Természetes termékterápiák krónikus vesebetegségekben

Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Yue Qiu^a, Yang Qiu^a, Guang-Min Yao ^b, Changqing Luo^a, **, Chun Zhang^a,* et al

Absztrakt:

Krónikusvesebetegséga világ egyik legnagyobb közegészségügyi problémája. A hagyományos kínai gyógyszereket széles körben alkalmazzákkrónikus vesebetegségkezelés. A modern fitokémiai technológia fejlődésével a hagyományos kínai gyógyszerek közül izolálták a természetes termékeket, amelyek pontosabb módszert adnak a hagyományos kínai gyógyszerek vizsgálatára. Ebben a cikkben nyolc természetes terméket választottunk ki a hagyományos kínai gyógyszerek közül a krónikus vesebetegségek kezelésére, hogy összefoglaljuk az új gyógyszerek fejlesztése terén elért eredményeket.

Kulcsszavak:Krónikusvesebetegségtermészetes termékek hagyományos kínai gyógyszerek

A cistanche tubolosa előnyei: krónikus vesebetegségek kezelése

1. Bemutatkozás

Krónikusvesebetegség(CKD) egy globális közegészségügyi probléma, rossz prognózissal és korlátozott beavatkozással. Világszerte a lakosság 10 százalékát érinti a krónikus vesebetegség, amely magas mortalitású [1]. 2012-ben világszerte a halálozások 1,5 százalékát a krónikus vesebetegségnek tulajdonították [2]. A krónikus vesebetegség fő gyógyszerei a renin-angiotenzin rendszer (RAS) blokkolók, szteroidok ésimmuniselnyomók. A RAS-blokkolók pozitív hatásai azonban korlátozottak [3]. Eközben a szteroidok mellékhatásai ésimmunisszuppresszánsok, beleértve a fertőzést és a rákot [4]. Ezért sürgősen szükség van hatékony, kevesebb mellékhatással járó, krónikus vesebetegség kezelésére szolgáló gyógyszerekre.

A hagyományos kínai gyógyszereket (TCM) több mint 2 000 éve használják különféle betegségek kezelésére. Kínában és más ázsiai országokban a TCM-eket választották a krónikus vesebetegség alternatív terápiájaként. A TCM alkalmazásának alapelve a Yin és Yang egyensúly szabályozása az egész test rendszerében [5]. A TCM-ek főként rögzített empirikus tapasztalatokon és különböző növényi gyógyszerek együttes hatásain alapulnak. A hagyományos kínai orvoslás bevezetése Franciaországban az 1920-as évekre nyúlhat vissza, amikor az akupunktúrát a francia orvosokhoz hozták [6]. A hagyományos kínai orvoslásban alkalmazott botanikát pedig Franciaországban is régóta alkalmazták, mint például a Crataegus pinnatifid [7]. 2006-ig Európában több mint 18,000 kínai orvoslási klinika működött, és a hagyományos kínai orvoslás terápiás hatásai egyre inkább megvalósultak [8,9].

A modern farmakológia hozzájárul a TCM-ek fejlődéséhez a hatóanyagok izolálása és szűrése terén. A jelentések szerint a TCM-hez kapcsolódó modern farmakológia sikeresen segít az artemisinin (qinghaosu) maláriaellenes szer izolálásában az Artemisia annua-ból, amelyet így 2015-ben fiziológiai és orvosi Nobel-díjjal tüntettek ki. Ezenkívül életek millióit mentette meg világszerte. 2015-ig [10]. Egy másik példa, hogy a Tripterygium Hook F-ből származó triptolid podocitavédő hatást fejt ki a membrán nefropátia állatmodelljeiben [11]. A természetes termékek fejlesztése a TCM-ek pontosabb módját eredményezi.

Ez az áttekintés bemutatja a Kínában vesebetegségek kezelésére leggyakrabban használt gyógynövény-gyógyszert, a belőlük izolált nyolc fő összetevő hatékonyságát és mechanizmusait, valamint a CKD-terápia legújabb eredményeit (1. táblázat).

cistanche szár

2. Vegyületek és a hozzájuk tartozó gyógyszerek

2.1. Triptolide és celastrol

A Tripterygium Hook F (TwHF), Lei Gong Teng (Thunder God Vine) néven ismert, rheumatoid arthritis ésCKDkezelés az 1970-es évek óta Kínában [12,13]. A legtöbb publikáció a TwHF klinikai hatásairól a vesebetegség terápiájában regionális folyóiratokban jelent meg. Bin et al. metaanalízist készített a kínai nyelven közölt klinikai vizsgálatokról a Tripterygium-készítmények (Tripterygium glikozid tabletták, Tripterygium Hutch tabletták és Tripterygium granulátumok vagy kivonatok) CKD terápiában történő alkalmazásáról [14]. Angol nyelven is megjelentek klinikai vizsgálatok. Yongchun et al. beszámoltak arról, hogy a TwHF kivonat csökkentheti a proteinuriát diabéteszes nephropathiás betegekben egy prospektív randomizált klinikai vizsgálatban [15].

A TwHF számos természetes terméket tartalmaz, a legfontosabb és hatékony összetevőket, beleértve a triptolidet és a celastrolt (CLT)anti-gyulladásosésimmunszuppresszívfunkciókat[16]

2.1.1. Triptolid

A triptolid egy diterpenoid epoxid, amely erős gyulladáscsökkentő funkcióval rendelkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a triptolid jelentősen gátolja a lipopoliszacharid (LPS) által indukált három kulcsfontosságú gyulladást elősegítő gént egér RAW 264.7 makrofágokban: ciklooxigenáz-2 (COX-2) (IC50=0,03 mM) ), indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) (IC50=0.04 mM) és interleukin-1b (IL-1b) (IC50=0.01 mM) [ 17]. A triptolid gyulladáskeltő génekre kifejtett hatásai mögött meghúzódó molekuláris mechanizmusok azonban nem teljesen ismertek. Az XPB/ERCC3, a TFIIH transzkripciós faktor egyik alegysége a COX-2 célgénjeként azonosítható. A triptolid gátolja az RNS-polimeráz II által közvetített transzkripciót és a nukleotid kivágás javítását az XPB/ERCC3 megcélzásával, ezáltal antiproliferatív ésanti-gyulladástevékenységek [18]. Ezenkívül a triptolid elősegíti a hasnyálmirigyráksejtek apoptózisát a hősokk-fehérje 70 (HSP 70) gátlásával [19]. Ezenkívül egerekben krónikus triptolid (0,2 mg/ttkg/nap) adagolása egerekben gátolja a hasnyálmirigyrák növekedését és az áttéteket [19].

A vese-rezidens sejtekben a triptolid megvédi a podocitákat a puromicin aminonukleozid (PAN) [20] és a C5b-9 [21] által kiváltott sérülésektől azáltal, hogy inaktiválja a reaktív oxigénfajták (ROS) által közvetített p38 mitogén által aktivált protein kináz (MAPK) útvonalat. Az inaktivált humán proximális tubuláris epiteliális sejtek, a triptolid gyulladásgátló és immunmoduláció révén elnyomja a C3, CD40 és B7h expressziót. A triptolid hatékonyabban gátolja a C3 expressziót, mint a ciklosporin A és a takrolimusz [22].

A triptolid számos proteinuria modellben hatásos, mint például a PAN által kiváltott fokális szegmentális glomeruláris szklerózisban [20], a passzív Heymann nephritisben [21] és a diabéteszes nephropathiában [23]. Autoszomális domináns policisztás vesebetegségben (ADPKD) a triptolid hatékonyan csökkenti a cisztogenezist és védi a vesefunkciót [24].

A közelmúltban elért eredmények: Az egerek vese-allograft transzplantációjában a triptolid gátolja a donor-specifikus antitest-termelést és az immunsejtek beszűrődését, mind a veleszületett, mind az adaptív immunválaszok révén gyengíti az antitestek által közvetített vesekárosodást [25].

2.1.2. Celastrol

A CLT-t, egy triterpént először hősokk-fehérje 90 (HSP 90) gátlóként azonosították prosztataráksejtekben a HSP 90 lebomlásának indukálásával [26]. A CLT elősegíti a HSP90/CDC37 kliens protein kinázok defoszforilációját és lebomlását is, ami elnyomja a sejtproliferációt, de elősegíti a sejt apoptózisát [27].

A CLT hatásos ischaemia-reperfúzió által kiváltott akut vesekárosodásban (AKI) szenvedő patkányokban a nukleáris faktor-kappaB (NF-kB) p65 nukleáris transzlációjának gátlásával [28]. A CLT erős antifibrotikus összetevőként is ismert. Enyhíti a vesefibrózist az unilaterális ureterelzáródás (UUO) egérmodellben azáltal, hogy szabályozza a kannabinoid receptor 2 expresszióját, amely az endokannabinoid rendszer specifikus metabotróp receptora, amely fontos szerepet játszik a gyulladásos és fibrózisos folyamatokban [29].

A CLT rendkívül hatékony a CKD kezelésében, de nem hagyható figyelmen kívül a TwHF-ből eredő toxicitása. A közelmúltban azt találták, hogy a CLT-vel töltött albumin nanorészecskék hatékonyan csökkentik a CLT toxicitását a Thy1.1 mesangialis proliferatív glomerulonephritis egérmodellben a mesangiális sejtek megcélzásával [30].

mire használják a cistanche-t: a veseműködés javítására

2.2. Astragalozid IV

Az Astragalus, más néven Huangqi, a Leguminosae növény Astragalus membrán vagy Astragalus mongo gyökeréből származik. Az elmúlt években a jelentések szerint az Astragalus gyulladáscsökkentő, immunstimuláns, antioxidáns, rákellenes és vírusellenes hatásokban vesz részt [31]. Vesebetegségek kezelésére is használták több mint 2,000 éve, amit Shen Nong Materia Medica című művében [31] rögzítettek.

Az Astragaloside IV (AS-IV) az egyik legelterjedtebb és legaktívabb vegyület, amelyet Astragalusból izolálnak, és erős immunszabályozó hatással rendelkezik [32]. Röviden, inaktiválja a glikációs végtermék által stimulált makrofágokat a foszfát-p38 MAPK és NF-kB útvonalakon keresztül [33]. Az AS-IV in vitro fokozhatja a T, B limfocita proliferációt is [34]. Az AS-IV in vitro enyhíti a T szabályozó sejtek szuppresszióját a proinflammatorikus citokin nagy mobilitású box 1 fehérje által [35].

A veseparenchyma sejtek esetében az AS-IV a redox kiegyensúlyozása révén gyengíti a glikált albumin által kiváltott epithelialis-mesenchymális átmenetet (EMT) az NRK-52E sejtvonalban [34]. Az AS-IV gátolni tudja a magas glükóz (HG) által kiváltott sejtapoptózist azáltal, hogy elnyomja a p38 MAPK útvonalat humán tubuláris epiteliális sejtekben [36]. Az AS-IV javítja a HG által kiváltott podocita diszfunkciót az a3b integrin upreguláció és az integrinhez kötött kináz gátlás révén [37].

Állatmodellek esetén az AS-IV megakadályozza az AKI kialakulását ischaemia-reperfúziós és kontraszt-indukált AKI patkányban és ciszplatin (CP) által közvetített AKI egerekben az oxidatív stressz és az apoptózis gátlásával [38,39]. Az AS-IV az NF-kB útvonal által kiváltott gyulladás gátlásán keresztül is javítja a vesekárosodást streptozotocinnal kiváltott cukorbeteg patkányokban [40].

A legújabb fejlesztések: Az AS-IV gátolja a miR-21-indukálta podocita dedifferenciálódást és a mezangiális sejtaktivációt, ezáltal javítja a veseműködést és gyengíti a fibrózist diabéteszes egerekben [41].

2.3. Emodin és Rhein

A Rheum Officinale (Da Huang) gyógynövényt széles körben alkalmazzák Kínában erős katartikus hatása miatt. A közelmúltban a CKD progressziójának lassítására használták. A CKD kezelésében szerepet játszó mechanizmusok közé tartozik a szkvalén-epoxidáz gátlás [42] és az antifibrotikus hatás [43]. Az emodin és a Rhein a Rheum Officinale-ből izolált két legfontosabb komponens [44].

2.3.1. Emodin

Az Emodin különféle farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, mint például apoptózis-ellenes, antioxidáns, anti-EMT, antifibrózis és gyulladásgátló hatás. Részletesebben, az emodin az AMPK/mTOR jelátviteli útvonal modulálásával javítja a patkány vesetubuláris sejtjeinek CP-indukálta apoptózisát in vitro [45]. Ezenkívül védelmet nyújt a HK-2 sejtek oxidatív stressze és hipoxia/reoxigenáció által kiváltott apoptózisa ellen [46]. Az emodin javítja a HG-indukált podocita EMT-t [47]. Az emodin az NF-kB útvonal gátlásán keresztül gyengíti a HG-indukált transzformáló növekedési faktor-béta 1 (TGF-b1) és a fibronektin expresszióját a mezangiális sejtekben [48]. Az emodin a p38 MAPK útvonalon keresztül gátolja a HG által kiváltott proliferációt és a fibronektin expressziót patkány mezangiális sejtekben [49].

Az emodin a gyulladás gátlásán és a Toll-like receptor 2 útvonalon keresztül hatékony az LPS által kiváltott AKI-ban [50]. A PI3K/Akt/GSK-3b és Bax/kaszpáz-3 jelátviteli útvonalak által közvetített patkánymodellekben védelmet nyújt a diabéteszes nefropátia ellen [51]. Ezenkívül hatékony a CP által kiváltott nefrotoxicitásban patkányokban [52].

2.3.2. Rhein

A Rhein különféle vesevédő funkciókat mutat; azonban a mögöttes mechanizmusok nincsenek teljesen meghatározva. In vitro gátolja az autofágiát patkány vesetubuláris sejtekben az AMPK/mTOR jelátviteli útvonal szabályozásával [53]. A Rhein elősegíti a toll-like receptor 4 proteolízist, és gyengíti a lipopoliszacharidok által kiváltott AKI-t a Klotho megőrzésével [54]. A Rhein helyreállítja a Klotho abundanciát az adenin-indukált CKD egerekben, amelyet főként demetilációs promoterek közvetítenek [55]. A Rhein megfordítja a Klotho-szuppressziót, amely a DNS-hipermetilációhoz kapcsolódik, és így enyhíti az egerek vesefibrózisát [56]. A rhein megelőző hatásait UUO nephropathiás egereken mutatták ki [57].

A cistanche egészségügyi előnyei: vesebetegségek kezelése

2.4. H1-A

A Cordyceps Sinensis (CS), más néven kínai hernyógomba, hatékonyan modulálja az immunválaszokat [58]. A CS-t széles körben alkalmazzák CKD-betegek számára kialakított kapszulaként.

A H1-A, a CS egyik fő másodlagos metabolitja [58], fontos szerepet játszik a humán mesangialis sejtproliferáció gátlásában. Elősegíti a celluláris apoptózist a Bcl-2 és a Bcl-XL tirozin foszforilációjának elnyomásával [59,60]. A H1-A klinikai és szövettani javulással IgA nephropathiában is alkalmazható [60].

2.5. Saikosaponin d

A Radix bupleuri (Chai hu) a Bupleurum chinense DC száraz gyökere. és Bupleurum scorzonerifolium Willd [61]. A triterpenoid szaponinok a Radix bleu-ból kivont fő bioaktív komponensek [62], amelyek közül a Daikin d (SSD) az egyik legfontosabb Saiko szaponin, gyulladásgátló, daganatellenes és immunreguláló hatással [63].

Az SSD, más néven szarkoplazmatikus/endoplazmatikus retikulum Ca2 plusz ATPáz pumpa inhibitor, autofág sejthalált indukál az apoptózis-hibás sejtekben [64]. Az ADPKD sejtekben a CaMKKb-AMPK-mTOR útvonalon keresztül az autofágiát fokozva gátolja a proliferációt [65].

Az SSD csökkenti a CP által kiváltott nefrotoxicitást azáltal, hogy elnyomja a MAPK és NF-kB jelátviteli útvonalak ROS által közvetített aktiválását [66]. Ezenkívül gátolja a mezangiális sejtek proliferációját, de nem okoz sejthalált, amit a CDK4, a c-Jun és a c-Fos csökkent szabályozása közvetít [67]. Az SSD hatékony a Thy1.{9}}metróirodalom által kiváltott glomerulonephritisben a TGF-b1 mennyiségének és a gyulladásos sejtek csökkentésén keresztül [68].

2.6. Porikósav ZA

A Poria cocos Wolf (WPC) szárított szkleróciumait krónikus ödéma és nephrosis kezelésére használták. A WPC javítja a PAN-indukálta nephrosist a víz- és nátriumcsatornák gátlásával, ezáltal javítja az ödémát és a nephrosist [69]. A WPC gátolja a patkány mezangiális sejtek HG-indukált proliferációját [70]. A portico acid ZA-t, egy új RAS-gátlót a WPC-ből vonják ki. A TGF-b/Smad jelátviteli útvonal gátlásával gyengíti az intersticiális fibrózist és a podocita sérülést [71].

3. Perspektíva

A TCM egyrészt terápiás hatással bír a CKD terápiájában, másrészt a gyógynövényes gyógyszerek toxicitása sem elhanyagolható [5]. A gyógynövények méregtelenítő intézkedései az ősi módon, amelyet kínaiul „PaoZhi”-nak hívnak, csökkenthetik a gyógynövények toxicitását, és az előírt TCM-ekké válhatnak [72]. Sőt, a TCM-ek hagyományos kompatibilitása a Monarch-Minister Assistant-Guide elve, amelyet kínaiul „Jun-Chen-Zuo-Shi”-nek is neveznek. Az asszisztensek a gyógynövények, amelyek antagonista hatást gyakorolnak a TCM-receptek toxicitására [73].

A modern farmakológia szemszögéből a hatékony vegyületek és toxikus komponensek elkülönítése minősítheti a TCM-eket. Néhány hatásos vegyület, például a triptolid és a celastrol azonban toxikus mellékhatásokkal is rendelkezik. Az adagolás és az időtartam további vizsgálatához klinikai vizsgálatra van szükség. A vektorok pedig, amelyek csökkenthetik a gyógyszerek toxikus hatását, az egyik jövőbeli kutatási irány [30].

4. Következtetés

A TCM-eknek hosszú története van a CKD kezelésében. Bár a TCM-eket széles körben alkalmazzák egy kínai klinikán, pontos mechanizmusuk nem teljesen ismert. Sőt, a TCM alkalmazása főként személyes tapasztalatokon alapul, amelyekből hiányoznak az értékelési standardok. Az izolációs technológia új betekintést nyújt a TCM-ek pontos alkalmazásába. Számos rendkívül hatékony vegyület gyulladáscsökkentő, antioxidáns vagy immunmoduláló hatású. Némelyikük nemcsak közvetlenül a vese parenchymás sejtjeit fejti ki védő hatást, hanem állatmodellekben is hatásos. Ezek a hatékony természetes termékek nagy transzlációs potenciállal rendelkeznek a TCM-ek precíziós használatában. Ezenkívül nagy klinikai vizsgálatokra van szükség a TCM-ekre és azok kivonására a CKD-terápiában.

Az érdeklődés közzététele

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek egymással versengő érdekeik.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (No. 81974096, No. 81961138007, No. 81770711), a Kínai Nemzeti Kulcsfontosságú K+F Program (2018YFC1314000) és a HUST Academic FrontierYouth Team (2017QYTD2017QYTD2017QYTD2011) támogatása támogatta.

A sivatagi cistanche előnyei: javítja a veseműködést

Feladó: „Természetes termékterápiák krónikus vesebetegségekben”, Yue Qiu a, Yang Qiu a, Guang-Min Yao b, Changqing Luo a, **, Chun Zhang a,* et al

---Ne´phrologie & The´ rapeutique