A nikotin súlyosbítja a takrolimusz által kiváltott vesekárosodást a programozott sejthalál miatt
Mar 23, 2022
Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Yu Ji Jiang, Sheng Cui, Kang Luo, Jun Ding
BEVEZETÉS
Az új immunszuppresszánsok felfedezése ellenére a takrolimusz (TAC) továbbra is a szilárd szervátültetések immunszuppresszív kezelési rendjének sarokköve. A TAC hosszú távú alkalmazása azonban növeli a káros hatások (pl. nefrotoxicitás, neurotoxicitás, fertőzések, rosszindulatú daganatok, cukorbetegség és gyomor-bélrendszeri panaszok) kockázatát [1]. Ezek közül akutvesesérülésvagy krónikus TAC nefrotoxicitást a tüdőtranszplantált betegek 46 százalékánál [2] és a vesetranszplantált betegek 22,4 százalékánál [3] jelentettek. Míg akutvesesérülésreverzibilisnek tekinthető a TAC dózisának csökkentése vagy teljes megvonása után, a krónikus nefrotoxicitás, amely allograft elvesztéséhez vezet, visszafordíthatatlan. A krónikus TAC nephrotoxicitást glomerulopathia, afferens arteriolák hyalinosisa és csíkos tubulointerstitialis fibrózis (TIF) jellemzi [4]. Bár ennek a klinikai dilemmának a pontos mechanizmusa ismeretlen, nemrégiben kimutattuk, hogy az oxidatív stressz eredetű gyulladás, a transzformáló növekedési faktor 1 (TGF- 1) és a programozott sejthalál fontos szereplői lehetnek [5]. A cigarettázás kritikus közegészségügyi kihívás és társadalmi pénzügyi teher, amely csökkenti az életminőséget. Epidemiológiai jelentések azt mutatják, hogy jelenleg világszerte több mint egymilliárd cigarettát dohányoznak, és évente hatmillióan halnak meg dohányzás miatt. Mindkét arány növekszik, különösen a fejlődő vagy a fejletlen országokban [6]. Közismert, hogy a dohányzás kockázati tényező a különböző ráktípusok, szív- és érrendszeri események (szívinfarktus és stroke), valamint obstruktív tüdőbetegségek kialakulásában. A vesében a dohányzás növeli a veseműködési zavarok súlyosságát cukorbetegeknél, magas vérnyomásban, policisztás betegeknél.vesebetegségés veseátültetés után [7]. Ezen túlmenően a dohányzás de novo vesekárosodást is okozhat még olyan egészséges populációban is, aki nem rendelkezik krónikus vesebetegséggel (CKD) [8]. Ez a tanulmány a következőket kívánta értékelni: (1) vajonnikotin(NIC), a cigarettázás elsődleges toxikus összetevője, súlyosbítja a TAC által kiváltott vesekárosodást; és ha igen, (2) melyik mechanizmus felel meg a NIC(nikotin)-gyorsult nefrotoxicitás.
A cistanches herba enyhítheti a veseműködést
EREDMÉNYEK
A NIC hatása(nikotin)az alapvető paramétereken
Az 1. táblázat a NIC hatásait mutatja be(nikotin)az alapvető paraméterekről a kísérleti csoportokban. Mindkettő NIC(nikotin)és a TACincrease UV(polyuria), amelyet tovább növelt a NIC(nikotin)és TAC kezelés. Sem NIC(nikotin)és a TAC sem akadályozta meg a testtömeg elvesztését. A vizelet fehérjekiválasztása, az Scr, a BUN és a Cys-C mindkét NIC-ben jelentősen magasabb volt.(nikotin)és TAC csoportok a VH csoporthoz képest; ezek a szintek tovább növekedtek a két gyógyszer kombinációjával, ami arra utal, hogy a NIC(nikotin)felgyorsítja a TAC által kiváltott veseműködési zavart. Nem volt szignifikáns különbség a csoportok közötti SBP között. A négyhetes TAC-kezelés 11.0±og ng/ml-re emelte a vér TAC-koncentrációját, míg a NIC(nikotin) did not influence blood TAC concentration(12.8±15 ng/mL,p>o.o5 vs. TAC).Emellett normál patkányok kezelése NIC-vel(nikotin)Ennek eredményeként a szérum és a vizelet kotininkoncentrációja 56,5±17 ng/ml-rel, illetve 8;6±192,6 ug/nap-el emelkedett. Ezek a szérum- és vizelet-kotinin-koncentrációk az aktív dohányzó embereknél megfigyelteket utánozzák [13].
1. táblázat: NIC hatása(nikotin)a funkcionális paramétereken
A NIC hatása(nikotin)a krónikus TAC nefrotoxicitás hisztopatológiájáról
A krónikus TAC nefrotoxicitást egyedi szövettani jellemzők jellemzik, beleértve a csíkos TIF-et és a glomerulopathiát. Szövettani festéssel és elektronmikroszkóppal azt találtuk, hogy a TAC okozta glomeruláris sérülés a glomeruláris alap megvastagodásával és a podocita lábfolyamatainak kiürülésében nyilvánul meg (IA, IC és D ábra), ami összefüggésbe hozható a fokozott vizeletfehérje-kiválasztással. A kvantitatív elemzések során mind a NIC(nikotin)és a TAC növelte a frakcionált mesangiális területet, a NIC további növekedésével(nikotin)és a TAC csoport. A krónikus TAC nefrotoxicitás fő változásai a tubulointersticiális területekre korlátozódtak, amint azt a tubulointerstitialis rostos lerakódás, tubuláris atrófia és csíkos fibrózis jellemez (1B, 1E és F ábra). Az ábrák egyértelműen azt mutatják, hogy a TIF pontszám a NIC-ben(nikotin)plusz a TACgroup magasabb volt, mint bármelyik NIC-ben(nikotin)csoport vagy a TACgroup.
1. ábra. Reprezentatív mikrofényképek a periodikus sav-Schiff-ről (PAS)(A), Masson trichrome (B), transzmissziós elektronmikroszkópia (CF) és a glomeruláris sérülések és a tubulointerstitialis fibrózis (TIF) kvantitatív elemzése; (C) a glomeruláris alapmembrán megvastagodása (nyilak); (D) a podocita láb elhalványodása folyamatok (nyilak);(E)a tubulointerstitium duzzanata és kiterjedt kollagénlerakódás (szórások);(F) sorvadt tubulusok (nyilak).VH, hordozó; NIC(nikotin), nikotin; TAC, takrolimusz. p
A NIC hatása(nikotin)a profibrotikus citokin expresszióról krónikus TAC nefrotoxicitásban
Jelen tanulmány a profibrotikus citokin TGF- 1 és CTGF, valamint az ig-h extracelluláris mátrix (ECM) komponensének expresszióját kívánta összehasonlítani; a kísérleti csoportok között. A TIF megállapításaival összhangban a NIC(nikotin)a pro-fibrotikus TGF- 1 és a CTGF és az ECM ig-h3 fokozott TAC-indukált túlzott expressziója (2. ábra)
2. ábra. Az immunoblot analízis reprezentatív mikrofényképei(A) transzformálja az 1-es növekedési faktort (TGF-B1), (B TGF- -indukált gén-h-t (ig-h3) és (C) kötőszöveti növekedési faktort (CTGF). a hordozó (VH) csoportot használva 1oo százalékos referenciaként és -aktinra normalizálva(nikotin), nikotinTAC, takrolimusz. 3p
A NIC hatása(nikotin)a krónikus TAC nefrotoxicitás gyulladásáról
A NIC gyulladásra kifejtett hatásának meghatározásához TAC-indukált vesekárosodás esetén a proinflammatorikus mediátorok és a piroptózissal kapcsolatos gének expresszióját vizsgáltuk immunoblottal és immunhisztokémiával. A 3. ábra azt mutatja, hogy a TAC-kezelés fokozta a piroptózissal kapcsolatos citokinek (ⅡL-1, IL-18 és NLRP3) és az MCP-1 expresszióját, ami ED-1-pozitív eredményt hozott. sejtinfiltrációt, és további növekedést találtak a NIC kombinált kezelésével(nikotin)és a TAC.
3. ábra. Reprezentatív mikrofényképek az ektodermális diszplázia immunhisztokémiájáról-1 (ED-1)(A) és immunoblot analízis proinflammatorikus citokinekre (B). VH, jármű; NIC(nikotin), nikotin; TAC, takrolimusz; MCP-1, monocita kemotaktikus fehérje-1;IL, interleukin; NLRP3, NOD-szerű receptor pirin domént tartalmazó protein3. p
A NIC hatása(nikotin)az oxidatív stresszről krónikus TAC nefrotoxicitásban
A 4. ábrán látható, krónikus(nikotin)A TAC-kezelés szorosan összefügg az oxidáns és antioxidáns enzimek közötti egyensúly felborulásával [12,14. Az immunoblot analízis kimutatta, hogy a NIC fokozta a TAC-indukált NOX-2 és NOX-4 expressziót, de elnyomta a SOD1 és SOD2 expressziót. Ezenkívül az oxidatív stressz marker, az 8-OHdG szérum és vizelet szintje magasabb volt a NIC és TAC csoportban, mint a VH csoportban, és a legmagasabb a NIC plusz TAC csoportban. Ezek az eredmények a NIC és a TAC szinergikus hatását jelentik az oxidatív stresszre ebben a modellben.
4. ábra: Az oxidatív stresszel összefüggő fehérjék (A) és szérum (B) és vizelet (C) sorozatának immunblot-analízisének reprezentatív mikrofényképei.8-hidroxi-2'-dezoxiguanozin (8-OHdG) koncentrációja. VH, jármű; NIC(nikotin), nikotin; TAC, takrolim-us; SOD, szuperoxid-diszmutáz; NOX,NADPH oxidáz.Bp
A NIC hatása(nikotin)programozott sejthalálról krónikus TAC nefrotoxicitásban
Az I. típusú (apoptózis), vagy a II. típusú (autofágia) programozott sejthalál részt vesz a krónikus TAC által kiváltott vesekárosodás patogenezisében [1s]. A TUNEL assay segítségével megfigyeltük, hogy a legtöbb TUNEL-pozitív sejt vagy apoptotikus test a tubuláris hámsejtekben és az intersticiális vaszkuláris endothel sejtekben lokalizálódott, ahol tubuláris atrófia és tipikus TIF haladt előre (5A. ábra). A kvantitatív elemzés kimutatta, hogy mind a NIC(nikotin) és a TAC szignifikánsan növelte a TUNEL-pozitív sejtek számát a VH csoportokhoz képest; ez hangsúlyosabb volt a NIC plus TAC csoportban. Molekuláris szinten NIC hozzáadása(nikotin)A TAC-kezelt patkányoknál a Bcl-2/Bax és a hasított kaszpáz-3 expresszió szignifikáns diszregulációját eredményezte a sejthalál felé (5B. ábra). Ezenkívül az elektronmikroszkópos vizsgálat kimutatta, hogy a TAC-kezelés autofág kompartmentek bőséges képződését indukálta, például kezdeti autofág vakuolákat (AVI), degradatív autofágiás vakuolákat (Avd) és mitofagiát (a szelektív autofágia egyik formája) a NIC-ben, TAC-ban és NIC-ben. plusz TAC csoportok (6. ábra). A kvantitatív immunoblot vizsgálat kimutatta, hogy a TAC-kezelt patkányvesékben a p62, LC3B, PINK1 és Parkin fehérjék túlzott expressziója tovább nőtt NIC hatására (6G és 6H ábra).
5. ábra: TdT-mediált dUTP-biotin nick end labeling (TUNEL) vizsgálat reprezentatív mikrofényképei(A) és immunblot analízis az apoptózist szabályozó génekre (B).Nikotina kezelés növeli a TUNEL-pozitív sejteket (nyilak) a tacro-limusszal kezelt patkányvesében.VH, vivőanyag; NIC(nikotin),nikotin; TAC, takrolimusz; Bcl, B-sejtes limfóma; Bax, Bcl2-társult X. o
A NIC hatása(nikotin)a mitokondriális diszfunkcióról krónikus TAC nefrotoxicitásban
Transzmissziós elektronmikroszkóppal egyértelműen megfigyeltük, hogy mind a NIC(nikotin)és a TAC elpusztította a mitokondriális architektúrákat, amint azt a csökkent mitokondriális méret és szám, a dezorganizált cristae, a vakuolizáció, a fúzió, a mitofágia képződése és a mitokondriumok két vagy három leányszervecskék hasadása szemlélteti (6. ábra). A kvantitatív elemzés eredményei azt mutatták, hogy a NIC(nikotin) A kezelés tovább csökkentette a mitokondriumok számát és méretét, összehasonlítva az önmagában alkalmazott NIC vagy TAC kezeléssel. Az immunoblot analízis kimutatta, hogy a mitokondriális eredetű fehérjék (OPA1 és Drpi) bármelyik Nicor TAC által kiváltott szabályozási zavara súlyosbodott a NIC és a TAC együttadása esetén (6. ábra).
6. ábra Az autofágia és a mitokondriális morfológia reprezentatív transzmissziós elektronmikroszkópos felvételei(AF), immunoblot-analízis (G, H), valamint a mitokondriális szám és méret mennyiségi meghatározása minden kezelési csoportban. (A) Autofágia kialakulása a takrolimusz (TAC) vesében és/vagynikotin(NIC) kezelt patkányok (nyíl); (B) autofág rekesz, amely mitokondriumokat tartalmaz a 'TAC és/vagy NIC veséjében(nikotin)kezelt patkányok (mitofágia, nyíl); (C) normál mitokondriumok; (D) csökkent mitokondriális szám a vesékben a TAC és/vagy a NIC(nikotin)kezelt patkányok;(E) mitokondriális fúzió látható TAC- és/vagy NIC-kezelt patkányok veséjében (kör);(F) mitokondrium két vagy több leányszervecskére oszlik a TAC- és/vagy NIC-kezelt patkányok veséjében (hasadás, kör) . VH, vivőanyag; LC3B, könnyű lánc 3B; PINK1, foszfát és tenziós homológ deletálva a 10. kromoszómán indukált kináz 1-en; OPA, optikai atrófia fehérje; Drp, dinamin-rokon fehérje.p
fisetinról rőlvese
A NIC hatása(nikotin)az endoplazmatikus retikulum stresszről krónikus TAC nefrotoxicitásban
Amint a 7. ábrán látható, a Nicor TAC riboszómák degranulációját, szétkapcsolt és kitágult ciszternákat, valamint peroxiszóma vakuolizációt indukált a durva endoplazmatikus retikulumban (ER), míg a sima ER szerkezet csaknem normális maradt (7B. ábra). Az immunblot analízis kimutatta, hogy vagy a NIC(nikotin)vagy a TAC növelte az ER stresszhez kapcsolódó gének, köztük a CHOP, Bip, IRE-1 és ATF-6 expresszióját, de expressziójuk tovább nőtt a kettő kombinációjával (7C. ábra).
7. ábra. Az endoplazmatikus retikulum(ER) stresszhez kapcsolódó gének transzmissziós elektronmikroszkópos (A, B) és immunblot analízisének reprezentatív mikrofényképei (C).(A) Normál durva ER (nyilak); (B) riboszómák degranulációja, szétkapcsolt és kitágult ciszternák, valamint a durva ER hólyagos dilatációjanikotin(NIC) és/vagy takrolimusz (TAC) kezelt patkányvese. VH, vivőanyag;CHOP, C/EBP homológ fehérje;Bip, kötő immunglobulin fehérje; IRE-1c,inozitolt igénylő fehérje-1c; ATF, aktiváló transzkripciós faktor. p< o.01="" vs.vh,="">
VITA
A cigarettázás fontos módosítható kockázati tényező a krónikus vesebetegség progressziójában mind az egészséges populációban, mind az alapbetegségben (pl. cukorbetegség, magas vérnyomás) szenvedő betegeknél. Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dohányzás fokozza a vizelet albumin kiválasztását és károsan befolyásolja a veseműködést [16]; emellett a dohányzás abbahagyása javíthatja a CKD-ben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek proteinuriáját, és lassíthatja a végstádiumú vesebetegség kialakulását [1-,18]. Ezenkívül akár a recipiens, akár a donor dohányzása hozzájárul a kilökődési epizódok kialakulásához és a krónikus allograft nefropátiához, ami allograft elvesztéséhez vezet vesetranszplantáció során [19,2o]. A dohányzásnak ezek a káros hatásai (NIC(nikotin)) az s/6 nephrectomia[2al] és a diabéteszes nephropathia [o] rágcsálómodelljein végzett vizsgálatok tükrözik. Jelen tanulmányban azt találtuk, hogy a NIC(nikotin)súlyosbítja a TAC-indukált frakcionált mezangiális területet és a TIF-et. Ezek a kóros elváltozások a vesefunkció kifejezettebb károsodásához és a vizelet fehérjekiválasztásának fokozásához vezettek. Ezen eredmények és más jelentések alapján azt javasoljuk, hogy a dohányzás felgyorsíthatja a vese allograft elvesztését azoknál a transzplantált recipienseknél, akik TAC-alapú immunszuppresszánsokat kapnak.
A gyulladás kulcsszerepet játszik a krónikus TAC-nefrotoxicitás kialakulásában, mivel megelőzi a folyamatos vesehegesedést. A káros ingerekre adott válaszként megnövekedett proinflammatorikus mediátorok toborozhatnak gyulladásos sejteket, amelyek viszont túlzottan expresszálják a pro-inflammatorikus és profibrotikus citokineket, például kemoattraktánsokat, adhéziós molekulákat és TGF- 1. Nemrég kimutattuk, hogy az NLRP3-dependens és független gyulladás részt vesz a krónikus TAC nefrotoxicitás [s] patogenezisében. Eredményeink azt mutatják, hogy a NIC beadása(nikotin)A TAC-kezelt patkányokra felerősíti a piroptózissal kapcsolatos gének (NLRP3, IL-1 és I-18), a proinflammatorikus mediátorok MCP-1, valamint a profibrotikus citokinek TGF- és CTGF expresszióját, ami túlzott ED-1-pozitív sejtek beáramlása és ig-h felszabályozása; ezek a válaszok a glomeruláris és tubuláris sérülések súlyosságát tükrözik. Eredményeink összhangban vannak Arany és munkatársai[22] és Agarwal és munkatársai[23] eredményeivel, amelyek kimutatták a NIC vesegyulladásra és fibrózisra gyakorolt hatását.
Bár a NIC(nikotin)Ebben a modellben a krónikus TAC nefrotoxicitás súlyosbodása multifaktoriális lehet, valószínűleg az oxidatív stressz hatásával függ össze. Köztudott, hogy a krónikus TAC-kezelés szorosan összefügg az afferens arteriolopathiával összefüggő hipoxiával, amely ezt követően oxidatív stresszhez kapcsolódik, ami viszont aktiválja a profibrotikus TGF- 1 túlzott expresszióját, ami fibrózishoz vezet. Ezt a konstrukciót alátámasztja az a megfigyelés, hogy az antioxidáns terápiák (pl. koenzim Q10) gyengítik a TGF- 1 expressziót és a TIF-et azáltal, hogy megőrzik a mitokondriális integritást krónikus TAC nefrotoxicitás esetén 24]. A közelmúltban in vitro vizsgálatokból származó elsöprő bizonyítékok kölcsönhatást mutatnak a krónikus NIC-expozíció és az oxidatív stressz között számos vesekárosodás esetén [o,25,26. Itt azt találtuk, hogy a NIC növeli a szérum és a vizelet 8-OHdG szintjét és fokozza az oxidáns fehérje expresszióját, miközben elnyomja az antioxidáns fehérje expressziót, ezáltal fokozza a TAC által kiváltott oxidatív stresszt, valamint a fibrózist. Valójában a TAC-kezelt vesék NIC súlyosbodása ebben a vizsgálatban az oxidatív stressznek tulajdonítható.
cistanche merevedési zavar
Az is lehetséges, hogy mind az apoptózis (I. típusú programozott sejthalál), mind az autofágia (II. típusú programozott sejthalál) részt vesz a NIC-ben(nikotin)- felgyorsult krónikus TAC nefrotoxicitás. Amint azt korábban bemutattuk, a NIC közvetlenül indukálja a podocita és a vese proximális tubulussejt apoptózisát [27,28]; közvetve apoptotikus sejthalált is indukál az oxidatív stressz[2g] vagy a TGF- 1[22] aktiválása révén.NIC(nikotin)autofágiát is indukálhat a hasnyálmirigy-csillagsejtekben Bo], az újszülött egér szívizomsejtekben31] és a vaszkuláris simaizomsejtekben 32]. Így az oxidatív stressz és a programozott sejthalál egymással összefügg. A TUNEL assay és az elektronmikroszkóp segítségével egyértelműen megfigyeltük, hogy a NIC szignifikánsan megnövelte a TUNEL-pozitív sejtek számát a tubuláris epiteliális sejtekben, az intersticiális vaszkuláris endothel sejtekben és az autofág kompartmentekben a TAC-kezelt patkányvesékben. Ezeket a morfológiai változásokat az apoptózissal vagy autofágiával kapcsolatos gének szabályozási zavara kísérte patkányvesékben, ami sejthalálhoz vezetett. Ez a kumulatív bizonyíték arra utal, hogy a NIC(nikotin)önmagában nem csak oxidatív stresszt és programozott sejthalált indukál, hanem elősegíti a TAC vesére gyakorolt káros hatását is, ami veseműködési zavarokhoz és szerkezeti károsodáshoz vezet, amint azt korábban a streptozotocin (STZ) által kiváltott diabéteszes nefropátia [o] és CKD modelljeiben leírták. s/6 nephrectomia) B3].
Ezenkívül az oxidatív stressz eredetű intracelluláris organellumok, mint például a mitokondriális diszfunkció és az ER stressz kritikus szerepet játszanak a krónikus TAC nefrotoxicitás integritásában, kiváltják az ER stresszt, valamint szabályozzák a mitokondriális és az ER stresszt szabályozó géneket, és a hatásokat rontja a kettő kombinációja. . Így a mitokondriális alkalmasság romlása és az ER stressz okozhatja a NIC hatását(nikotin) a TAC által kiváltott vesekárosodásra
Tanulmányunk feltárta, hogy a NIC(nikotin)15 mg/kg dózisban súlyosbítja a TAC által kiváltott vesekárosodást oxidatív stressz, gyulladás és programozott sejthalál révén, összhangban a korábbi tanulmányokkal [27,37,38]. Mások azonban ellentétes eredményeket figyeltek meg. Sadis és mtsai. Bg] kimutatta, hogy a NICat 0,s mg/kg dózisban megvédi a vesét az ischaemia/reperfúziós sérüléstől a kolinerg gyulladásgátló útvonalon keresztül. Agarwal és munkatársai egy másik tanulmánya.[23] arról számolt be, hogy a NIC-vel végzett hosszú távú orális kezelés(nikotin)(28 hét) renoprotektív hatást biztosít a spontán proteinuria patkánymodelljében (München-Wistar-Frömter patkányok). A NIC vesére gyakorolt szerepében mutatkozó eltérés okai ismeretlenek, de függhetnek a NIC dózisától, a gyógyszeres kezelés időtartamától vagy a rágcsálómodelltől. Ezen problémák megoldásához további vizsgálatokra van szükség. Ez a tanulmány egyértelműen bizonyítja, hogy a NIC súlyosbítja a TAC által kiváltott vesekárosodást a krónikus TAC nefrotoxicitás patkánymodelljében. Az oxidatív stressz súlyosbodása és a programozott sejthalál lehet az egyik mechanizmus a NIC káros hatásainak hátterében. Eredményeink nagyobb betekintést nyújtanak a dohányzás hatásaiba a transzplantált betegek körében.
cistamche a vese működésében
IRODALOM
1. Bentata Y. Tacrolimus: 2o éves felhasználás felnőttkori vesetranszplantációban: mit kell tudni a nefrotoxicitásáról. Artif orgonák 202044140-152.
2. Sikma MA, Hunault CC, van de Graaf EA, et al. Magas takrolimusz vérkoncentráció korai tüdőtranszplantáció után és a vesekárosodás kockázata. Eur J Clin Pharmacol 201773:573-58o.
3. Yagisawa T, Omoto K, Shimizu T, Ishida H, Tanabe K. Az arteriosclerosis in zero-time biopszia a takrolimusz által kiváltott krónikus nephrotoxicitás kockázati tényezője. Nephrology (Carlton)201s;2o Suppl2:s1-57.
4. Nankivell BJ, P'Ng CH, O'Connell PJ, Chapman JR. A kalcineurin inhibitor nefrotoxicitás a longitudinális szövettan lencséjén keresztül: a ciklosporin és a takrolimusz korszakok összehasonlítása. Transzplantáció 2016;1oo:1723-171.
5. Lim SW, Shin Y, Luo K és mtsai. A Klotho hatása az autofágia clearance-ére takrolimusz által kiváltott vesekárosodásban. FASEB J 2o193:2694-2706.
6. Lim SS, Vos T, Flaxman AD et al.A 67 kockázati tényezőnek és kockázati tényező klaszternek tulajdonítható betegség- és sérülésteher összehasonlító kockázatértékelése 21 régióban, 199o-201o: szisztematikus elemzés a Global Burden of Dis-ease Study 201o.Lancet 2o12;38o:2224-226o.
7. Formanek P, Salisbury-Afshar E, Afshar M. Segítség az ESRD-ben és a CKD korábbi stádiumában szenvedő betegeknek a dohányzásról való leszokásban. Am J Kidney Dis 2018;72:255-266.
8. Jain G, Jaimes EA.Nikotina dohányosok krónikus vesebetegségének jelzése és progressziója. Biochem Pharmacol 2013;861215-1223.
9. Zhang LY, Jin J, Luo K és munkatársai. A Shen-Kang védelmet nyújt a takrolimusz által kiváltott vesekárosodás ellen. Koreai JIntern Med 2019341078-1090.
10. Ibrahim ZS, Alkafafy ME,Ahmed MM, Soliman MM.A kurkumin renoprotektív hatása a cukorbetegség és a cukorbetegség együttes oxidatív stressze ellennikotinpatkányokban. Mol Med Rep 2016;13:3O17-3026.
