Természetes bőrfehérítő vegyületek a melanogenezis kezelésére (áttekintés) 1. rész
May 08, 2023
Absztrakt.A melanogenezis a melanin termelődésének folyamata, amely az emberi bőr pigmentációjának elsődleges oka. A kereskedelemben kapható bőrfehérítő szerek azok számára, akik világosabb bőrszínt szeretnének. A mai napig, bár számos természetes vegyületet javasoltak a hiperpigmentáció enyhítésére, a vegyületek osztályozása szempontjából nem fordítottak kellő figyelmet a lehetséges természetes bőrfehérítő szerekre és azok hatásmechanizmusára. Ebben a cikkben a melanogenezis szintetikus folyamatát és a kapcsolódó magjelátviteli útvonalakat foglaljuk össze. Áttekintést adunk a természetes bőrvilágosító szerek listájáról, valamint azok összetett osztályozásáról, ahol a melanogenezisre kifejtett hatásmechanizmusuk alapján kifejtett hatékonyságukat tárgyaljuk.
A vonatkozó tanulmányok szerintcistancheegy közönséges gyógynövény, amelyet "az életet meghosszabbító csodanövényként" ismernek. Fő összetevője azcisztanozid, melynek különféle hatásai vannak, mint plantioxidáns, gyulladáscsökkentő,ésaz immunrendszer működésének elősegítése. A mechanizmus a cistanche ésbőrfehérítésa cistanche antioxidáns hatásában rejlikglikozidok. Az emberi bőrben a melanint a tirozin oxidációja katalizáljatirozináz, az oxidációs reakcióhoz pedig oxigén részvétele szükséges, így a szervezetben lévő oxigénmentes gyökök a melanintermelést befolyásoló fontos tényezővé válnak. A Cistanche cisztanozidot tartalmaz, amely antioxidáns, és csökkentheti a szabad gyökök képződését a szervezetben, ígygátolja a melanin termelését.
Kattintson a Hogyan szedje a Cistanche-t
További információért:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
Tartalom.
1. Bemutatkozás
2. Melanogenezis
3. Core jelátviteli útvonalak a melanogenezis szabályozásában
4. Természetben előforduló bőrfehérítő szerek a melanogenezis gátlására
5. Következtetések
1. Bemutatkozás
A világosabb bőrtónus régóta összefüggésbe hozható a fiatalsággal és a szépséggel a különféle ázsiai kultúrákban. Évről évre növekszik a bőrfehérítő szerekbe történő befektetés, amelyet az ázsiai országok piacai, különösen Kína, India és Japán piacai lendítenek fel (1). A bőrszínt számos belső tényező befolyásolja, beleértve a bőrtípust és a genetikai hátteret, valamint külső tényezők, köztük a napfénynek való kitettség és a környezetszennyezés mértéke (2-4). A bőr színét a melanoszómák száma és a bőrben való diszperziójuk mértéke határozza meg (5). Fiziológiás körülmények között a pigmentáció megvédheti a bőrt a káros UV-sérülésektől. A melanin túlzott termelődése azonban kiterjedt esztétikai problémákhoz vezethet, beleértve a melazmát, az ephelidek pigmentációját és a gyulladás utáni hiperpigmentációt (1, 6). A hagyományos farmakológiai szerek, beleértve a kortikoszteroidokat, a hidrokinont és az amino-higany-kloridot, világosítják a bőr tónusát a melanociták érésének gátlása vagy a melanogenezis folyamatába való beavatkozás révén. A legtöbb, ha nem az összes fent említett szer azonban szorosan összefügg a káros hatásokkal, beleértve a szúró érzést, a kontakt dermatitist, az irritációt, a magas toxicitást és az érzékenységet (7-10). Ezért a kozmetikai cégek és kutatóintézetek legújabb kutatásai olyan új fehérítő szerek kifejlesztésére összpontosítottak, amelyek szelektíven elnyomják a tirozináz (TYR) aktivitását, hogy csökkentsék a hiperpigmentációt, miközben elkerülik a normál, egészséges melanociták citotoxicitását. Ennek eredményeként a természetes bőrfehérítő vegyületek jelenleg jelentős figyelmet kapnak a kozmetikai és orvosi iparban (11,12).
Jelen áttekintés a melanogenezis bioszintetikus folyamatát és a kapcsolódó alapvető szabályozó jelátviteli útvonalakat foglalja össze. Áttekinti a természetes bőrfehérítő ágenseket is a vegyületek besorolása szempontjából, és a melanogenezisre kifejtett hatásmechanizmusuk alapján tárgyalja azok hatékonyságát. Emellett áttekintést ad a vegyületek bioaktivitásának értékelésére alkalmazott jelenlegi kutatási módszertanról. A jelen áttekintés célja, hogy tájékoztató jellegű útmutatást adjon a kozmetikai iparban használható biztonságos és hatékony depigmentáló szerek kifejlesztéséhez.
2. Melanogenezis
A melanint főként az epidermiszben, a bőr legkülső rétegében lokalizált melanociták termelik; az ember bőrszínét is ez a réteg határozza meg (4). A melanint elsősorban a melanoszómák szintetizálják, amelyek speciális szervszervekként működnek a melanocitákban. A melanogenezis egy összetett folyamat, amely egy sor enzimatikus és kémiai reakciót foglal magában a melanoszómákon belül, ami kétféle melanin termelődését eredményezi: eumelanin és pheomelanin. Az eumelanin egy oldhatatlan polimer, amely sötétbarna-fekete, míg a pheomelanin egy oldható polimer világosvörös-sárga, amely ként is tartalmaz (13). Mind az eumelanin, mind a pheomelanin cisztein vagy glutation (14-16) konjugációjával képződik. A fehérítő szerek hatásmechanizmusának megértése érdekében a bőr melanogenezisével kapcsolatos jelátviteli útvonalak összefoglalása az 1. ábrán látható. A pigmentációs folyamat az L-tirozin L-dopakinonná (DQ) történő oxidációjával kezdődik a bőr jelenlétében. a sebességkorlátozó TYR enzim. A DQ képződését követően a kapott kinon intramolekuláris ciklizáción és oxidáción megy keresztül, ahol szubsztrátként szolgál az eumelanin és a pheomelanin szintéziséhez (17, 18). A melanogenezis folyamata során az L-tirozin hidroxilezése L-3,4-dihidroxifenilalaninná (L-DOPA) képezi a teljes folyamat sebességkorlátozó lépését, amelyet a TYR katalizál.
3. Core jelátviteli útvonalak a melanogenezis szabályozásában
A melanogenezis egy összetett folyamat, amelyet kulcsfontosságú jelátviteli kaszkádok és transzkripciós faktorok hálózata modulál, amelyeket különböző szinteken szabályoznak. Különösen a TYR-aktivitás modulálása a leggyakrabban alkalmazott stratégia a pigmentációs rendellenességek klinikai beavatkozására. Mivel a fogyasztók kozmetikai igényei miatt a természetben előforduló melanogenezis-gátlók általában nagyobb figyelmet kapnak, mint a kémiailag szintetizált vegyületek, a jelen áttekintés azokra a természetes vegyületekre összpontosít, amelyekről dokumentálták, hogy a TYR-aktivitás gátlásán keresztül bőrfehérítő hatást fejtenek ki. A melanogenezis szabályozásában részt vevő három alapvető jelút: i) melanocortin-1 receptor (MC1R) jelátvitel; ii) a Wnt/-catenin jelátviteli útvonal; és iii) a tirozin kináz receptor KIT/őssejt faktor (SCF) útvonal, amelyek mindegyike konvergál lefelé, hogy aktiválja a master regulator-microphthalmia-asssociated transzkripciós faktort (MITF) (2. ábra) (19). A következő szakaszok leírják azokat a genetikai és molekuláris modulátorokat, amelyek részt vesznek a melanogenezis e három kulcsfontosságú útvonalon történő szabályozásában.
- melanocita-stimuláló hormon (-MSH)-MC1R jelátviteli útvonal. Az -MSH egy pro-opiomelanokortinból származó prekurzor polipeptid, amely parakrin hatás révén képes módosítani a pigmentációt, míg az MC1R a G-protein-kapcsolt receptorcsalád tagja (20). -Az MSH MC1R-hez való kötődése az adenilil-cikláz aktiválását eredményezi, növelve a cAMP intracelluláris szintjét, és ezt követően a TYR-t, a tirozinázzal rokon fehérjét-1 (TRP-1) és a tirozinázzal rokon fehérjét{13. }} (TRP-2) kifejezés. A cAMP-emelkedés utáni biológiai hatásokról korábban kimutatták, hogy túlnyomórészt a cAMP-dependens protein kináz (PKA) által közvetített, amely foszforilálja a cAMP-response element (CRE) kötő fehérjét (CREB) (21). Azonban az is felmerült, hogy sem a TRP-1, sem a TRP-2 nem tartalmaz cAMP-válaszelemeket a megfelelő promóterrégiójukban. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a TRP-1 és TRP-2 génexpressziójának cAMP általi szabályozása közvetlenül kapcsolódik a MITF-hez, amely a tirozináz disztális elemeiben (TDE-k) található M-box szekvenciához (AGTCATGTG CT) kötődik. ) aktiválása után (22). Mivel az MITF promoter régiója tartalmazza a konszenzus CRE szekvenciát, az MITF expressziója -MSH stimulációval is fokozható cAMP-függő módon (23). Ez azt igazolta, hogy az -MSH-MC1R jelátviteli útvonal túlnyomórészt az intracelluláris cAMP szint emelésével indukálja a melanin termelést, aminek gátlása gátló hatást gyakorolhat a melanogenezisre.
Wnt jelzőútvonal. A Wnt jelátviteli útvonalról korábban beszámoltak, hogy fontos szerepet tölt be a melanogenezisben (24, 25). A Wnt ligandumok a sejtfelszínen lévő Frizzled receptorokhoz kötődnek, ami a citoplazmatikus katenin megnövekedett stabilitását, majd a sejtmagba történő transzlokációját eredményezi, ahol aktiválja a MITF transzkripcióját az 1-es limfoid enhanszer-kötő faktorral (LEF1)/T. -sejtfaktor (LEF1/TCF)(26). A melanocitákon végzett korábbi tanulmányok azt sugallják, hogy a -catenin és a LEF1 szinergikusan szabályozza az MITF M promoter aktivitását a LEF1 kötőhelyeken keresztül, amelyek fokozzák a MITF expresszióját melanomában (27, 28). A MITF transzkripció szabályozásával a Wnt/-catenin jelátviteli útvonal szabályozhatja a TYR és más pigmentációs enzimek expresszióját.
SCF-KIT jelzési útvonal. A legújabb tanulmányok igazolták az SCF-KIT jelátviteli útvonal fontos szerepét a melanociták proliferációjában és differenciálódásában, valamint a melanogenezis folyamatában (29, 30). Az SCF egy parakrin faktor, amelyet a fibroblasztok választanak ki, míg a c-KIT, a receptora a melanocitákban expresszálódik (31). Amikor az SCF a receptor-c-KIT-hez kötődik, serkenti a tirozin kináz aktivitását, ami a receptor autofoszforilációját eredményezi a jelátvitel elindításához (32, 33). A c-KIT foszforiláció közvetlenül aktiválja a p38 mitogén által aktivált protein kinázt (MAPK), amely a MAP kináz család tagja, amely viszont foszforilálja a CREB-t, majd aktiválja a MITF-et a TYR transzkripció elősegítése érdekében (34). A c-KIT aktiválhatja az ERK-t is. A c-KIT által közvetített ERK jelátviteli útvonal egyrészt indukálhatja a CREB foszforilációját, hogy aktiválja a melanin szintézist, másrészt az ERK jelátvitel aktiválása bizonyítottan foszforilálja a MITF-et a 73-as szerin aminosavnál, ami ubikvitinációhoz és degradációhoz vezet. MITF, ez az ERK folyamat visszacsatolási mechanizmusa a melanintermelés szabályozására (3,35). A p38 MAPK és ERK mellett a c-KIT aktiváció a foszfoinozitid 3- kináz (PI3K) jelátviteli útvonalhoz kapcsolódik, amely nemcsak a sejtek túlélését szabályozza, hanem a szerin/treonin-specifikus protein kináz AKT aktiválásával pigmentációt is okoz. . A lefelé irányuló PI3K aktiválása a glikogén-szintáz kináz 3 (GSK-3) foszforilációjához vezet, ami növeli a MITF aktivitást (36). Ezért az SCF-KIT jelátviteli útvonal inhibitorai potenciálisan melanogenezis-ellenes aktivitást mutathatnak.
MITF. A MITF a melaninszintézis szabályozó hálózatának központi csomópontja, amely számos transzkripciós faktorból és jelátviteli útvonalból áll, amelyek modulálják a melanoblasztok és melanociták túlélését, proliferációját és differenciálódását (37). A MITF gén több promotert tartalmaz, az M promoter az egyik ilyen promoter, amely a közös downstream exonok szomszédságában helyezkedik el, és számos transzkripciós faktor célpontja, köztük a CREB, páros boxgén 3 (PAX3), LEF1/TCF, SRY- kapcsolódó HMG-box 10 (SOX10), SOX9 és maga a MITF (38). A melanocitákban ezek a transzkripciós faktorok a MITF-M promoteréhez kötődnek, hogy szabályozzák a MITF expresszióját, miközben számos fontos gén transzkripcióját szabályozzák. Ezek a gének nemcsak a melanin, köztük a TYR, TRP-1 és TRP-2 termeléséhez kapcsolódnak, hanem a melanociták differenciálódásának, proliferációjának és a sejtciklus progressziójának szabályozásához is kapcsolódnak. A ciklinfüggő kináz 2 (CDK2), a B-sejtes limfóma-2 (BCL-2) és a hipoxia-indukálható faktor 1-alfa (HIF-1) olyan gének, MITF szabályozza. Ezenkívül a MAPK, a riboszomális S6 kináz (RSK), a glikogén-szintáz kináz-3 (GSK-3) és a p38 mind foszforilálhatja az MITF-et, és egyidejűleg módosíthatja annak transzkripciós aktivitását adott környezeti jelzésekre válaszul (39- 43).
4. Természetben előforduló bőrfehérítő szerek a melanogenezis gátlására
A természetben előforduló bőrfehérítő szerek a melanintermelés szabályozásával fejtik ki hatásukat számos mechanizmuson keresztül, beleértve a TYR expressziójának és aktivitásának gátlását, valamint a melanoszómák felvételének és eloszlásának gátlását. A kozmetikai iparban, mivel a természetes forrásokból származó bőrfehérítő vegyületek általában vonzóbbak a fogyasztók számára, nagyobb az igény a gyógynövényekből származó melanogenezis-gátlók iránt, amelyek megakadályozzák a hiperpigmentált rendellenességeket. A természetben előforduló bioaktív vegyületek, köztük a flavonoidok, terpenoidok, poliszacharidok és kumarinszármazékok, amelyekről korábban kimutatták, hogy antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek, manapság egyre inkább felismerik, hogy melanogenezis-ellenes funkcióval rendelkeznek (44, 45). Ezért ez a rész azokra a természetes aktív bőrfehérítő szerekre összpontosít, amelyek jelenleg ismertek vegyületbesorolásuk és melanogenezisre gyakorolt hatásmechanizmusuk alapján.
A TYR expresszió transzkripciós szabályozása MITF-en keresztül. A MITF nélkülözhetetlen szerepet játszik a melanogenezisben, mivel szabályozza a TYR és más pigmentációval kapcsolatos enzimek transzkripcióját (46-48). A természetben előforduló bioaktív vegyületekről most arról számoltak be, hogy melanogenezis-ellenes funkciót fejtenek ki azáltal, hogy megzavarják a jelátviteli útvonalakat, és csökkentik az MITF expresszióját. Ezek közé tartoznak a fenolos vegyületek, köztük a Heracleummoellendorffii Hance-kivonatokból (50), az Oroxylum indicium Vent etil-acetát-frakciójából származó [6]-Shogaol(49). magok (51) és a Juglans mandshurica növényekből származó 2-[4 -(3-hidroxipropil)-2-metoxifenoxi]-1,3-propándiol (35) gátolják a melanogenezist a az MITF degradációja olyan módon, amely az ERK jelzéshez kapcsolódik. Ezzel szemben más fenolos vegyületek (52-55) anti-melanogén tulajdonságokat fejtenek ki a cAMP/CREB jelátviteli útvonal leszabályozásával és/vagy a kapcsolódó kaszpázok aktiválásával a melanocitasejtek apoptózisának kiváltására (I. táblázat). A flavonoidok, beleértve az izoorientint, a katechint, a kumársavat és a kaempferol-7-OD-glükuronidot, amelyet Gentiana (56), Phyllostachys nigra (57), Cryptotaenia japonica (57) és szárított gránátalma-koncentrátum por (58) tartalmaznak, bőr- fehérítő hatások a PKA/CREB által közvetített MITF expresszió leszabályozásával. A többi bioaktív vegyületek, köztük a terpenoidok, poliszacharidok és ligandumok listája, valamint a melanogenezis útvonalon kifejtett molekuláris hatásmechanizmusuk az I. táblázatban található (49, 59-72). Megfigyelhető, hogy a bioaktív vegyületek képesek elnyomni az MITF vagy a TYR aktivitását azáltal, hogy közvetlenül kötődnek a transzkripciós faktorokhoz, vagy gátolják a melanogén útvonalakat, beleértve a cAMP/PKA, ERK, Wnt/ -catenin és MAPK útvonalait. Ezért ezek a fent említett vegyületek ígéretes bőrfehérítő szerek, de a TYR génexpressziót célzó vegyületek nem javasoltak klinikai felhasználásra, főleg az intracelluláris jelátviteli kaszkádokon keresztüli nem specifikus hatásuk miatt (73).
TYR moduláció. A TYR népszerű célpont a bőrfehérítő szerek kifejlesztésében, mivel a melanogenezis folyamat sebességkorlátozó lépésében helyezkedik el. Ezenkívül a TYR-inhibitorok nagy specifitásúak a melanogenezis megcélzására, csökkentve a mellékhatások kockázatát. Ezért továbbra is a TYR-gátlók a legsikeresebb és leggyakrabban alkalmazott bőrfehérítő szerek. A jelenleg alkalmazott természetben előforduló vegyületek többsége a TYR botanikai inhibitora, ahol hatásmechanizmusuk főként két folyamatból áll.
A TYR katalitikus aktivitásának gátlása. Számos tanulmány számolt be természetes forrásból származó TYR-gátlókról, amelyek többsége Ázsiából származik. A II. táblázat összefoglalja azokat a vizsgálatokat, amelyek korábban alkalmaztak ilyen típusú TYR-inhibitorokat. E vizsgálatok jelentős részében a gomba TYR-t használták fehérjemodellként, és a leendő TYR-inhibitor IC50-értékeit összehasonlították más ismert inhibitorok, köztük a kojsav és az arbutin értékeivel. A TYR egy többfunkciós típusú -3 réztartalmú glikoprotein, amely a melanoszóma membránján található (1,74). Szerkezetileg a TYR aktív helye két rézionból áll, amelyeket három hisztidinmaradék vesz körül (75). Az antrakinonok, flavonoidok és fenilpropanoidok a TYR kompetitív inhibitoraiként szolgálhatnak az L-tirozinhoz vagy az L-DOPA-hoz hasonló kémiai szerkezetük miatt (76,77).
A kinon vegyületcsaládon belül a leggyakrabban alkalmazott bőrfehérítő szerek a hidrokinon (HQ) (78,79) és az arbutin (80,81). Bár a HQ a TYR alternatív szubsztrátjaként is funkcionálhat, az ezt követő enzimatikus reakció reaktív oxigénfajták (ROS) termelődését eredményezi, amelyekről úgy gondolják, hogy felelősek bőrvilágosító tulajdonságaiért, és lehetséges kapcsolódó mellékhatásokkal, köztük leukodermával és exogén ochronosissal. (82,83). Ezért a központot betiltották az EU-ban, az USA-ban, valamint több afrikai és ázsiai országban (5). Ezzel szemben az arbutin hatékony szer a hiperpigmentáció kezelésére a kozmetikai iparban, amelyet gyakran alkalmaznak pozitív kontrollként is a melanogenezis vizsgálatokhoz.
A flavonoid vegyületeket, beleértve az epigallocatechin-gallátot (84), a kvercetint (85), az aloezint (86, 87), a hidroxitoluol-származékokat és az édesgyökér-kivonatokat, a hiperpigmentációhoz használják, mivel képesek eltávolítani a ROS-t és a fémionokat az aktív hatóanyagon. metalloenzimek helyei (88). A hidroxitoluol vegyületcsalád, amely jól ismert példaként a resveratrolt tartalmazza, a leghatékonyabb a hiperpigmentáció enyhítésében a flavonoid vegyületek többi családjával összehasonlítva. A resveratrol, amely számos növényben, például szőlőben megtalálható, erős TYR-gátló hatást fejt ki (89,90). Más flavonoid vegyületeket illetően az édesgyökér-gramicidin (91), az édesgyökér-kivonatok hidrofób frakciójában található fő komponens (92), korábban kimutatták, hogy gátló hatást fejt ki a TYR ellen B16 egér melanoma sejtekben (93, 94). A II. táblázatban (95-104) látható azon további, nemrégiben felfedezett flavonoidok listája, amelyekről számoltak be, hogy gátolják a TYR aktivitását.
Felfedezték, hogy a fenilpropanoidok és az olefines telítetlen vegyületek, köztük a ferulasav, benzaldehid (105), asztaxantin, kurkumin és fahéjsav-észterek (106), gátló hatást fejtenek ki a TYR-re. Park és munkatársai (107) tanulmánya szerint a ferulinsav, a Tetragonia tetragonioides egyik fő fenolos komponense, elnyomta a melaninszintézist azáltal, hogy csökkentette a TYR és MITF expresszióját a B16-F10 sejtekben 5 és 20 µM közötti koncentrációban. . Ezenkívül Rao és munkatársai (108), Niwano és munkatársai (109), valamint Tu és munkatársai (110) kimutatták, hogy az asztaxantin és a kurkumin elnyomja a melaninszintézist és a sejtes TYR aktivitást. A TYR-t gátló egyéb jellemző szerek közé tartozik a kojsav (111 112), a metil-gentizát (113 114), a ganodermanondiol (71 115), a 10-hidroxi-2-decénsav (116), a Stichopus japonicus kivonatok (69) és a bisz (4-es). hidroxi-benzil)-szulfid (117). A specifikus hatásmechanizmusukra vonatkozó információkat a II. táblázat tartalmazza.
A TYR poszttranszlációs szabályozása. Azok az anyagok, amelyek szabályozhatják a melaninszintézist azáltal, hogy befolyásolják a melanogén enzimek fehérjeszintjét az mRNS-szint változása nélkül, valószínűleg szabályozzák a melanogén enzimek aktivitását a transzláció utáni szinteken. A komponensek poszttranszlációs módosítása ezen az úton elsősorban a melaninszintézis gátlásához vezet. Jelenleg a TYR lebomlásának két fő útja ismert, nevezetesen a proteaszómális és lizoszómális lebomlás (118,119). A telítetlen zsírsavak, köztük az olajsav (C18:1), a linolsav (C18:2) és a -linolénsav (C18:3) kimutatták, hogy felgyorsítják a TYR fehérjelebomlását azáltal, hogy aktiválják e két út egyikét, ami anti-melanogenezis aktivitás (120). Ezek a szerek csökkentik az intracelluláris TYR fehérje szintjét az ubiquitin-függő lebontás elősegítésével, a melaninszintézis gátlásával és a hiperpigmentáció elnyomásával. Park és munkatársai (121) és Lee és munkatársai (122) korábbi tanulmányai szerint a terep, egy új gombás metabolit csökkenti a TYR expresszióját azáltal, hogy az ERK aktivációtól függő módon leszabályozza a MITF-et, a melaninszintézisre gyakorolt gátló hatása pedig meghosszabbodik ubiquitin által közvetített proteaszóma degradáció. Ezzel szemben a lizoszómák a TYR-t is megcélozhatják a lebontás érdekében. A Geoditin A-ról, a dél-kínai-tengeri Geodia japonica szivacsból származó izomalabarikán triterpén vegyületről korábban megállapították, hogy az endoplazmatikus retikulumban a poszttranszlációs szabályozás révén elnyomja a melanogenezist és a lizoszómában a TYR lebomlását (123). A vörösborban található ígéretes pigmentvilágosító flavonoidról, a rezveratrolról a közelmúltban kiderült, hogy nem az MITF expressziójának gátlásán keresztül gátolja a TYR expressziót, hanem azáltal, hogy közvetlenül gátolja a TYR aktivitását egy poszttranszlációs módosítással, amely csökkenti a teljesen érett TYR fehérje szintjét. 119). A rosszul hajtogatott TYR fehérjék visszatartása az endoplazmatikus retikulumban a pigmentáció elvesztését eredményezi, amelyről azt is feltételezték, hogy az egyik fő poszttranszlációs mechanizmus, amely a rezveratrol hatásaiért felelős.
A melanin diszperzió gátlása. A melaninszintézist követően a bőrben a melanogenezis egyik kulcsfontosságú lépése az érett melanoszómák keratinocitákba történő transzlokációja, amelyek aztán felszállnak az epidermiszbe, ahol a melanin szétszóródik. Ezért azok a szerek, amelyek gátolhatják a melanoszómák átvitelét és/vagy felgyorsíthatják az epidermális átalakulást, a bőr kifehéredését eredményezhetik.
A melanoszóma transzfer gátlása. Korábban számos tanulmány javasolta a dendritekben a melanoszóma mozgásának szabályozási mechanizmusait, valamint a keratinociták és a melanociták közötti kölcsönhatást az átviteli folyamat során (124, 125). Ebben a tekintetben a korai bőrfehérítő vegyületek, beleértve a niacinamidot és a szójabab kivonatokat, megzavarják ezt a folyamatot. A niacinamidról kimutatták, hogy csökkenti a pigmentációt azáltal, hogy gátolja a melanoszóma transzfert egy bőr-kokultúra modell segítségével (126), míg a szójatej és szójabab kivonatokról korábban azt javasolták, hogy gátolják a proteáz által aktivált receptor 2 aktiválását a bőrben, ami fokozhatja a pigment transzfert. bőrfehérítést eredményez (127 128). Ezenkívül a közelmúltban arról számoltak be, hogy a ginsenoside F1 bőrvilágosító hatást fejtett ki azáltal, hogy megzavarta a melanin transzfert a melanociták bazális rétegéből a keratinociták felső rétegébe (129). További mikroszkópos kutatások kimutatták, hogy a melanoszóma sejtek közötti transzportja több lépést igényel, beleértve a kétirányú, nagy hatótávolságú átvitelt a mikrotubulusokon az apikális felületre, az aktin filamentumokba való átvitelt, valamint az aktindinamikával történő irreverzibilis, rövid hatótávolságú transzfert, amelyet a sejtmembránhoz való kötődés követ (130). . Számos fontos molekula, köztük a Rab27A, a C2 domént nem tartalmazó melanophilin (MLPH) /SLP homológ, a szinaptotagmin-szerű fehérje (SLP) 2A/szinaptotagmin 2 és a miozin Va részt vesz a melanoszóma transzport szabályozásában (130, 131). Kudo és munkatársai (132) arról számoltak be, hogy a Scutellaria baicalensis Georgiból kivont O-metilezett flavonok, például a wogonin gátolhatják az intracelluláris melanoszómák transzportját azáltal, hogy lebontják a melanophilint (MLPH), egy hordozófehérjét, amely a melanoszóma transzporthoz kapcsolódik az aktin filamentumokon. Ezenkívül a Gauguin D-ről, a Phorbas sp. tengeri szivacsból származó, erősen oxigéntartalmú diterpenoidról azt találták, hogy anti-melanogén tulajdonságokkal rendelkezik azáltal, hogy csökkenti a melanoszóma transzferrel kapcsolatos fehérjék expresszióját, beleértve a Rab27A-t, az MLPH-t és a miozin Va-t (133). Ezért ezek a megfigyelések azt sugallják, hogy a melanoszóma transzporttal kapcsolatos, fent említett fehérjék expressziójának és aktivitásának csökkentése hasznos lehet a bőr hiperpigmentációjának folyamatának visszafordításához.
A melanin diszperzió gátlása és az epidermális forgalom felgyorsítása. Számos vegyületről dokumentáltak, hogy képes gátolni a melanin szemcsék szétszóródását és felgyorsítja a bőr cseréjét, ami világosabb bőrtónust eredményezhet. Ezeknek a vegyületeknek a bőrön történő helyi alkalmazása bizonyítottan hatékonyan csökkenti a bőrfoltok láthatóságát anélkül, hogy befolyásolná azok méretét vagy mennyiségét, ami melasma kezelésére használható. Ilyen vegyületek például a -hidroxisavak, szalicilsav, linolsav és retinsavak, amelyek elősegíthetik a sejtek megújulását és megkönnyíthetik a melanizált keratinociták eliminációját, ami a melanin pigmentációjának elvesztéséhez vezet (134, 135). E savak alkalmazása azonban mellékhatásokkal jár, beleértve a bőrpírt, a hámlást és a napégés kockázatának növekedését (136-138). Ezért a jelenlegi kutatási erőfeszítések főként természetes vegyületek olyan új összetevőinek felfedezésére irányulnak, amelyek minimális mellékhatásokkal járnak. A liquiritinről, az édesgyökér flavonoid glikozidjáról korábban kimutatták, hogy jelentősen csökkenti a hiperpigmentációt 20, melasma klinikai diagnózissal rendelkező nőnél. A mechanizmus a flavonoid kémiai szerkezet pirángyűrűje által közvetített melanin diszperzióval és az epidermális forgalom felgyorsulásával hozható összefüggésbe (139). Ez arra utal, hogy a flavonoidok ígéretes jelöltek a hiperpigmentáció elleni biztonságos és hatékony beavatkozások kifejlesztésében.
