Monoklonális antitestek, mint neurológiai terápia 5. rész

7.2. Anafilaxiás reakciók

Az igazi anafilaxiás reakciókhoz IgEizotípusú anti-mAb antitestek kifejlesztése szükséges.

Mindannyian tudjuk, hogy az allergiás reakciók kellemetlen tüneteket okozhatnak, például fejfájást, orrdugulást és viszketést. De tudtad, hogy az allergiás reakciók a memóriánkat is befolyásolhatják? Ha a szervezetet allergiás reakció éri, az általa előidézett kémiai reakciók hatással vannak az agyra, ami egy sor negatív hatást okozhat, beleértve a memóriazavarokat is.

Van azonban néhány lépés, amelyet megtehetünk, hogy csökkentsük az allergiás reakciók memóriánkra gyakorolt ​​hatását. Először is csökkenthetjük az allergiás reakciók hatását, ha egészséges életmódot folytatunk, mint például a rendszeres testmozgás, az egészséges táplálkozás és az elegendő alvás. Ezek az intézkedések javíthatják immunrendszerünket, ezáltal csökkentve az allergiás reakciók mértékét, és ezáltal csökkentve azok memóriánkra gyakorolt ​​hatását.

Másodszor, az allergiás reakciók tüneteinek enyhítésére is kérhetünk segítséget orvostól. Az orvos javasolhat bizonyos gyógyszereket a tünetek enyhítésére, például viszketés elleni szereket, antihisztaminokat és szteroidokat. Ezek a gyógyszerek csökkenthetik a szervezet allergénekre adott válaszát, ezáltal csökkentve az agy kémiai reakciókra adott válaszát, ezáltal javítva a memóriánkat.

Összefoglalva, bár az allergiás reakciók károsíthatják a memóriánkat, van néhány pozitív lépés, amelyet megtehetünk a hatásuk csökkentésére. Egészséges életmóddal, orvoshoz fordulva javíthatjuk testünk és agyunk egészségét, ezáltal javíthatjuk a memóriánkat. Tegyük félre aggodalmainkat, nézzünk szembe velük pozitívan, őrizzük meg a vidám hangulatot, éljünk egészségesen és boldogan. Látható, hogy javítanunk kell a memóriánkat, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriánkat, mert a Cistanche egy hagyományos kínai orvoslás, számos egyedi hatással, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche hatása a benne található különféle hatóanyagokból adódik, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos módon elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudjon meg 10 módszerre a memória javítására

A Joint Task Force on Practice Parameters (Joint Task Force on Practice Parameters) szerint az anafilaxiát úgy definiálják, mint "azonnali szisztémás reakciót, amely akkor következik be, amikor egy korábban szenzitizált egyén újra ki van téve egy allergénnek (2010) [232].

Tekintettel arra, hogy az IgE termelődéséhez szükség van egy antigénnel való kezdeti expozícióra, anafilaxiás reakciók nem várhatók az első mAb infúzió során, kivéve azt a ritka esetet, amikor a már meglévő IgE keresztreakcióba lép az infundált mAb-vel [233].

Az anti-mAb IgE-k jellemzően nehézlégzést, mellkasi szorítást, hipotenziót, hörgőgörcsöt és csalánkiütést közvetítenek. Még a teljesen humán monoklonális ellenanyagok is allergiás reakciókat okozhatnak a nehéz láncukon található szénhidrátrészek miatt [233].

Az anafilaxiás reakciók vagy nem allergén anafilaxia olyan reakciók, amelyek hasonlítanak az anafilaxia klinikai képére, de nem IgE-közvetítettek. Inkább a hízósejtekből és/vagy bazofilekből származó mediátorok közvetlen nemimnonimmun mediáltáza révén, vagy közvetlen komplement aktiválás eredményeként jönnek létre [234,235].

A komplementaktivációval kapcsolatos pszeudoallergia (CARPA) az anafilaktoid reakció egyik formája, amely a komplementrendszer aktiválódásából és a C3a, C5a és C5b-9 anafilatoxinok felszabadulásának eredménye, amelyek a hízósejtek és a bazofilek degranulációját váltják ki. A rituximab és az infliximab azon mAb-k közé tartozik, amelyek CARPA-t okozhatnak [236,237].

7.3. Citokin felszabadulási szindróma (CRS)

A citokin felszabadulási szindróma (CRS) egy szisztémás gyulladásos válasz, amely bizonyos fertőzésekkel és gyógyszerekkel társul. Az immun-mediált túlérzékenységi reakciókkal ellentétben a citokin felszabadulási szindróma (CRS) kialakulása nagymértékben függ a mAb által megcélzott sejtterheléstől és sejttípustól, nem pedig annak allergén tulajdonságaitól [238].

A T-sejteket aktiváló MAb-k nagy valószínűséggel CRS-t okoznak, ami akkor fordul elő, amikor nagy mennyiségű gyulladást elősegítő citokin szabadul fel az aktivált fehérvérsejtekből, beleértve a B-sejteket, T-sejteket, természetes ölősejteket, makrofágokat, dendritikus sejteket és monocitákat [239].

Megjelenése igen változatos lehet, az enyhe, influenzaszerű tünetektől a súlyos, életveszélyes, túllendülő gyulladásos válaszig, keringési sokkkal, vascularis szivárgással, disszeminált intravaszkuláris koagulációval, kapilláris szivárgás szindrómával, hemophagocyticlymphohistiocytosis-szerű szindrómával és több szervrendszer elégtelenségével [239]. ].

A súlyos CRS összefüggésbe hozható citopéniával, emelkedett kreatinin- és májenzim-szinttel, véralvadási zavarokkal és gyulladásos paraméterekkel, mint például az eritrociták (SRE) és a C-reaktív fehérje (CRP) emelkedett ülepedési sebessége [240].

A CRS sok tekintetben az infúziós reakció szélsőséges formájának tekinthető, még akkor is, ha a CRS napokkal vagy akár hetekkel késhet az infúzió után. Súlyos, életveszélyes CRS-t írtak le a hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésére használt mAb-k esetében, mint például a rituximab és az alemtuzumab, amelyek a szklerózis multiplex DMT-jeként is javallottak [241].

A profilaktikus infúziós protokollok, mint például a rituximab, az okrelizumab és az alemtuzumab esetében, magukban foglalják a CRS megelőzését vagy minimalizálását célzó kortikoszteroidokat.

7.4. MAb immunogenitás és semlegesítés

A monoklonális antitesteket néha allogénként ismerik fel, és anti-drug antitestek (ADA) képződnek ellenük. Az ADA képződése az mAb semlegesítéséhez, gyors eliminációjához és a hatékonyság elvesztéséhez, allergiás reakciókhoz és a kezelés költségének növekedéséhez vezethet.

Minél immunogénebbek az mAb-k, annál valószínűbb az ADA-k képződése, ami megmagyarázza, hogy az ADA-k nagyobb valószínűséggel képződnek kiméra ellen, mint a humán mAb-ek, köztük az infliximab és az adalimumab ellen [242].

Annak ellenére, hogy a humanizált mAb-k nagyobb hasonlóságot mutatnak a homológ mAb-ekkel, ezek a fehérjék megtartják a potenciális immunogenitást, különösen, ha monoterápiaként alkalmazzák őket.

Az anti-CD49d mAb natalizumab esetében az ADA-t az SM-es betegek legfeljebb 9%-ánál azonosították, akiknek 6%-ában az ADA-k jelenléte állandó volt [58].

Az ADA-s betegek gyakran áttöréses relapszusokat tapasztalnak, a szabad natalizumab már nem detektálható, és célantigénje (CD49d) felszabályozottá válik [59,60].

A bizonyítékok arra utalnak, hogy a natalizumabbal szembeni magas ADA-titerek erősen tartós anti-natalizumabimmunizációt jeleznek, míg az alacsony szintek átmenetiek [37,38,61,62].

Másrészt, az alemtuzumab esetében a CARE-MS I/II-ben szenvedő betegek 29%-ánál 1 év elteltével anti-alemtuzumabszérum antitestek alakultak ki, a hatásosság elvesztésére utaló bizonyíték nélkül [11,12].

Hasonlóképpen, az erenumab, a humán anti-CGRP receptor mAb klinikai vizsgálataiban a betegek 2–8%-ánál alakultak ki ADA-k, de csak a betegek kis százalékánál számoltak be semlegesítő anti-erenumab antitestekről, és jelenlétük nem járt együtt a hatékonyság csökkenésével vagy az előfordulási gyakorisággal. nemkívánatos események [35,37–39].

Hasonlóképpen, az antiCGRP peptid mAb klinikai vizsgálataiban a galcanezumab ADA-kat a betegek 2,6–12,4%-ánál mutatták ki, és titerük nem befolyásolta a galcanezumab koncentrációját, a kalcitonin génhez kapcsolódó peptidkoncentrációit vagy a galcanezumab hatékonyságát [48].

A neurológusoknak tisztában kell lenniük az ADA-k kialakulásának lehetőségével, ami bizonyos esetekben magyarázhatja a kezelés sikertelenségét vagy az áttörést jelentő betegséget.

7.5. Opportunista fertőzések

A sejtpopulációk kimerítésével (pl. alemtuzumab, rituximab, ocrelizumab) vagy az immunsejtek endothel gátakon keresztüli migrációjának blokkolásával (pl. natalizumab) befolyásoló monoklonális ellenanyagokat opportunista fertőzések előfordulásával hozták összefüggésbe.

A JCV fertőzés miatt kialakuló progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) kialakulása 3 SM-betegben a natalizumab III. fázisú vizsgálatában a natalizumab forgalomból való kivonásához vezetett, amelyet 2006 júniusában újraindítottak azzal a fenntartással, hogy kiújuló formákban monoterápiás fekvőbetegként használják. MS [56 243].

Úgy tűnik, hogy a PML kialakulásának általános kockázata nő az anti-JCV antitestek jelenléte, a terápia időtartama (különösen 2 év felett) és az immunszuppresszánsok korábbi alkalmazása miatt, és 1000 JCV esetén 0,07/1007-ig terjed (-) 1000 betegből 10 JCV (+) betegek, akik több mint 61 hónapig natalizumabnak voltak kitéve [244].

A natalizumabnak körülbelül 6 hetente történő meghosszabbítása a jóváhagyott 4 hetente történő adagolás helyett kockázatcsökkentési stratégia lehet, amely csökkenti a PML kockázatát, és bizonyíték a klinikai hatékonyság fenntartására [63].

A PML-t más mAb-ekkel, köztük a rituximabbal és az okrelizumabbal is beszámolták [70,245]. A natalizumab-kezelést összefüggésbe hozták a cryptococcus okozta agyhártyagyulladással és a latentuberculosis reaktiválásával is [64,65].

A látens tuberkulózis reaktiválódásáról is beszámoltak SM-es betegek alemtuzumab-kezelése során, ezért a tuberkulózis szűrése javasolt a kezelés előtt [48].

Emellett Pasteurela fertőzéseket, spirocheta fertőzéseket, nyelőcső candidiasist, agyi nocardiózist, Listeria meningitist, Pneumocystis pneumonia és varicella-zoster vírus (VZV) reaktivációt is jelentettek alemtuzumabin SM betegeknél [246–250].

Mind az alemtuzumab, mind az ocrelizumab a fertőzések általános kockázatának statisztikailag szignifikáns növekedéséhez kapcsolódott, többnyire enyhe vagy közepes súlyosságú, míg a fertőzések száma nem emelkedett statisztikailag szignifikáns mértékben a natalizumab klinikai vizsgálatok során [56,66].

7.6. Rosszindulatú daganatok

Az adaptív immunválasz kulcsszerepe a rák kialakulásának leküzdése. Mindazonáltal az immunkompromittáló vagy immunszuppresszív hatású mAb-k rosszindulatú daganatok kialakulásának valószínűségére gyakorolt ​​hatása kevésbé egyértelmű.

A primer progresszív SM ocrelizumabbal, egy anti-CD20, B-sejt-depletáló mAb-vel végzett III. fázisú vizsgálatában 11 rosszindulatú daganatos esetről számoltak be az aktív kezelési ágban, amelyek közül négy emlő-adenokarcinóma volt [69].

Bár a számok nem támasztják alá az emlőrák statisztikailag megnövekedett előfordulását, a termékjellemzők összefoglalója (SPC) elismeri, hogy ez a lehetőség nem elhanyagolható, és tanácsos, hogy az ocrelizumabot szedő nők kövessenek a helyi irányelvek szerint szokásos emlőrákszűrést [71]. Érdekes módon egy megfigyeléses, nyílt vizsgálatban a rituximabról, egy másik anti-CD20 mAb-ről rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél 9,5 évig követték a rák előfordulási gyakoriságának növekedését [106].

Annak ellenére, hogy a neurológiában használt immunkompromittáló mAb-k karcinogenitási kockázatával kapcsolatos bizonytalanság fennáll, ami további értékelést tesz szükségessé, az általános előny-kockázat arányt a jóváhagyott javallatban valószínűleg nem befolyásolja jelentősen.

7.7. Másodlagos autoimmunitás

Az immunrendszerrel kapcsolatos epitópokat megcélzó monoklonális ellenanyagokat különféle autoimmun betegségek kialakulásával is összefüggésbe hozták. A SeconA másodlagos immunbetegség, amely elsősorban a központi idegrendszer, a máj és a bőr ellen irányult, 2018-ban a daclizumab megvonását eredményezte.

Ezek főként ekcémás bőrelváltozások formájában jelentkeztek, de eozinofíliával és szervi érintettséggel (DRESS-szindróma), fulmináns hepatitissel, autoimmunevasculitisszel, valamint anti-NMDA és anti-GFAP autoantitestekkel járó encephalitisben is jelentkeztek [24–26].

Arra törekszünk, hogy a CD4+CD25+FoxP3+ szabályozó T-sejteken is jelenlévő CD25-receptor célba juttatását és ezek következményes csökkenését a fenti autoimmun állapotok daclizumab-kezelés alatti előfordulásával társítsák [27,251 ].

Mindazonáltal a neurológiában használt monoklonális ellenanyagok közül a másodlagos autoimmunitás leggyakrabban az alemtuzumab esetében fordul elő. A legfeljebb 10 éves követés során az ofalemtuzumabbal kezelt SM betegek csaknem felében alakult ki valamilyen autoimmun állapot [252,253].

A leggyakrabban érintett szerv a pajzsmirigy volt, ahol a betegek 29%-ánál alakult ki pajzsmirigygyulladás [254], ezt követte az idiopátiás thrombopéniás purpura (ITP) [255] és a Goodpasture-szindróma a glomeruláris alapmembrán elleni autoantitestekkel [256].

Számos egyéb autoimmun állapotot jelentettek az alemtuzumabbal kapcsolatban, beleértve, de nem kizárólagosan, az immunmediált neutropeniát és az autoimmun hemolitikus anémiát [257], az 1-es típusú diabetes mellitus-t [258], a Still-kórt [259], a myositist [260] és az alopecia areatauniversalis-t [261].

Bár a legtöbb alemtuzumabbal összefüggő autoimmun állapot autoantitest által közvetített, mások, például az alemtuzumabbal összefüggő vitiligo T-sejtek által közvetített [262]. Továbbra is tisztázatlan, hogy az alemtuzumab hogyan váltja ki az autoimmun betegségeket.

A kezdeti kimerülést követően a különböző klonális specifitású CD52+ T- és B-limfociták fokozatosan helyreállítják az adaptív immunrendszert, a B-limfociták gyorsabban helyreállnak és túllendülési választ mutatnak, ami megmagyarázhatja az autoantitest által közvetített autoimmunitást.

Ezenkívül bizonyíték van az interleukin IL–21 szerepére a krónikusan aktivált, oligoklonális, effektor memória T-sejtek proliferációjának előmozdításában a bevacizumabot követő autoimmunitásban [263].

Ezen túlmenően az infliximab súlyosbítja a sclerosis multiplexet egy fázis II-es vizsgálatban, aminek következtében az SM klinikai fejlődése leállt [182], és a központi idegrendszeri demyelinizációs betegség a reumás és gyulladásos bélbetegségek kezelésében alkalmazott anti-TNF szerek lehetséges szövődménye. [264,265].

7.8. A biztonság összefoglalása

A monoklonális antitesttel kapcsolatos mellékhatások bizonyos mértékig előre jelezhetők célspecifikusságuk és hatásmechanizmusuk alapján, de sok esetben az mAb-vel kapcsolatos mellékhatások előre nem láthatók (pl. a natalizumab hepatotoxicitással társul) [67].

A kezelés beadásával időlegesen és/vagy mechanikailag összefüggő nemkívánatos események előfordulása, valamint a kezelés abbahagyását követő alakulásuk felkeltheti egy lehetséges mellékhatás gyanúját.

A klinikai fejlesztési program és a forgalomba hozatalt követő farmakovigilanciai monitorozás az egyetlen garancia a biztonságra. Indokolt a neurológusok szakértelmének kezelése az mAb-k kockázatcsökkentő stratégiáinak és éberségi stratégiáinak használatában és végrehajtásában.

8. Záró megjegyzések

A mAb-k alkalmazása a neurológiai terápiában gyorsan terjed. Sok monoklonális antitest a fejlesztés különböző szakaszában van, ami arra utal, hogy használatuk valószínűleg még jobban elterjed az elkövetkező években. A neurológiai betegségek molekuláris mechanizmusainak megfejtésében elért előrelépések új, elfogadható terápiás célpontok azonosítását ösztönzik.

Az MAbs-okat kitűnő célspecificitás jellemzi, valamint a kortárs molekuláris mérnöki technológiák által biztosított különféle hatásmechanizmusok lehetőségei.

Ezek a tulajdonságok az mAb-ket korlátlan potenciállal rendelkező precíziós eszközökké teszik az azonosított kulcspatogenetikai célpontokra való hatásra. Az mAb-k neurológiai indikációi már nem korlátozódnak az immunológiai célpontokra.

A monoklonális antitestek manapság elsődleges szerepet töltenek be a migrén profilaktikus kezelésében, és a neurodegeneratív állapotok, például az Alzheimer- és a Parkinson-kór betegségmódosító kezeléseként fejlesztik őket.

Elengedhetetlenné válik, hogy a neurológusok mélyreható ismereteket szerezzenek indikációikról, lehetséges mellékhatásairól és stratégiáiról, hogy minimalizálják a ZemAb-val kapcsolatos kockázatokat.

Szerzői hozzájárulások: Minden szerző hozzájárult a kézirat koncepciójához és megtervezéséhez.

PG: Irodalomkutatás és eredeti tervezet előkészítése. MP: irodalomkutatás, ábra- és táblázatkészítés, kézirat átdolgozás és szerkesztés. VS: irodalom keresése, kézirat átdolgozása és szerkesztése. DDM: kézirat átdolgozása és szerkesztése.

DP: irodalomkutatás, kéziratírás, lektorálás és szerkesztés. Allauthors kommentálta a kézirat korábbi verzióit. Minden szerző elolvasta és beleegyezett a kézirat közzétett változatába.

Finanszírozás: Ez a kutatás nem kapott külső támogatást. A cikk témaválasztásában, elkészítésében, megírásában vagy közzétételében egyetlen finanszírozási forrás sem játszott szerepet.

Összeférhetetlenség: A szerzők megerősítik, hogy a cikk tartalma nem tartalmaz összeférhetetlenséget. A PG és az MP jelentése szerint nem közölt információkat. VS a franciaországi Sanofi alkalmazottja.

A munkát azonban korábbi független tanácsadói munkám során végeztem.

A kinyilvánított vélemény nem képviseli a SanofSanofi álláspontját. A DM tanácsadási, felszólalási díjakat és utazási támogatást kapott az Allergan, Amgen, Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Specifar cégektől. és Teva.

A DP tanácsadást, felszólalási díjakat és utazási támogatást kapott a Bayertől, a Genesis Pharmatól, a Mercktől, a Mylantól, a Novartistól, a Roche-tól, a Sanofi-Aventistől, a Specifartól és a Tevától.

Hivatkozások

1. Köhler, G.; Milstein, C. Előre meghatározott specificitású antitestet szekretáló fuzionált sejtek folyamatos tenyészetei. Nature 1975, 256, 495–497.[CrossRef] [PubMed]

2. Kung, P.; Goldstein, G.; Reinherz, EL; Schlossman, SF Monoklonális antitestek, amelyek megkülönböztető humán T-sejt felszíni antigéneket határoznak meg. Science 1979, 206, 347–349. [CrossRef]

3. Morrison, SL; Johnson, MJ; Herzenberg, LA; Oi, VT Kiméra humán antitest molekulák: Egér antigénkötő domének humán konstans régió doménekkel. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 6851–6855. [CrossRef] [PubMed]

4. Grillo-López, AJ; White, CA; Dallaire, BK; Varns, CL; Shen, CD; Wei, A.; Leonard, JE; McClure, A.; Weaver, R.; Cairelli, S. et al. Rituximab: Az első limfóma kezelésére jóváhagyott monoklonális antitest. Curr. Pharm. Biotechnol. 2000, 1, 1–9.[CrossRef] [PubMed]

5. Jones, PT; Kedves PH! Foote, J.; Neuberger, MS; Winter, G. A komplementaritást meghatározó régiók helyettesítése egy humán antitestben egérből származókkal. Nature 1986, 321, 522–525. [CrossRef]

6. Lu, RM; Hwang, YC; Liu, IJ; Lee, CC; Tsai, HZ; Li, HJ; Wu, HC Terápiás antitestek fejlesztése betegségek kezelésére. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 1. [CrossRef]

7. Warner, JL; Arnason, JE Alemtuzumab alkalmazása kiújult és refrakter krónikus limfocitás leukémiában: A jövőbeli ésszerű használat története és megbeszélése. Ott. Adv. Hematol. 2012, 3, 375–389. [CrossRef]

8. Karlin, L.; Coiffier, B. Ofatumumab a non-Hodgkin limfómák kezelésében. Szakértői vélemény. Biol. Ott. 2015, 15, 1085–1091.[CrossRef]9. Kaneko, A. Tocilizumab rheumatoid arthritisben: Hatékonyság, biztonság és helye a terápiában. Ott. Adv. Krónikus Dis. 2013, 4, 15–21.[CrossRef]

10. Coles, AJ; Compston, DAS; Selmaj, KW; Lake, SL; Moran, S.; Margolin, DH; Lake, SL; Moran, S.; Palmer, J.; Smith, MS; és munkatársai. Alemtuzumab vs. interferon béta-1a korai sclerosis multiplexben. N. Engl. J. Med. 2008, 359, 1786–1801. [CrossRef]

11. Cohen, JA; Coles, AJ; Arnold, DL; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, H.-P.; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; Fisher, E.; et al. Alemtuzumab versus interferon béta 1a, mint első vonalbeli kezelés relapszusos-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél: Arandomizált, kontrollált fázis 3 vizsgálat. Lancet 2012, 380, 1819–1828. [CrossRef]

12. Coles, AJ; Twyman, CL; Arnold, DL; Cohen, JA; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, HP; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; et al. Alemtuzumab relapszusos sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a betegséget módosító terápia után: Randomizált, kontrollált fázis 3 vizsgálat. Lancet 2012, 380, 1829–1839. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com