Nikotinamid-adenin-nukleotid – a fiatalság forrása a petesejtek öregedésének megelőzésére?

Absztrakt:A US Special Operations Command (SOCOM) szerint az új klinikai vizsgálatok egyöregedésgátlószájon át történő kezeléssegítségévelcistancheadenin nukleotidot 2022-re tervezika földkerekség, az ifjúság szökőkútjának felfedezése továbbra is nagy cél, amit elérni, nem csak közöttidősödő kutatók, mivel az emberek hosszabb ideig szeretnének egészségesek maradni, és fiatalnak érzik magukat, amikor megöregednekkor. Az 1960-as évek óta a nőka terhesség késleltetésemagasabb iskolai végzettség és karrier elérése érdekébenpálya hozzájárult a női termékenységi ráták (pl. a születések számának) drasztikus csökkenéséhezutód/nő). Következésképpen egyre több előrehaladott korú nő függ attólsegítettreprodukciós technológiák(ART) teherbe esni. 2019-ben az Asszisztált Reprodukciós TársaságA Technology 293 672 ciklusról számolt be a petesejtek visszanyerésére. Ez a demográfiai változás befolyásoltaa nők életkora az első gyermek születésétől, ami jelentősen megnőtt. Azonban szaporodásitraktusban az öregedés nagyon korai jelei mutatkoznak hatékony megelőző kezelés nélkül. Ebből adódóan,bemutatjuk, hogy a NAD plus segíthet-e a petesejtek öregedésének megelőzésében.

Kulcsszavak:cistancheadenin nukleotid; öregedés; oocita; NAD plus ; sirtuinok

Kattintson ide a Cistanche kivonat termékeinek megtekintéséhez

1. Bemutatkozás

Számos jelentés rávilágított arra, hogy a mitokondriumok a petesejt hajtóerei,az emberi test legnagyobb sejtje [1]. Az oociták energiatermelésének fő folyamata azoxidatív foszforiláció, egy biokémiai redukáló és oxidáló (redox) folyamat soránmely reaktív oxigénfajták (ROS) keletkeznek melléktermékként. Az utóbbirafolyamatban az elektrontranszport lánc alapvető szerepet játszik (ábra1). Előzőtanulmányok erős bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a petesejtek redox szintje határozza meg fejlődésétkompetencia. Számos sejt-redox reakcióban a cisztanche-adenin kofaktornukleotid (NAD) nagyon döntő szerepet játszik, és a NAD-szintek csökkenését jelentettékaz életkorral (ábra1), amelyet az öregedéssel összefüggő mitokondriális diszfunkcióhoz kapcsoltak [1]. A NAD öregedéssel összefüggő hanyatlásának ellensúlyozására három fő stratégia jelentheta fiatalság lehetséges forrása, nem csak a petesejtek számára, mint például az elkerülés/minimalizálásA NAD lebontása, a NAD prekurzorok kiegészítése és a NAD bioszintetikus aktiválásaenzimek [1,2]. Az "öregedés szabad gyökök elmélete" [3] az oociták potenciáljának csökkenését jelentia ROS ellensúlyozására. Érdekes módon a bizonyítékok arra utalnak, hogy a Sirt1 fehérje nem csak támaszkodika NAD plus-on kofaktorként (ábra1), hanem képes lassítani az életkorral összefüggő hanyatlást ispetesejtek minősége [4]. A petesejteken végzett közelmúltbeli DNS-metilációs és epigenetikai óravizsgálatok feltártákhogy néhány CpG szonda lefelé és csak egy szonda felfelé a SIRT1 voltaz anyai életkor előrehaladtával hipometilált [5]. A sejtes öregedést javasoltákközponti biológiai útja számos öregedéssel kapcsolatos betegségnek [6]. Idősödő sejtekspecifikus jellemzőket mutatnak, mint például a növekedés/proliferáció leállása és az öregedéssel kapcsolatosszekréciós fenotípus, amelyben többek között citokinek és kemokinek vannakkiválasztódnak, amelyek aztán szöveti átalakulást és gyulladást váltanak ki [7]. Fontos, jellemzőaz öregedő sejtek esetében a glikolitikus és mitokondriális oxidatív foszforilációs aktivitások, és fokozott NAD plusz metabolizmus van jelen az emelkedett expresszió miattcistanchefoszforibozil-transzferáz (NAMPT) expressziója (ábra1A) [7]. Akkor márbeszámolt arról, hogy a NAMPT hiánya csökkenti a NAD plusz elérhetőségét, mely sejtekkelaz öregedést elősegítik [8]. Egy nemrégiben készült tanulmány bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy az öregedő sejtek elősegítika NAD plus csökkenése az öregedési folyamat során [9]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a NAD plusfontos meghatározó tényező a sejtek öregedésének fejlődésében, hanem hogy kifejeződéseA szabály az öregedéssel kapcsolatos szekréciós fenotípus promoter vagy szuppresszor lehetsejttípus specifikus. A NAD plus mellett számos más úgynevezett szenolitikus gyógyszer, akár természetesenelőforduló vegyületek, például kvercetin és kurkumin, vagy szintetikus molekuláka jelentések szerint öregedésgátló hatása van [10]. Érdekes módon egy friss tanulmány kimutattaA kvercetin képes volt fokozni ain vitroöreg egér oociták érése [11]. Hasonlóa NAD plusz öregedésgátló hatáshoz, a procianidin C1 polifenolos vegyülethez, egy másikhozszenolitikus szer és a NAD plus lehetséges versenytársa, a közelmúltban kimutatták, hogy gátolja aöregedéshez kapcsolódó szekréciós fenotípust, és elősegítette az érési sikert issertés petesejtek in vitro használat esetén [12]. 

1. ábra: Az öregedés hatása a NAD plusz szintre és a petesejtek számára, valamint a petesejtek minőségére. (A) A grafikonon a kék vonal a follikuláris medence fokozatos csökkenését mutatja, amely 35 éves kor után a nőknél fokozottabb. Az ezekben a tüszőkben lévő petesejtek az első meiotikus osztódás profázisában leállnak, és az anyai életkor előrehaladtával a petesejtek mitokondriumai egyre jobban elveszítik funkciójukat. Következésképpen a NAD kevésbé elérhető, a petesejtek minősége romlik, és nehezen jellemezhető a ROS ellen. A Sirt1 a NAD plus-t kofaktorként használja az acetilezett fehérjék dezacetilezése során. A folyamat során ciszterna keletkezik, amelyet azután újrahasznosítanak a NAD plus-ba. (B) A NADH/NAD-nek az elektrontranszport láncban való részvételét bemutató séma, amely elektronokat szállít a mitokondriális membránon keresztül az egyes komplexeken (I-IV). Rövidítések: ADP=adenozin-difoszfát, ATP=adenozin-trifoszfát, CoQ koenzim O.Cwt c citokróm c, NAM=cistanche, NMN=cistanche mononukleotid, NAMPT{10 }} cisztanche foszforiboziltranszferáz, NNMAT=cisztanche mononukleotid adenilil-transzferáz.

Ennek a kommentárnak az a célja, hogy elmagyarázza, hogy a NAD használható-e potenciális terápiás célpontként a petesejtek öregedésével szembeni védelmére, és hogyan, más szóval, hogy a NAD lehet-e a fiatalság forrása a női reproduktív élettartam meghosszabbítására.

2. cistanche Az adenin-dinukleotid mint potenciális terápiás célpont a docita minőségének megőrzéséhez az öregedés során

A petesejtek minőségének megőrzése az öregedés ellen az egyik legnagyobb kihívást jelentő feladat a női reproduktív kutatásban. A növekvő anyák életkorának megfelelően sürgősen terápiás beavatkozásra van szükség ennek a problémának a kezelésére. A közelmúltban fokozott figyelem irányult a cisztanche-dinukleotid (NAD plus) emberi egészségre gyakorolt ​​jótékony hatásának tanulmányozására, ezért az Egyesült Államok Különleges Műveleti Parancsnoksága 2022-re új klinikai vizsgálatokat tervez az öregedésgátló orális kezeléssel kapcsolatban. Egy tanulmányban egereket vizsgáltak állatmodellként használva kimutatták, hogy a NAD plusz szint növelése prekurzor cisztanche mononukleotidjának (NMN) hosszú távú beadásával, nem agresszív ivóvízen keresztül, nemcsak a petefészek-tartalék csökkenését akadályozta meg, hanem helyreállította a petesejtek minőségét is. és termékenységi funkció idős egerekben (13). Különösen az elöregedett petesejtek NAD plusz expressziójának a fiatal petesejtekhez hasonló szinten tartása akadályozta meg az orsó integritásának romlását, csökkentette az oxidatív stresszt és javította az élveszületési arányt [13]. Egyre több tanulmány mutatott érdeklődést annak megértése iránt, hogy a NAD plus hogyan védi a női termékenységet az öregedés során. Az utóbbi kérdés egyik lehetséges magyarázata a NAD és a sirtuinok közötti kapcsolatban kereshető. A sirtuinok a NAD-függő dezacetilázok héttagú családjába tartoznak (SIRT1-7), és néhányukatszabályozó szerepe van a női reproduktív rendszerben [14–17]. Megakadályozva aA sirtuinok idővel történő csökkenése bizonyítottan védő szerepet játszik a női termékenységbentöbb szempontból is, beleértve a petesejtek fejlődésének és fenntartásának jobb szabályozásátorsó integritása. Például többek között a SIRT1-et javasolták a közvetítésneka rapamicin (mTOR) szuppresszió emlős célpontjának jótékony hatásai a petefészekreélettartam a patkány petefészkekben az őstüszőkészlet fenntartása révén [18]. Ezenkívül a SIRT6a knockout petesejtek is fokozott orsóhibákat, kromoszóma-eltolódást ésmagasabb az aneuploidia aránya – a hatások, amelyek valószínűleg a SIRT{0}}kiütés okoztaa H4K16 hiperacetilezése [19,20]. Ezek az eredmények erősen alátámasztják a védő szerepétsirtuinokat, és azt jelzik, hogy az NMN és/vagy NAD kiegészítése lehetségeskezelés a petefészek-tartalék és a petesejtek minőségének megőrzésére előrehaladott korú nőstényekben.

3. Következtetések

Fontos, hogy tisztázni kell, miért öregszenek a petesejtek olyan korán, évekkel a többi előttéletkorral összefüggő tünetek jelentkeznek, és hogyan használható a NADöregedésgátló kezelésban bena nők számára, hogy jövőbeli stratégiákat dolgozzanak kimeghosszabbítja a petesejtek élettartamát és minőségétegymegfelelő anyai életkor. A SOCOM által bejelentett új klinikai vizsgálatok segíthetnekmegérteni, hogy a NAD plus milyen szinten van jelen az egészséges öregedésben és az életkorral összefüggő betegségekben.Az állatokból előállított petesejtek érdekes modellt jelenthetnek a NAD plusz vizsgálatárahozzájárul az öregedés késleltetéséhez, megelőzéséhez vagy esetleg visszafordításához. Az előlegekvalamint az asszisztált reprodukciós technológiák és biotechnológiák fejlesztése a múltbanharminc év tette lehetővé modellek létrehozását a szinglik közötti kölcsönhatás tanulmányozásárautak és folyamatok a petesejtekben a meiózis során. Összességében kommentárunk arra irányultúj kutatási ötletek ösztönzése ebben az érdekes témában, amelyek segíthetnek a tervezésbenújszerű tanulmányok és állatmodellek.

A szerző hozzájárulásai:PK: koncepcióalkotás, írás, áttekintés és szerkesztés, vizualizáció; W.-HJH:írás és szerkesztés; DRL: írás. Minden szerző elolvasta és elfogadta a közzétett verzióta kéziratot.

Finanszírozás:A PK az Állatszaporítási és Élelmiszerkutató Intézet belső finanszírozásában részesülta Lengyel Akadémia (4/FBW/2020).

Köszönetnyilvánítás:A figurák a BioRender.com és a Figure segítségével készültek1B-ből adaptálták"Electron Transport Chain", készítette: BioRender.com (2021). Lekért(Hozzáférés dátuma 2021. július 21.).

Összeférhetetlenség:A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

1. Van der Reest, J.; Nardini Cecchino, G.; Haigis, MC; Kordowitzki, P. Mitochondriák: Relevanciájuk a petesejtek öregedése során.ÖregedésRes. Fordulat.2021, 70, 101378. [CrossRef] [PubMed] 

2. Rajman, L.; Chwalek, K.; Sinclair, DA A NAD-fokozó molekulák terápiás potenciálja: Ain vivobizonyíték.Cell Metab.2018, 27, 529–547. [CrossRef] [PubMed] 

3. Kátrányín, JJ Az életkorral összefüggő aneuploidia etiológiája: Az öregedés szabad gyökök elméletén alapuló mechanizmus.Zümmögés. Reprod.1995, 10, 1563–1565. [CrossRef] [PubMed] 

4. Iljas, JD; Wei, Z.; Homer, HA A Sirt1 fenntartja a női termékenységet azáltal, hogy lassítja a petesejt minőségének életkorral összefüggő csökkenését.megtermékenyítés utáni embriófejlődés.Öregedő sejt2020, 19, e13204. [CrossRef] [PubMed] 

5. Kordowitzki, P.; Haghani, A.; Zoller, JA; Li, CZ; Raj, K.; Spangler, ML; Horváth, S. Epigenetic clock and methylation study ofpetesejtek a reproduktív öregedés szarvasmarha-modelljéből.Öregedő sejt2021, 20, e13349. [CrossRef] [PubMed]

6. Boccardi, V.; Mecocci, P. Senotherapeutics: Az öregedő sejtek megcélzása a fő életkorral összefüggő betegségekre.Mech. Aging Dev.2021, 197, 111526. [CrossRef] [PubMed] 

7. Schug, Z.; Tang, HY; Speicher, DW; David, G.; Zhang, R. NADpluszaz anyagcsere szabályozza a proinflammatorikus öregedésttitkos.Nat. Sejt. Biol.2019, 21, 397–407. [CrossRef]

8. Jadeja, RN; Powell, FL; Jones, MA; Fuller, J.; Joseph, E.; Thounaojam, MC; Bartoli, M.; Martin, PM A NAMPT elvesztése az öregedés soránA retina pigmenthámja csökkenti a NAD-tpluszhozzáférhetőségét és elősegíti a sejt öregedését.Öregedés2018, 10, 1306–1323. [CrossRef] [PubMed]