3. rész: A kalpasztatin megakadályozza az angiotenzin Il által közvetített podocita sérülést az autofágia fenntartása révén

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kérem kattintson ide a 2. részhez

cistanchekezelni tudjaakut veseelégtelenség

8. ábra| A calpastatin túlzott expressziója megakadályozza az angiotenzin Il (Angel) és a magas sótartalmú étrend (HSD) által kiváltott autofágia csökkenését a podocitákban. (a, b) Reprezentatív immunfluoreszcens képek a P62 (zöld) és Podocalyxin (PODXL; piros) expressziójáról a glomerulusokban zöld fluoreszcens protein (GFP)-LC3 és CST'9 (transzgén kalpasztatin) GFP-LC3 egerekből 6 hetes kezelés után Angel plusz HSD. Az ábra-alrészek alapjellel nagyobb nagyítást jeleznek. A sejtmagokat Hoechsttel (kék) festették meg. Bars{10}} um. (c,d) A P62 plusz terület mennyiségi meghatározása glomeruláris szakaszonként.n=9 vad típusú (WT) egerek és n=7 CST'9 egér a (c), és n=16 GFP-LC3 egerek és n=16 CST'9 GFP-LC3 egerek a (d). Mann-Whitney teszt:**P=0,0033 (c),**P=0,0011 (d), (e,f) reprezentatív

immunfluoreszcens képek a GFP(zöld) és P62 (piros) expressziójáról GFP-LC3 és CST'9GFP-LC3 egerek glomerulusaiban 6 hét Angel plusz HSD kezelés után. Az ábra-alrészek alapjellel nagyobb nagyítást jeleznek. A nyílhegyek GFP plusz P62 plusz autofagoszómákat jeleznek. G Páratlan t-próba egyenlő SD-vel: P=0.1014. A kép megtekintésének optimalizálásához tekintse meg a cikk online változatát a www. vese-nemzetközi org.

megerősítette a szög hatását a podocita sérülésre, és az AT1 podocita-specifikus géncélzása azt mutatta, hogy az AT1 receptorok aktiválása a glomerulusban kísérleti lupus nephritisben elegendő a vesekárosodás felgyorsításához hipertónia hiányában. Modellünkben a calpain által közvetített autofágia diszreguláció a podocitákon történő közvetlen AnglI-AT1 jelátvitelhez köthető, vagy a magas vérnyomás következménye. Erre a kérdésre korai választ adhatunk. Valójában a DOCA-só modellben P62-felhalmozódást is találtunk a magas vérnyomású egerek podocitáiban (S3 kiegészítő ábra). Ez arra utal, hogy ebben a modellben a podocitákban autofágia blokád fordul elő, amely állítólag független a szögtől. További vizsgálatokra lenne szükség, amelyek szelektíven értékelik a podocita kalpainaktivitással és autofágiás fluxussal kapcsolatos podocita-károsodást AT1-hiányos egerekben a podocitákban annak meghatározására, hogy a podocita autofágia ilyen szabályozása függ-e az Angi közvetlen vagy közvetett hatásaitól.

A calpain-1 és a calpain-2 mindenütt jelenlévő gyulladást elősegítő proteázok, amelyek aktivitását a kalpasztatin, a specifikus inhibitoruk szabályozza. Valójában a kalpasztatin szelektíven gátolja a cal-fájdalmakat, és ez idáig egyetlen más proteázt sem. A kalpain aktivációt a közelmúltban számos kóros összefüggésben összefüggésbe hozták a vesekárosodással." A kalciumcsatorna-transzporter tranziens receptor potenciális C6-csatornájáról kiderült, hogy Ca²f/calcineurin aktiváción keresztül aktiválja a calpaint-1 podocitákban. Fokális és szegmentális glomerulosclerosisban szenvedő betegek veséje megnövekedett tranziens receptorpotenciális csatorna C6 expressziója, fokozott kalpain és calcineurin aktivitás, valamint csökkent a kalpain céltalin -1 expressziója, ami kritikus a podocita citoszkeletális stabilitása szempontjából. A tranziens receptor potenciális C6 csatorna szintén közvetlenül kötődik a kalpainhoz-1 és a kalpainhoz-2. Ez a kölcsönhatás döntő fontosságú a talin-1 hasításának szabályozásában és a podociták mozgékonyságának szabályozásában.2

A kalpasztatint túlzottan expresszáló transzgenikus egerek védettek az érrendszeri átalakulás és az AngII-függő gyulladás ellen; gyulladás ellen a glomerulonephritis, szepszis vagy allograft kilökődés modelljeiben; és az öregedéssel összefüggő gyulladások ellen./"A podocita sérülést ezekben az egerekben nem vizsgálták. Peltier és munkatársai kimutatták, hogy a calpastatin túlzott expressziója megakadályozta az Angl-függő perivaszkuláris gyulladást a vesékben. Így a CST egerek vesevédelme közvetíthető, legalábbis Modellünkben értékeltük a makrofágok és limfociták infiltrációját, és nem találtunk szignifikáns különbséget a vesegyulladásban a CST és a kontroll egerek között, amikor a globális vese leukocita infiltrációt elemeztük (S6 kiegészítő ábra).

Cistanchetudenyhíti a vesebetegséget

A calpain a közelmúltban részt vett az autofágia szabályozásában (amelyet a közelmúltban Weber és munkatársai ismertettek), érdekes endo-atheroprotektív tulajdonságokkal a calpain gátlásában diabéteszes környezetben az autofágia helyreállítása révén. Tessék, mi

9. ábra: Glomeruláris endoplazmatikus retikulum (ER) stressz és oxidatív stressz. (a) Az ER stressz, oxidatív stressz és apoptózis útvonal génjeinek mRNS expressziójának kvantitatív polimeráz láncreakció elemzése Qiagen kvantitatív polimeráz láncreakció tömb segítségével vad típusú (WT), Nphs2.cre Atg5 és Nphs2.cre Atg5 glomerulusokban. CST'9 egerek 6 hét angiotenzin II (Angel) és magas sótartalmú diéta (HSD) után. Az adatokat a génexpresszió log2-szeres változásának hőtérképeként mutatjuk be.n=5 egér genotípusonként. (b) Az Nphs2.cre Atg5-ben szignifikánsan fel- vagy alászabályozott gének reprezentációja a WT egerekkel szemben. (c) A gének reprezentációja szignifikánsan felfelé vagy lefelé szabályozott CSTl9-ben a WT egerekkel szemben. (b,c) Páratlan t-próba egyenlő SD-vel: P<>

cistanchetudakut veseelégtelenség kezelésére

beszámolt arról, hogy a calpain-gátlás a kalpasztatin túlzott expresszióján keresztül (i) megakadályozta a podocita sérülését a magas vérnyomás alatt, és (ii) helyreállította az autofágiát a podocitákban, így kiemelve a kalpain aktiválásának új, káros szerepét a magas vérnyomás során az autofágia gátlásán keresztül.

Kimutatták, hogy szinte az összes ATG fehérjét hasítják a kalpainok in vitro. Itt azt feltételeztük, hogy az autofágia fenntartását hipertóniás CST'8 egerekben a kalpain gátlása közvetíti. Hipotézisünk alátámasztására kimutattuk, hogy a CSTTg-ből származó podociták csökkent kalpainaktivitást mutatnak, ha AnglI-vel provokálják őket.

in vitro (3c. ábra). Megnövekedett ATG5 fehérjeszintet találtunk a CST'号 mikrofonból származó podocitákban, ami arra utal, hogy a calpasztatin túlzott expressziója megakadályozta a kalpain által közvetített ATG5 hasítást ebben az összefüggésben (5a ábra). Ezzel szemben kimutatták, hogy a kalpasztatin által közvetített kalpain-gátlás független lehet a proteázaktivitás gátlásától; így nem zárhattuk ki az autofágia kalpasztin általi szabályozását a kalpain enzimatikus aktivitásától függetlenül.

Összefoglalva, ezek az eredmények feltárták a kalpasztatin korábban fel nem ismert szerepét a podocita autofágia szabályozásában, és útmutatást adtak olyan új terápiás stratégiák vizsgálatához, amelyek javítják a podociták túlélését a hipertóniás nephropathiák során.

KÖZZÉTÉTEL

Egyik szerző sem nyilatkozott egymással versengő érdekekről.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezt a munkát az Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (Inserm) és az Université de Paris támogatta.

a Ministere de IEducation Nationale, de la Recherche et de la Technologie diplomás ösztöndíja támogatja. Az OL-t az Európai Diabétesz Tanulmányozási Alapítvány (EFSD) díján keresztül finanszírozták, amelyet az EFSD/Novo Nordisk Program for Diabetes Research in Europe, valamint a Société Francophone du Diabetes (SFD) támogatásával támogattak. BR és CH a Starting Grant támogatásból valósult meg. 107037 az Európai Kutatási Tanácstól és az Európai Uniótól (P-LT). Az YS-t a Fondation de France diplomás ösztöndíja támogatta.

Köszönjük Elizabeth Hucnak, Nicolas Pereznek, Corina Suldacnak és az ERI U970 csapatának (Université de Paris, PARCC, Inserm, Paris, Franciaország) az állatok gondozásában és kezelésében nyújtott segítséget, Nicolas Sorhaindonak pedig a biokémiai méréseket (ICB-IFR2, Laboratoire de Biochimie) , Hopital Bichat, Párizs, Franciaország), valamint Alain Schmitt és Jean-Marc Masse transzmissziós elektronmikroszkópiához (Institut Cochin, Párizs, Franciaország). Köszönjük Morgane Le Gall-nak (Cochin proteomikai létesítmény 3P5, Párizs, Franciaország) a silico elemzésben nyújtott segítségért. Elismerjük Véronique Oberweis, Bruno Pillard és Cyrille Mahieux (Université de Paris, PARCC, Inserm, Párizs, Franciaország) adminisztratív támogatását.

KIEGÉSZÍTŐ ANYAG

Kiegészítő fájl (PDF)

S1 ábra. Az elsődleges podocita tenyészet podocita markereket expresszál. Western blot analízis az NPHS1 és NPHS2 podocita markerek expressziójáról WT és CST egerekből származó primer podocita tenyészetben. A tubulin (TUBA) terhelési kontrollként szolgál. Genotípusonként n =4 egér képviselője.

S2 ábra. A podocita autofágia magas alapszintje. (A, B)

Reprezentatív immunfluoreszcens képek a GFP (zöld) és NPHS1 (piros) expressziójáról glomerulusokban GFP-LG egerekből, amelyeket 4 órával a leölés előtt CQ-val (80 mg/kg) kezeltek vagy nem. A nyílhegyek GFP plusz autofagoszómákat mutatnak.(C, D) Reprezentatív immunfluoreszcens képek a GFP(zöld) és P62(piros) expressziójáról GFP-LC3 egerek glomerulusaiban, amelyeket 4 órával a leölés előtt CQ-val (80 mg/kg) kezeltek vagy sem. A nyílfejek GFP plusz P62 plusz autofagoszómákat mutatnak. (AD)() nagyobb nagyítást jelent. A sejtmagokat Hoechst (kék) színnel festették meg. Bar=50 μm. N=4 egér állapotonként (EH) Reprezentatív immunfluoreszcens képek a GFP (zöld) és P62 (piros) expressziójáról a GFP-LC3 egerek primer podocitájában, amelyeket kezeltek (F, H) vagy nem (E, G) Bafilomycin A1 (100 nM) 4 órán át.N=5 egér állapotonként.

Az S3.P62 ábra podocitákban halmozódik fel a magas vérnyomás DOCA-só modelljében. (AC) Reprezentatív immunfluoreszcens képek a P62 (zöld) és PODXL (piros) expressziójáról WT egerek glomerulusaiban 2-6 hetes DOCA-só modell után. (') nagyobb nagyítást jelent. A sejtmagokat Hoechst (kék) színnel festették meg. Bar= 50 μm. (D) A P62 terület számszerűsítése podocita területenként ( százalék ).N=5-6 egér állapotonként. Egyirányú varianciaanalízis: idő P= 0,0059, Sidak többszörös összehasonlító tesztje: D42 versus D14* P=0.0055, D28 versus D14P=0.8590.

S4 ábra. A podocita autofágia nélkülözhetetlen a podocita fejlődéséhez. (A) szisztolés vérnyomás, (B) vizelet albumin-kreatinin arány és (C) vér karbamid-nitrogénszintje Atgsloxlbx és Nphs2.cre Atg5oxlox egerekben. N =5-6 egér genotípusonként. Az értékeket egyedi diagramok és átlagok ± SEM formájában mutatjuk be. Mann-Whitney teszt: P=0.7273(A), P=0.4286(B) és P=0.6623(C). (DE) Reprezentatív képek a Masson-féle trikrómmal festett glomerulusszelvényekről Atg5oxlox és Nphs2.cre Atgsloxlbx egerekből. (FG) Reprezentatív immunfluoreszcens képek a PODXL(zöld) és WT1(piros) expressziójáról Atg5bxlox és Nphs2.cre Atgsboxlo egerekben. A sejtmagokat Hoechst-tel (kék) festették. (DG)Bar=50 um.N=6 egér genotípusonként. (HI) Reprezentatív mikrofényképek Atgslox/ox és Nphs2.cre Atgsox/o egerek glomerulusainak transzmissziós elektronmikroszkópos metszeteiről. Bár=1 um. N=3 egér genotípusonként. S5 ábra. A calpastatin túlzott expressziója nem befolyásolja a veseműködést a kiinduláskor. (A)vér karbamid-nitrogén és (B) plazma albumin szintjei 12-hetes GFP-LC3 és CST'9 GFP-LC3 egerekben.N=5 GFP-LC3 és N=6CST9 GFP -LC3.Az értékeket egyedi diagramok és átlagok ± SEM formájában mutatjuk be. Mann-Whitney teszt: P=0.6623 (A) és P=0.9307(B). (C,D) Reprezentatív képek a Masson-féle trikrómmal festett glomerulusszelvényekről GFP-LC3 és CST19 GFP-LC3 egerekből.(EH) Reprezentatív immunfluoreszcens képek a PODXL(E, F) és NPHS1(G, H) expressziójáról GFP-LC3 és CSr9 GFP-LC3 egerek. (CH) Bar =50 um. (UJ) A PODXL és az NPHS1 terület társított mennyiségi meghatározása glomeruláris metszetenként. N=5 GFP-LG3 és N=6 CST19 GFP-LC3. Az értékek egyedi diagramokként és átlagok ± SEM formájában jelennek meg. Mann-Whitney teszt: P=0.1898(A) és P= 0.8413 (B).

S6 ábra. A kalpasztatin túlzott expressziója nem befolyásolja a globális vesegyulladást. Az F4/80(A, B) és CD3 (DE) expressziójának reprezentatív immunhisztokémiája GFP-LG3 és CS79 GFP-LC3 egerekben 6 hetes angiotenzin I plusz HSD.Bar{11}} um. (C, F) Az F4/80 és CD3 terület társított mennyiségi meghatározása vesemetszetenként. N=7 CST19 GFP-LG3 és N=8 GFP-LC3 egerek. Az értékek egyedi diagramok és átlagok ± SEM. Mann-Whitney teszt: P=0.3969 (C) P=0.3357(F).

Figure S7.Podocyte autophagy deficiency does not induce ER stress or oxidative stress in young adults at baseline.qPCR analysis of the mRNA expression of genes of the ER stress, oxidative stress, and apoptosis pathway by Qiagen qPCR array in glomeruli from WT and Nphs2.cre Atgsoxlomice (A) and WT and CSr9 mice (B).N=4 mice per genotype. For Nox3, Ct >33.

S1 táblázat. A kalpain hasítási helyek in silico previsionja. A kalpain hasítási helyeket a podocitákkal és az autofágiával kapcsolatos fehérjékben GPS-CCD (http://ccdbiocuckoo.org), CaMPDB (http://calpain.org) és DeepCalpain Predict (http://deepcalpain.cancerbio) segítségével jósolták meg . info/help.php).

Kiegészítő fájl (Excel)

S2 kiegészítő táblázat. A calpain hasítási helyek in silico prevision teljes fájlja. A kalpain hasítási helyeket a podocitákkal kapcsolatos és autofágiával kapcsolatos fehérjékben GPS-CCD (http://ccd. biocuckoo.org), CaMPDB (http://calpain.org) és DeepCalpain Predict (http://deepcalpain) segítségével jósolták meg .cancerbio.info/help.php). A GPS-CCD és a DeepCalpain Predict minden egyes fehérjénél újraindul a predikciós hasítási helyek.

Cistancheenyhíthetivesebetegség

IRODALOM

1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA és mtsai.A krónikus vesebetegség prevalenciája az Egyesült Államokban.JAMA.2007;298:2038-2047.

2. Collins A, Vassalotti JA, Wang C és mtsai. Kit célozzon meg a CKD 27. Riser BL, Cortes P, Heilig C, et al, Cyclic stretching force selectively up-screening? A cukorbetegség, a magas vérnyomás és a szív- és érrendszeri betegségek hatása. Am J Kidney Dis.2009;53:S71-S77.szabályozza a transzformáló növekedési faktor-béta izoformákat tenyésztett patkány mezangiális sejtekben. Am J Pathol. 1996;148:1915-1923.

3. Chang TL, Liz, Chen SC, et al. Risk factor for ESRD in individuals with 28. Kretzler M, Koeppen-Hagemann I, Kriz W. A podocyte-károsodás kritikusan megőrzött becsült GFR albuminuriával és anélkül: eredmények a vese korai értékeléséből Program (KEEP).Am JKidney Dis.201361:S4-S11.

4. Hsu CY, McCulloch CE, DarbinianJ és mtsai. Emelkedett vérnyomás és a végstádiumú vesebetegség kockázata azoknál az alanyoknál, akiknél nincs kiindulási vesebetegség. Arch Intern Med. 2005;165:923-928.

5. Nagase M, Shibata S, Yoshida S és mtsai. Dahl-só-hipertóniás patkányok glomerulopathiájának hátterében podocitasérülés áll, amelyet az aldoszteron-blokkoló, a Hypertension visszafordít.2006:47;1084-1093.

6. Garovic VD. Wagner SJ, Turner ST, et al, Urinary podocyte excretion as a marker for preeclampsia.Am J Obstet Gynecol. 2007;196,320.e321-e327. 7. Craici IM, Wagner SJ, Bailey KR és mtsai. A podocyturia megelőzi a proteinuriát

és a preeclampsia klinikai jellemzői: longitudinális prospektív vizsgálat. Magas vérnyomás. 2013;61:1289-1296.

8. Wang G, Lai FM, Kwan BC, et al. Podocita veszteség humán hipertóniás nephrosclerosisban. Am J Hipertónia. 2009:22:300-306.

9. Wangi.Kwan BC, Lai FM.et al, hypertoniás nephrosclerosisban szenvedő betegek intrarenális expressziója. JHypertens vagyok. 2010;23:78-84. 10. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G és munkatársai. Krónikus proteinuriás

nephropathiák: kimenetelek és a kezelésre adott válasz egy 352, különböző vesekárosodási mintájú betegből álló leendő kohorszban.Am JKidney Dis. 2000;35:1155-1165.

11. Fukuda A. Wickman LT, Venkatareddy képviselő, et al. A destabilizált glomerulusokból származó angiotenzin l-függő perzisztens podocitavesztés a végstádiumú vesebetegség progresszióját okozza. Kidney Int. 2012:81:40-55.

12. Tuncdemir M, Ozturk M. Az angiotenzin-ll receptor blokkolók hatása podocita károsodásra és glomeruláris apoptózisra kísérletes streptozotocin által kiváltott diabéteszes nephropathia patkánymodelljében. Acta Histochem. 2011:113:826-832.

13. Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG és mások. Az angiotenzin Ⅱl hozzájárul a podocita sérüléshez azáltal, hogy növeli a TRPC6 expresszióját egy NFAT által közvetített pozitív visszacsatolási útvonalon keresztül. J Pathol.2011;179:1719-1732.

14. Az EUCLID Study Group. A lizinopril randomizált, placebo-kontrollos vizsgálata inzulinfüggő cukorbetegségben és normoalbuminuriában vagy mikroalbuminuriában szenvedő, normotenzív betegeknél. Lancet.1997;349:1787-1792.

15.de Zeeuw D.Remuzi G.Parving HH és munkatársai, Proteinuria, a renoprotection célpontja 2-es típusú diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél: RENTAL tanulságai. Vese Int.2004;65:2309-2320.

16. Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. Az angiotenzin által indukált glomeruláris permszelektivitás változásai podocita diszfunkciót és résrekesz fehérje átrendeződést jelentenek. Semin Nephrol, 2004;24:131-140. 17. Wang L Flannery, PJ, Spurney RF. Angiotenzin Il-receptor altípusok jellemzése podocitákban.JLab Clin Med. 2003:142:313-321.

18. Langham RG, Kelly DJ, Cox A és társai. A proteinuria és a podocita résrekesz fehérje, a nephrin expressziója diabetikus nephropathiában: az angiotenzin-konvertáló enzim gátlásának hatásai. Diabetologia. 2002;45:1572-1576.

19. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S és mtsai. Az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor, az angiotenzin Ⅱ receptor antagonista és a kalcium antagonista hatása a vizelet podocitáira IgA nephropathiában szenvedő betegeknél.Am J Nephrol. 2000;20:373-379.

20. Henger A, Huber T, Fischer KG és munkatársai. Az angiotenzin ll növeli a citoszol kalcium aktivitást patkány podocitákban tenyészetben. Kidney Int. 199752:687-693.

21. Praga M, Hernandez E, Montoyo C és mtsai. Az angiotenzin-konvertáló enzim gátlásának hosszú távú jótékony hatásai nephrosis proteinuriában szenvedő betegeknél. Am J Kidney Dis.1992:20:240-248.

22. Nitschke R, Henger A. Ricken S és munkatársai Az angiotenzin Ⅱl növeli az intracelluláris kalcium aktivitást az intakt glomerulus podocitáiban. Kidney Int, 200057:41-49.

23. Gloy J, Henger A. Fischer KG és munkatársai Az angiotenzin II modulálja a podociták sejtfunkcióit. Kidney Int Suppl. 1998:67S168-S170.

24. Micelil, Burt D, Taraba E és mtsai. A Stretch az angiotenzin Il-AT(1)-függő mechanizmuson keresztül csökkenti a nephrin expresszióját humán podocitákban: a roziglitazon hatása. Am J Physiol Renal Physiol.2010;298:F381-F390. 25. Endlich N, Endlich K. Nyújtás, feszültség és adhézió – az aktin citoszkeleton adaptív mechanizmusai podocitákban. Eurj Cell Biol. 2006;85:229-234.

lépés a glomerulosclerosis kialakulásában uninefrektomizált dezoxikortikoszteron hipertóniás patkányban. Virchows Archiv. 1994;425:181-193.

29. Jung HS, Chung KW, Won Kim J és munkatársai. Az autofágia elvesztése csökkenti a hasnyálmirigy béta-sejt tömegét és működését, ami hiperglikémiát eredményez. Cell Metab.2008;8:318-324.

30. Ebato C, Uchida T, Arakawa M és mtsai. Az autofágia fontos szerepet játszik a szigetek homeosztázisában és a béta-sejttömeg kompenzáló növekedésében a magas zsírtartalmú étrend hatására, Cell Metab.2008;8:325-332. 31, L

Lenoir O, Jasiek M, Henrique C és mtsai.Endothel sejt és podocita autofágia szinergikusan véd a cukorbetegség által kiváltott glomerulosclerosis ellen. Autofágia. 2015;11:1130-1145.

32. Hartleben B, Godel M, Meyer-Schwesinger C és mtsai. Az autofágia befolyásolja a glomeruláris betegségek érzékenységét és fenntartja a podocita homeosztázist öregedő egerekben. J Gin Invest. 2010;120:1084-1096.

33. Sato S, Kitamura H, Adachi A et al. A vesebiopsziás minták podocitáiban kétféle autofágia: ultrastrukturális vizsgálat. J Submiarosc Cytol Pathol, 2006;38:167-174,

34. Asanuma K Tanida l, Shirato l, et al. A MAP-LC3, egy ígéretes autofagoszómális marker, a podociták PAN nephrosisból történő differenciálódása és helyreállítása során kerül feldolgozásra. FASEBJ.2003;17:1165-1167. 35. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, et al.Az autofágia a sejtes önemésztés révén küzd a betegségek ellen. Nature.2008;451:1069-1075.

36. Yang LLP, Fu S és mtsai.A hibás máj autofágia elhízásban elősegíti az ER stresszt és inzulinrezisztenciát okoz. Cell Metab.2010;11:467-478. 37. Xie Z, Klionsky DJ. Autofagoszóma képződés: maggépezet és adaptációk. Nat Cell Biol.2007;9:1102-1109.

38. Kume S, Thomas MC, Koya D. Tápanyag-érzékelés, autofágia és diabetikus nephropathia. Cukorbetegség. 2012;61:23-29.

39. Kume S, Uzu T, Maegawa H, et al.Autofágia: a vesebetegségek új terápiás célpontja. Clin Exp Nephrol.2012;16:827-832.

40. Huber TB. Edelstein CL, Hartleben B, et al.Emerging role of autophagia in vesefunction, betegségek and aging, Autophagia. 2012:8:1009-1031.

41. Weide T, Huber TB. Az autofágia hatásai a glomeruláris öregedésre és betegségekre. Cell Tissue Res. 2011;343:467-473.

42. Bork T, Liang W, Yamahara K et al. A podociták az autofágia magas alapszintjét tartják fenn, az mTOR jelátviteltől függetlenül.Autofagia.2020;16:1932-1948.

43. Peltier J, Bellocg A., Perez és mtsai. A kalpain aktiválása és szekréciója elősegíti a glomeruláris károsodást kísérleti glomerulonephritisben: kalpasztatin-transzgénikus egerek bizonyítékai. JAm Soc Nephrol, 2006:17:3415-3423. 44. Moeller M, Sanden SK, Soofi A és munkatársai. Cre-rekombináz podocita-specifikus expressziója transzgenikus egerekben. Genesis.2003;35:39-42.

45. Hara T, Nakamura K, Matsui M és mtsai. A bazális autofágia elnyomása idegsejtekben neurodegeneratív betegséget okoz egerekben. Természet.2006;441:885-889.

46. ​​Lazareth H, Henrique C, Lenoir O és munkatársai. A tetraspanin CD9 szabályozza a parietális hámsejtek migrációját és proliferációját, valamint a glomeruláris betegség progresszióját. Nat Commun. 2019:10:3303.

47. Bolle G, Flamant M, Schordan S és mtsai. Az epidermális növekedési faktor receptora elősegíti a glomeruláris sérülést és a veseelégtelenséget gyorsan progresszív félhold glomerulonephritisben. Nat Med. 2011;17:1242-1250.

48. Lenoir O, Milon M, Virsolvy A et al. Az endotelin-1 közvetlen hatása a podocitákra elősegíti a diabéteszes glomerulosclerosis kialakulását. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1050-1062.

49. Henrique C, Bollee G, Lenoir O és mtsai. A nukleáris faktor eritroid 2-kapcsolódó 2-es faktor a peroxiszóma proliferátor által aktivált Y receptor podocita-specifikus expresszióját irányítja, amely elengedhetetlen a félhold GN-nel szembeni rezisztenciához.J Am Soc Nephrol,. 2016:27:172-188.

50. Perez, Dansou B, Herve R. et al. A T-limfociták által kibocsátott calpainok hasítják a TLR2-t az IL-17 expresszió szabályozása érdekében. J Immunol. 2016;196;168-181. 51. Raimbourg Q, Perez J, Vandermeersch S et al. A calpain/calpastatin

rendszernek ellentétes szerepe van a melanoma növekedésében és metasztatikus terjesztésében. PLoS One.2013:8;e60469.

52. Letavernier B, Zafrani L, Nassar D, et al. A calpainok hozzájárulnak a vaszkuláris helyreállításhoz a glomerulonephritis gyorsan progresszív formájában: externalizációjuk lehetséges szerepe. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012:32:335-342.

26.Durvasula RV, Petermann AT, Hiromura K, et al. Helyi aktiválás

53. Weber J, Pereira Sena P, Singer E és mtsai. Két dühös madár megölése egy szöveti angiotenzin rendszerrel a podocitákban mechanikus törzzsel. Kidney Int. 2004;65:30-39.stone: autofágia aktiválása a kalpainok gátlásával neurodegeneratív betegségekben és azon túl.Biomed Res Int. 2019;2019:4741252.