnt, ezért megfelelő profilaxisra hazaengedték. A ciklosporin csökkentése a transzplantáció utáni 135. napon kezdődött.

268 nappal a transzplantáció után a páciens oliguriával és anasarcával került a kórházba. Felvételekor a ciklosporin adagját minden második napon 25 mg-ra csökkentették, és hetente háromszor 16{6}} mg TMP-SMX-szel volt profilaxisban. A felvételkor megemelkedett szérum kreatininszintet (60 mg/dl az 1,0 mg/dl-es kiindulási értékhez képest) és a masszív proteinuriát (a vizelet fehérje-kreatinin aránya 13,65 g/g) figyelték meg. Vesebiopsziát végeztünk (2. ábra), és az elektronmikroszkópos vizsgálat a podocita lábfolyamatainak súlyos elhalványulását mutatta fénymikroszkópos vizsgálaton, normál megjelenésű glomerulusokkal, és immunfluoreszcencián nem volt komplement vagy immunglobulin lerakódás, ami összhangban van az MCD-vel.

A beteg hemodialízisen (HD) esett át ideiglenes HD katéteren keresztül, és napi kétszeri 0,5 mg takrolimusz és 1 g/ttkg/nap metilprednizolon kezeléssel kezdték. A metilprednizolont 11 napig folytatták, a takrolimusz adását pedig 7 nap múlva abbahagyták, mert aggodalomra ad okot a gyógyszer okozta érszűkület miatti akut körülmények között a vese károsodása miatt. Egy alagúttal ellátott dialízis katétert helyeztek el a hosszú távú HD követelményekre számítva. Végül hazaengedték napi 60 mg prednizolonnal, és azt tervezték, hogy hetente háromszor átesik a HD-en. Az elbocsátást követő 1 héten belül a páciens vizeletkibocsátása és oldott anyag clearance-e jelentősen javult, és a dialízist összesen 6 alkalom után abbahagyták. Az elbocsátás után 4 hónappal a teljes prednizon csökkentése befejeződött, a nephrosis-tartományú proteinuria megszűnt. Körülbelül 570 nappal a transzplantáció után nem volt szüksége további HD-re, és szérum kreatininszintje jelenleg stabil, 1,1 mg/dl.

Herba Cistanche

Vita

A cGVHD és az NS közötti kapcsolat jelentős hatással van a HCT utáni NS kezelésére. Az MCD kezelésének jelenlegi alapja a glükokortikoid-monoterápia, amely az MCD-s esetek 80–95 százalékában teljes remissziót eredményez felnőtteknél [10]. Ezzel szemben a HCT utáni MCD gyakran glükokortikoid-rezisztens, és a válaszarány körülbelül 22 százalék [9]. A többi beteg kalcineurin-inhibitorokkal, mikofenolát-mofetil-lel vagy rituximabbal kombinált kezelést igényel [11–15]. Hasonlóképpen, a HCT utáni MN általában rezisztens a glükokortikoidokkal szemben, a válaszarányok hasonlóak az idiopátiás MGN-hez, körülbelül 11 százalék [9]. Míg az MCD és MN kezelési rendjei hasonlóak a HCT-ben részesülőkben, jelentős különbségek vannak e két entitás prognózisában. A HCT utáni NS miatt kezelt 116 beteg szisztematikus áttekintésében az MCD-ben szenvedő betegek átlagosan 1,75 hónapos gyógyulást mutattak, míg az MN-ben szenvedő betegek felépüléséig eltelt idő mediánja 7 hónap volt. Az általános kezelési eredmények is eltérőek voltak: az MCD-ben szenvedő betegek 81,3 százalékánál és az MN-ben szenvedő betegek 59,1 százalékánál teljes remissziót értek el [9].

Figyelembe véve a kezelésben és a prognózisban mutatkozó különbségeket, a vesebiopszia fontos szerepet játszik a nephrosis-tartományú proteinuriában szenvedő HCT-recipiensek kezelésében. Mindazonáltal a HCT-betegek orvosilag gyakran összetettek, és a vesebiopszia ebben a populációban alulteljesülhet a szövődmények, például vérzés vagy fertőzés magas kockázata miatt. A vesebiopsziát meg kell fontolni minden olyan betegnél, akinél aggodalomra ad okot a HCT utáni NS miatt, és ideális esetben az immunszuppresszív kezelés megkezdése előtt el kell végezni, amikor csak lehetséges. Azoknál a betegeknél, akiknél egyértelmű a biopszia ellenjavallata, meg kell fontolni a kortikoszteroidok empirikus vizsgálatát. Tekintettel azonban a kortikoszteroid-rezisztens betegség nagy valószínűségére, a klinikusoknak alacsony küszöbértéket kell fenntartaniuk a további immunszuppresszív szerek megkezdéséhez. Beyar-Katz et al. [9] empirikus kortikoszteroid kezelést, szoros monitorozást és a proteinuria 12–16. héten történő újraértékelését javasolta további immunszuppresszánsok szükségességének megállapítása érdekében, bár ennek a megközelítésnek a hatékonyságát még nem vizsgálták. Továbbá, annak ellenére, hogy a hosszú távú immunszuppresszió szerepet játszik a vese szilárd szervi kilökődésében, az irodalomban nem áll rendelkezésre elegendő információ a vese GVHD legoptimálisabb profilaxisáról vagy a vese cGVHD hosszú távú kezelésére szolgáló hatékony módszerekről.

Cistanche kapszula

Itt leírtuk a HCT utáni MCD 2 esetét, amelyeket a vese cGVHD okozta. Mindkét esetben az NS kialakulása egybeesett a calcineurin inhibitorok csökkenésével, ami felveti a GVHD gyanúját, mint a kiváltó okot. A biopsziát röviddel a tünetek megjelenése után vettük, lehetővé téve az MCD időben történő diagnosztizálását. Mindkét betegnél kortikoszteroidokat és takrolimusz-kezelést kezdtek, bár a 2. betegnél a takrolimusz adását egy hét után abbahagyták, és mindkét betegnél kiváló válaszreakció volt, a kezelést követően tartós remisszió következett be. Ezek az esetek rávilágítanak a cGVHD és az NS közötti kapcsolat fontosságára, és ennek a betegellátásra gyakorolt ​​​​hatásaira. A klinikusoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a cGVHD a legtöbb poszt-HCT NS-ben szenvedő betegnél jelen van, akiknek túlnyomó többsége a glükokortikoid monoterápián túl további immunszuppressziót igényel. Ezenkívül a vesebiopsziát nem szabad késleltetni, hacsak nem szükséges, mivel ez kritikus a pontos diagnózis, a megfelelő kezelés és a kedvezőbb kimenetel biztosításához.

Hivatkozások 

1 Fraile P, Pilar F, Vazquez L, Lourdes V, Caballero D, Dolores C és mások. A vese krónikus graft-versus-host betegsége allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációban szenvedő betegeknél. Eur J Haetol. 2013. augusztus;91(2):129–34.

2 Kim JY, Lee MY, Kim B, Park CW, Chang YS, Chung S. Membranoproliferatív glomerulonephritis allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt követően. Clin Exp Nephrol. 2010. december;14(6):630–2.

3 Hu SL, Colvin GA, Rifai A, SuzukiH, Novak J, Esparza A, et al. Glomerulonephritis hematopoietikus sejttranszplantáció után: IgA nephropathia a galaktózhiányos IgA1 fokozott kiválasztásával. Nephrol Dial Transplant. 2010. május;25(5):1708–13.

4 Hingorani S. Hematopoietikus sejttranszplantáció vesekomplikációi. N Engl J Med. 2016. június 9., 374(23): 2256–67.

5 Brukamp K, Doyle AM, Bloom RD, Bunin N, Tomaszewski JE, Cizman B. Nephrosis szindróma hematopoietikus sejttranszplantáció után: a glomeruláris elváltozások renális graft-versus-host betegséget jelentenek? Clin J Am Soc Nephrol. 2006 Jul;1(4):685–94.

6 Srinivasan R, Balow JE, Sabnis S, Lundqvist A, Igarashi T, Takahashi Y et al. Nefrotikus szindróma: a nem myeloablatív allogén hematopoietikus sejttranszplantáció alulismerten immunmediált szövődménye. Br J Haematol. 2005. október; 131(1):74–9.

7 Padhi P, Muchayi T, Teske E, Kuperman M, Barrantes F. Minimális változási betegség hematopoietikus őssejt-transzplantáció után: a krónikus graft-versus-host betegség manifesztációja. J Onco-Nephrol. 2020. február 1.;4(1–2):37–40.

8 Chu YW, Gress RE. A krónikus graft-versus-host betegség egérmodelljei: betekintések és megoldatlan problémák. Biol Vérvelő-transzplantáció. 2008 ápr.;14(4):365–78.

9 Beyar-Katz O, Davila EK, Zuckerman T, Fineman R, Haddad N, Okasha D és társai. Felnőttkori nefrotikus szindróma hematopoetikus őssejt-transzplantáció után: a vesepatológia a terápiára adott válasz legjobb előrejelzője. Biol Vérvelő-transzplantáció. 2016. június;22(6):975–81.

10 Colattur SN, Korbet SM. Felnőttkori idiopátiás minimális változású betegség hosszú távú kimenetele. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2000 Sep;11(3):334–44.

11 Mak SK, Rövid CD, Mallick NP. Felnőttkori minimális változást okozó nefropátia hosszú távú kimenetele. Nephrol Dial Transplant. 1996. nov., 11(11):2192–201.

12 Black DA, Rose G, Brewer DB. A prednizon kontrollált vizsgálata nefrotikus szindrómában szenvedő felnőtt betegeknél. Br Med J. 1970. augusztus 22.;3(5720):421–6.

13 Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF, Hicks J, Ogg C, Williams DG. Felnőttkori minimális változás nefrotikus szindróma: hosszú távú nyomon követés. Kidney Int. 1986 Jun;29(6):1215–23.

14 Rao PS. Nefrotikus szindróma perifériás vér őssejt-transzplantáción átesett betegeknél. Am J Kidney Dis. 2005 ápr. 45(4):780–5.

15 Dhakal B, Singavi A, Cohen EP, Dangal M, Palmer J, Dall A és mások. Krónikus GVHD és egyidejű újonnan kialakuló nefrotikus szindróma allogén transzplantációs recipiensekben. Előfordulás, minta és terápiás eredmények. Csontvelő átültetés. 2015. márc.;50(3):449–51.

Omar Elghawy 1, John S. Wang 1, Alexander C. Hafey 1, Amand 1, D. Renaghan 2 Rachel M. Whitehair 3, Tamila L. Kindwall-Keller 4,

1 School of Medicine, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA;

2 Nefrológiai osztály, Virginiai Egyetem, Charlottesville, VA, USA;

3 Patológiai Tanszék, Virginia Egyetem, Charlottesville, VA, USA;

4 Hematológiai és Onkológiai Osztály, Virginiai Egyetem, Charlottesville, VA, USA