A Wnt jelátviteli útvonalak helytelen szabályozása a plazmamembránban az agyban és az anyagcsere-betegségekben 1. rész

Absztrakt:

A Wnt jelátviteli útvonalak jelátviteli útvonalak csoportját alkotják, amelyek számos élettani folyamatot irányítanak, mint például a fejlődés, a növekedés és a differenciálódás.

A növekedés és a memória elválaszthatatlanok. Ahogy nőünk, rengeteg tanuláson és memorizáláson megyünk keresztül. Ahogy testünk növekszik, agyunk is tovább fejlődik és terjeszkedik, ami tovább befolyásolja kognitív és memóriaképességeinket.

Gyermekkorban a test és az agy gyorsan növekszik, ezért a gyermekkor a tanulás és a memória aranykora. Az ebben az időszakban szerzett tanulások és tapasztalatok nagy hatással lesznek a jövőre. A kutatások szerint ebben az időszakban az emberek jobban elsajátítják a nyelveket, új készségeket és művészeteket sajátítanak el, és tovább tudják őrizni az emlékeiket.

Ahogy öregszünk, fokozatosan csökken az emlékezés képessége. Mindazonáltal tehetünk lépéseket a memóriánk fejlesztésére, mint például a testmozgás, a megfelelő alvás és étkezési szokások, agytorna játékok stb. Ezek az intézkedések javíthatják intelligenciánkat, javíthatják az agyműködésünket, és segítenek jobban megjegyezni az információkat.

A pozitív attitűdök és gondolkodási minták szintén pozitív hatással vannak a memóriára. Az optimista és magabiztos emberek jobban csökkenthetik a szorongást és a stresszt, ezáltal javítva a memóriát. Éppen ellenkezőleg, a negatív érzelmek befolyásolják az agy működését és csökkentik a memóriát.

Röviden, a növekedés és a memória szorosan összefügg. Fejlődésünk és tapasztalataink óriási hatással vannak jövőbeli memóriánkra és kognitív képességeinkre. Egy sor intézkedést tehetünk emlékezetünk és intelligenciánk fejlesztésére, és a pozitív hozzáállás megőrzése is kulcsfontosságú. Látható, hogy javítanunk kell a memóriánkat, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, számos egyedi hatással, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche hatása a benne található különféle hatóanyagokból adódik, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos módon elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Ismerje meg a memória javításának módjait elemre

Ezeknek az útvonalaknak a szabályozási zavara tehát számos kóros folyamattal jár, beleértve a neurodegeneratív betegségeket, az anyagcserezavarokat és a rákot. Ugyanakkor változások figyelhetők meg a plazmamembrán összetételében, a lipid szerveződésekben és az agy rendezett membrándoménjében, valamint a Wnt jelátviteli útvonal aktiválásával kapcsolatos metabolikus betegségekben.

Itt megvitatjuk a plazmamembrán komponensek – különösen a ligandumok, (ko) receptorok és az extracelluláris vagy membránhoz kapcsolódó modulátorok – közötti kapcsolatokat, hogy aktiválják a Wnt útvonalakat számos agyi és anyagcsere-betegségben.

Így a Wnt-receptor komplex a plazmamembrán összetétele és felépítése alapján célzottan alkalmazható hatékony célzott terápiás gyógyszerek kifejlesztésére.

Kulcsszavak: Wnt jelátviteli útvonal; plazmamembrán; rendezett domain; lipid tutaj; Alzheimer-kór; Parkinson-kór; Skizofrénia; cukorbetegség; elhízottság; alkoholmentes zsírmájbetegség;nem alkoholos steatohepatitis.

1. Bevezetés

A Wnt jelátviteli útvonalak erősen konzerváltak az állatvilágban, összetevőik és a fejlődés, a szöveti homeosztázis és a regeneráció szabályozásában betöltött funkcionális szerepük alapján [1–8].

Így nem meglepő, hogy a Wnt útvonal komponenseiben és modulátoraiban bekövetkező változások – beleértve a funkció elvesztését vagy növekedését – szerepet játszanak számos, a növekedéssel, fejlődéssel és rákkal kapcsolatos patológiában.

Bár a fő útvonal-összetevőket részletesen jellemezték, a Wnt jelátvitel hibás szabályozása az emberi betegségek összefüggésében rendkívül összetett, és csak részben érthető. Ennek a mögöttes komplexitásnak a megértése lehetővé teszi új terápiás célpontok azonosítását a Wnt útvonalhoz kapcsolódó számos betegség számára [9–11].

A plazmamembrán alapvető szerepet játszik a sejtjelátvitel szabályozásában. A szabályozás a felszíni receptorokon, modulátorokon és a kapcsolódó lipideken keresztül történik, amelyek aktívan szabályozzák a molekuláris jelek átvitelét kívülről befelé, és aktiválják a downstream jelátviteli eseményeket.

A plazmamembrán nanodoménekből, úgynevezett rendezett membrándoménekből vagy lipid tutajokból áll, amelyeket különböző telített lipidek, szterolok, glikoszfingolipidek és glikozil-foszfatidil-inozitol (GPI) által lehorgonyzott fehérjék dinamikus együtteseiként határoznak meg [12–14].

Ezek a domének befolyásolják a membrán fluiditását és a receptorforgalmat, ezáltal kulcsszerepet játszanak a receptorok működésében, a fehérjeválogatásban és a receptor által közvetített jelátvitel szabályozásában [15–18].

Kiderült, hogy ezek a nanodomének különböző betegségekben megváltoznak, beleértve a rákot, a neurológiai és neurodegeneratív betegségeket, valamint az anyagcsere-betegségeket [19–21].

A membránfehérjék és lipidek összetételében és szerveződésében bekövetkező változások szintén fontos szerepet játszanak a Wnt-útvonal aktivációjában, és ezáltal az útvonalhoz kapcsolódó betegségek patológiájában [22,23].

Mivel a membránfehérjék az összes FDA által jóváhagyott kis molekulájú gyógyszer célpontjának több mint 60%-át teszik ki, kritikus fontosságú a plazmamembránon át ható Wnt-útvonal-komponensek potenciális terápiás célpontként való jellemzése [9,22,24,25].

Itt áttekintjük a Wnt jelátviteli útvonal abnormális szabályozását agyi és anyagcsere-rendellenességekben.

Különösen foglalkozunk azzal, hogy a Wnt útvonalak plazmamembrán komponensei és a membrán domén szerveződése hogyan befolyásolja az Alzheimer-kórt (AD), a Parkinson-kórt (PD), a skizofréniát (SZ), a cukorbetegséget, az elhízást, a nem alkoholos zsírmájbetegséget (NAFLD) és az alkoholmentes steatohepatitist. NASH).

2. Wnt Signaling Pathways

A Wnt jelátvitel egy evolúciósan konzervált jelátviteli útvonal, amely a biológiai válaszok széles skáláját szabályozza, beleértve a proliferációt, a differenciálódást, az őssejtkészlet megőrzését, a vonalspecifikus szöveti differenciálódás szabályozását az embriogenezis során és a felnőtt szövetek homeosztázisának fenntartását [3–5].

A Wnt útvonal két fő csoportra oszlik, azaz a -catenin-függő (kanonikus) és a -catenin-független (nem kanonikus) csoportra, amelyek tovább oszthatók a planáris sejtpolaritásra (PCP) és a Wnt/Ca{7. }} útvonalat (1. ábra).

A kanonikus Wnt-kaszkád inaktív Wnt ligandumok hiányában, és ez a -catenin foszforilációjához vezet egy citoplazmatikus multiprotein komplex által, amely tartalmazza a glikogén-szintáz kináz 3 (Gsk3) és a kazein-kináz 1a (Ck1a), az A polyxposcaf és az A adenomatousposcaf proteint. coli (Apc) [26,27].

Ez a foszforiláció a citoplazmatikus katenint célozza meg az ubiquitin-proteaszóma rendszer általi lebontásra. A kanonikus Wnt jelátvitelt a Wnt ligandumoknak a membránreceptor Frizzled (Fzd) és a kis sűrűségű lipoprotein-receptor-kapcsolódó fehérje (Lrp5) kötődése aktiválja. /6.

A Wnt-receptor komplex kialakulása a destrukciós komplexum magkomponenseinek sejtfelszínre való felvételéhez, az Lrp6 citoplazmatikus farkának Gsk3 és Ck1 általi foszforilációjához, valamint a -catenin citoplazmában való stabilizálásához és nukleáris transzlokációjához vezet.

A sejtmagban a -catenin kölcsönhatásba lép a T-sejt-faktor/limfoiderősítő faktor (Tcf/Lef) transzkripciós faktorcsaláddal, és szabályozza a célgének expresszióját [28,29].

A PCP útvonalat eredetileg a Drosophilamelanogaster gyümölcslégyben írták le, és sokféle sejtben szabályozza a koordinált, egyenletesen polarizált sejtviselkedést [30].

Emlősökben a PCP szabályozza a kulcsfontosságú fejlődési folyamatokat az idegcső záródásától a bal-jobb (L-R) aszimmetria meghatározásáig, és alapvető szerepet játszik a gerincesek fejlődésében [31].

A PCP útvonalon a nem kanonikus Wnt ligandumok kölcsönhatásba lépnek az Fzd receptorral és a társreceptorokkal (receptor tirozin kináz-likeorphan receptor (Ror)/receptor tirozin kinázzal rokon tirozin kináz (Ryk)/protein tirozin kinase 7 (Ptk7)).

Ezek a kölcsönhatások szabályozzák a kis Rho, Rac és Cdc42 GTPáz molekulákat, és aktiválják a c-Jun N-terminális kinázt (Jnk), a mitogén aktivált protein kináz (MAPK) útvonalat és a Rho/Rho-asszociált tekercs-tartalmú kinázokat. proteinkináz (Rock) a sejtpolarizáció és a migráció szabályozására [32–34].

A Wnt/Ca2+ útvonalon az intracelluláris Ca2+ aktiválódik a Wnt Fzd-hez való kötésével, valamint az Fzds és G fehérjék közötti kapcsolódással.

Ez tovább aktiválja a protein kináz C-t (PKC), a kalcium/kalmodulin-függő II-es típusú protein kinázt (CaMKII) és az aktivált T-sejtek nukleáris faktorát (NFAT), szabályozza a sejtmozgást, a sejtsorsot és a sejtmigrációt, valamint elnyomja a kanonikus Wntpathway (1. ábra) [33–35].

1. ábra Wnt jelátviteli útvonal aktiválása. A kanonikus Wnt jelátviteli útvonal: Wnt-off állapotban a Gsk3 és az Apcphosphorylate -catenin, és lebontja azt ubikvitinációval.

A kanonikus Wnt az Fzd receptorokhoz és az Lrp5/6 társreceptorokhoz kötődik Wnt-on állapotban. Ez a kölcsönhatás a Dvl-t és az Axint toborozza a Wnt-receptor komplexbe, és a -catenin stabilizálódását okozza a citoszolban.

Ezután a -catenin a sejtmagba transzlokálódik, ahol a Tcf/Lef régiókhoz kötődik, és aktiválja a Wnt célgéneket. Nem kanonikus Wnt jelátviteli útvonalak: A kalciumútvonalban a nem kanonikus Wnt ligandum Ror-Ryk-Fzd-hez való kötődése toborozza a Dvl-t, amely viszont a kis GTPázhoz kötődik, hogy tovább aktiválja a foszfolipáz C-t (PLC).

A PCPpathway-ben a nem kanonikus Wnt ligandumok a Ror/Ryk-Fzd receptor komplexhez kötődnek, Dvl-t toborozva a plazmamembránba, és aktiválva a Rac-et és a Daam1-et. Ezután a célgének transzkripciósan aktiválódnak a JNK-n és a MAPK-n keresztül. Létrehozva a BioRender.com webhelyen.

A Wnt útvonalakat számos pozitív és negatív szabályozó finomhangolja, amelyek befolyásolhatják a ligandum-receptor komplex kölcsönhatásokat a plazmamembránon, a citoplazma-eseményekben vagy a transzkripció nukleáris szabályozásában [22,36–43].

A plazmamembrán kulcsszerepet játszik a sejt környezetétől való védelmében, stabil környezetet biztosít a sejten belül, a molekuláris transzport irányításában és a sejt-sejt kommunikációban.

A sejtjelátvitelben részt vevő számos receptort és lipidet megtestesítő plazmamembrán kritikus fontosságú a jelek vételéhez és molekuláris kapcsolók sorozatán keresztül történő továbbításához a belső jelátviteli útvonalakon.

A kanonikus Wnt jelátviteli útvonal aktivitása azoktól a membránkomponensektől is függ, amelyek szorosan szabályozzák a ligandumok kölcsönhatását (ko)receptoraikkal a speciális membrán nanodoménekben, azaz a rendezett membrándoménekben vagy lipid raftokban (2. ábra).

A rendezett domének nemcsak a kanonikus Wnt-ligandum (ko)receptoraival való megfelelő interakciójához, az Lrp6 foszforilációjához, a receptorkomplexek endocitózisához és a downstream kanonikus jelátviteli aktivitáshoz szükségesek, hanem a nem kanonikus Wnt jelátviteli aktivitás szabályozásához is [15,42 ,44,45].

A rendezett membrándomének szerepét a Wnt útvonalak aktiválásában korábban részletesen áttekintették [22]. Itt a Wnt-receptor komplex komponenseinek és a rendezett membrándoméneknek vagy lipid tutajoknak bizonyos agyi rendellenességekben és anyagcsere-betegségekben való részvételére összpontosítunk.

For more information:1950477648nn@gmail.com