2. rész: A tanulás és a memória érzelmi modulációja Farmakológiai vonatkozások

Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Kattintson ide az 1. részhez

A konszolidáció érzelmi modulációja más neurotranszmitter rendszereket is magában foglal, noradrenerg receptor-függő módon. A noradrenalinhoz hasonlóan az amygdala dopaminszintje is megemelkedik olyan stresszhatások hatására, mint a lábrázkódás és a kényszerúszás (Coco és mtsai, 1992; Bouchez és mtsai, 2012). A tréning utáni intra-BLA dopamin mikroinjekciók fokozzák a retenciót, míg a D1 vagy D2 receptor antagonisták mikroinjekciói rontják a retenciót (Lalumiere et al., 2004). A b-adrenerg antagonisták BLA-n belüli egyidejű alkalmazása megakadályozza amemóriadopamin infúziók által kiváltott fokozódás, összhangban a b-adrenerg receptorok kritikus szerepével a BLA modulációjábanmemóriakonszolidáció. A bizonyítékok arra is utalnak, hogy a kolinerg rendszer befolyásoljamemóriakonszolidáció. A nucleus basalis magnocellulárisból származó kolinerg terminálisok optikai stimulációja és gátlása a BLA-ban fokozza, illetve rontja a félelem kondicionálásának megtartását (Jiang et al., 2016). A muszkarin m1 és m2 kolinerg receptorok blokkolása rontja a gátló elkerülő tanulás megszilárdulását (Power et al., 2003). Ezenkívül a dexametazon szisztémás adagolásának képessége fokozódikmemóriaA konszolidáció a BLA muszkarin receptorainak egyidejű aktiválásától függ (Power et al., 2000). Más tanulmányok kimutatták, hogy az opioid-peptid, a GABAerg és a muszkarin kolinerg hatásamemóriaaz amygdala noradrenerg aktivációjától függenek (McGaugh et al., 1988).

A CISTANCHE JAVÍTHATJA A MEMÓRIÁT

Ezek az eredmények meggyőző bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a BLA-ban lévő noradrenalin központi szerepet játszik a modulációbanmemóriakonszolidáció (McIntyre et al., 2003). Mivel a stresszorok elhúzódó, több mint 2 órán át tartó noradrenalin és dopamin felszabadulását idézhetik elő a BLA-ban (McIntyre et al., 2002; Bouchez és mtsai, 2012), ezek a katekolamin neurotranszmitterek valószínűleg kritikus szerepet játszanak a megnövekedett BLA aktivitás fenntartásában és különösen a BLA projekciós neuronok fokozott aktivitása (Zhang et al., 2013) egy érzelmileg izgató eseményt követően, amely lehetővé teszi a memória konszolidációjának modulálását. E következtetés alátámasztására az in vivo mikrodialízises vizsgálatok azt mutatják, hogy a gátló elkerülő edzést követően felszabaduló noradrenalin mennyisége erősen korrelál a patkány memóriamegtartási fokával 2 nappal később (McIntyre et al., 2002).

A közelmúltban végzett munkák azt vizsgálták, hogy a BLA tevékenységi mintái hogyan befolyásoljákmemóriakonszolidáció. Az elektrofiziológiai rögzítési vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a BLA aktivitás koherenciája másmemóriaA g-frekvencia tartományban (35–45 Hz) lévő struktúrák aránya növekszik a tanulási próbák során (Bauer és mtsai, 2007; Popescu és mtsai, 2009), bár az ilyen vizsgálatok nem határozták meg, hogy az aktivitás ok-okozati összefüggésben van-e a memóriafolyamatokkal. A legújabb eredmények azt sugallják, hogy a BLA projekciós neuronok optogenetikai stimulációja, közvetlenül az edzés után adott 40 Hz-es fényimpulzusok segítségével, javítja a gátló elkerülő tanulás megtartását (Huff et al., 2013). A 20 Hz-es fényimpulzusokkal végzett hasonló stimuláció azonban nem változtatja meg a retenciót, ami a BLA-aktivitás lehetséges fontosságára utal a körülbelül 40 Hz-es frekvenciatartományban egy tanulási eseményt követően.

További munkára lesz szükség annak kérdésében, hogy a BLA stimulálása aktivitáskitörésekkel abban a frekvenciatartományban elősegíti-e vagy fokozza-e a g oszcillációs aktivitás koherenciáját az amygdala és más struktúrák között, hogy bemutassuk az ilyen aktivitás funkcióját a BLA azon képességében, hogy modulálja a konszolidációt. más régiókra gyakorolt ​​hatásait. Az optogenetikai megközelítések azonban kétségtelenül elősegítik az amygdala modulációjának megértésétmemóriaAz ilyen megközelítések biztosítják az aktivitás időbeli pontos szabályozását, bizonyos útvonalak térbeli pontos szabályozását és specifikus neuronális szubpopulációk genetikailag precíz szabályozását egy heterogén struktúrán belül. Például a közelmúltban végzett optogenetikai és elektrofiziológiai felvételi vizsgálatok azt mutatják, hogy a jutalom-prediktív versus az averzió-prediktív jelzések növelik a nucleus accumbens felé vetülő BLA-neuronok aktivitását a központi amygdalával szemben (Beyeler et al., 2016). Így a BLA-n belüli heterogenitás, még ha egyszerűen megkülönböztetik is a neuronok projekciós célpontjait, valószínűleg kritikus szerepet játszik abban, hogy a BLA hogyan modulál.memóriakonszolidáció.

Különösen érdekes a BLA modulációjának megértésememóriaA konszolidáció az a kérdés, hogy mennyire általánosak az ilyen moduláció hatásai a memóriatípusok tekintetében. Bár a BLA memóriamodulációval kapcsolatos kutatások nagy része a gátló elkerülést, egy lábrázkódáson alapuló kontextuális tanulási feladatot alkalmaz, a bizonyítékok arra utalnak, hogy a BLA számos különböző típusú tanuláshoz befolyásolja a hosszú távú emlékek megszilárdulását. Ez magában foglalja a következőket: szorosan kapcsolódó típusok, mint például a kontextuális félelem kondicionálása (LaLumiere et al., 2003); az emlékezés egyéb formái, amelyek nagy valószínűséggel jelentős érzelmi izgalmat tartalmaznak, beleértve a térbeli és jelzett vízi labirintus tanulást (Packard et al., 1994); az érzelmileg izgató interoceptív eseményeken alapuló tanulás, mint például a kondicionált ízű averzió (Miranda et al., 2003; Guzman-Ramos és Bermudez-Rattoni, 2012); jutalom alapú tanulás, mint például az ingerek és a kokain közötti összefüggések (Fuchs és mtsai, 2006); valamint az újszerű tárgy- és kontextusfelismerési memória (Malin és McGaugh, 2006; Barsegyan és mtsai, 2014; Beldjoud és mtsai, 2015). Valójában, bár a korábbi kutatások során az amygdalával kapcsolatos bizonyítékok nagy része negatív vegyértékű tanulási feladatokat használó tanulmányokból származik, a legújabb eredmények egyértelművé teszik, hogy az amygdala befolyásolja a jutalom alapú/étvágygerjesztő folyamatokat, valószínűleg eltérő előrejelzéseken keresztül. Például a nucleus accumbens BLA-bemeneteinek optikai stimulálása megerősíti az instrumentális viselkedést (Stuber et al., 2011). Hasonlóképpen, a közelmúltban végzett rögzítési munkák a BLA-kódon belül eltérő neuronpopulációkat sugallnak a jutalommal összefüggő, illetve az averzióval kapcsolatos ingerekre (Beyeler és mtsai, 2016). Így az olyan manipulációk, mint például a BLA-ba történő gyógyszerinfúziók, várhatóan megváltoztatják a neurális feldolgozást mind az averzív, mind az étvágygerjesztő ingerek esetében.

A fenti lista utolsó példái (azaz új tárgy/kontextus felismerés) felvetik azt a fontos kérdést, hogy szükséges-e az érzelmi izgalom a BLA modulálásáhozmemóriakonszolidáció, mivel úgy tűnik, hogy az újszerű tárgy- és kontextusfelismerés nélkülöz minden nyilvánvaló érzelmi izgalmat. A kortikoszteron edzés utáni szisztémás beadása azonban csak azokban a patkányokban fokozza a konszolidációt, amelyek korábban nem voltak hozzászokva a környezethez (Roozendaal és mtsai, 2006), ami arra utal, hogy az újdonság önmagában is elegendő aktiválást biztosíthat az érzelmi izgalmi rendszerek számára ahhoz, hogy a memóriamoduláció bekövetkezzen. A noradrenalin felszabadulását serkentő johimbin szisztémás adagolása visszaállítja a kortikoszteron azon képességét, hogy fokozza a konszolidációt a korábban a környezethez szokott patkányokban. Ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy az érzelmi izgalom hatásainak utánzása mind a noradrenerg, mind a glükokortikoid aktiváláson keresztül befolyásolhatjamemóriakonszolidáció még azoknál a tanulási típusoknál is, amelyekben az érzelmi izgalom minimálisra csökkent. Mindazonáltal az a nehézség, hogy meghatározható, hogy egy tanulási feladat nem jár-e érzelmi izgalommal, gyakorlatilag lehetetlenné teszi annak végleges megállapítását, hogy a BLA befolyásolja-e a memória konszolidációját a nem érzelmileg izgató tanuláshoz.

A CISTANCHE HATÁSAI: JAVÍTJA MEMÓRIÁT

V. Amygdala kölcsönhatások más agyi régiókkal

A BLA jelentős kapcsolatokat tart fenn az előagyi struktúrák széles skálájával, beleértve a kivetítéseket ismemória- feldolgozó régiók, mint például a hippocampális képződés, a striatum és a prefrontális kéreg. Jelentős bizonyítékok utalnak arra, hogy a BLA modulálja a memória konszolidációját azáltal, hogy kölcsönhatásba lép ezekkel az agyi régiókkal (McGaugh et al., 2002), bár meg kell jegyezni, hogy néhány kivételtől eltekintve a legtöbb ilyen tanulmány világos érzelmi összetevőket tartalmazó feladatokra támaszkodott. Egy korai tanulmányban, amely majmokon a felismerési memóriát vizsgálta, a hippocampus és az amygdala kombinált elváltozásai, de külön-külön egyik sérülése sem, komoly hiányosságokat produkált, ami arra utal, hogy a két régió kölcsönhatásba lép a memóriafeldolgozás során (Mishkin, 1978). A BLA az entorhinalis kéregből és a ventrális hippocampusból kap bemenetet, és hasonlóképpen a hippokampusz formáció ezen alrégióiba vetül (Pitkanen et al., 2000; Petrovich et al., 2001; Witter és Amaral, 2004). Mivel az entorhinalis kéreg a dorsalis hippocampusba érkező és onnan érkező információk fő feldolgozó központja (Hargreaves és mtsai, 2005; Knierim et al., 2006), a BLA képes kölcsönhatásba lépni a hippocampális formáció minden régiójával, akár közvetlenül vagy közvetve.

A BLA-léziók és a b-adrenerg receptor blokád a BLA-ban megakadályozzák a GC-receptor agonisták dorsalis hippocampusba történő mikroinjekcióinak memóriajavító hatásait (Roozendaal és McGaugh, 1997a; Roozendaal és mtsai, 1999). Hasonlóképpen, a BLA inaktiválása megakadályozza a hiszton-deacetiláz gátlás által kiváltott memóriakonszolidáció fokozódását a dorsalis hippocampusban (Blank et al., 2014). Amint azt korábban megjegyeztük, a rögzítési vizsgálatok azt sugallják, hogy a BLA-aktivitás egyre inkább párosul a downstream agyi régiókban, köztük az entorhinalis kéregben, az edzés során, és ezen túlmenően, hogy a fokozott kapcsolódás összefügg a tanulás mértékével (Bauer et al., 2007). Popescu és mtsai, 2009). Mivel az eredmények azt mutatják, hogy a BLA inaktivációja megakadályozza a tanulás által kiváltott változásokat a ventrális hippokampusz plaszticitásában (Farmer és Thompson, 2012), a BLA és a hippocampus közötti kölcsönhatások, amelyek befolyásolják az emlékezet konszolidációját, valószínűleg a BLA hatását jelentik a hippocampuson belüli plaszticitásra. Ezt a kérdést az alábbiakban részletesebben tárgyaljuk.

Más tanulmányok a BLA és a striatum különböző régiói közötti kölcsönhatásokat vizsgáltákmemóriakonszolidáció. A BLA és a nucleus accumbens kontralaterális egyoldali elváltozásai blokkolják a szisztémás GC adásával előidézett memóriajavítást (Setlow et al., 2000). Hasonlóképpen, az accumbens léziók megakadályozzák a memóriajavítást, amelyet egy GC receptor agonista intra-BLA vagy intrahippocampális infúziója idéz elő (Roozendaal és mtsai, 2001). Más munkák azt sugallják, hogy a memóriakonszolidáció BLA általi modulálása kifejezetten az accumbens héjban lévő dopaminreceptorok aktiválásától függ, mivel az ilyen receptorok blokkolása a héjban, de nem a magban, megakadályozza a BLA-n belüli mikroinjekciók által kiváltott memóriajavítást. dopamin (LaLumiere et al., 2005).

Számos tanulmány eredményei azt mutatják, hogy az amygdala kölcsönhatásba lép a striatum háti régióival, különösen a caudatus maggal az emlékezet konszolidációja során. Az amfetamin beadása az amygdalába vagy a caudatusba fokozza a jelzett víz-labirintus tanulás megszilárdítását, míg a hippokampuszba történő hasonló adagolás nincs hatással az ilyen típusú tanulásra, ami azt jelzi, hogy az amygdala és a caudatus fontos köre van az ilyen típusú tanulás megszilárdítása során. (Packard et al., 1994). Fontos, hogy a jelzett víz-labirintus feladatnál az amygdala inaktiválása a retenciós teszt előtt nem akadályozza meg az edzés utáni amfetamin amygdalában történő beadásával előidézett javulást (Packard et al., 1994). Ez a megállapítás arra utal, hogy az amygdala nem a memória tárolási helye, hanem inkább azt, hogy az amygdala szelektíven részt vesz a modulációban.memóriakonszolidáció. Más eredmények azt mutatják, hogy a caudatus inaktiválása megakadályozza az edzés utáni, amygdalán belüli amfetamin mikroinjekciók memóriajavító hatásait a tanuláshoz a vízi labirintus feladat jelzett, de nem térbeli változatában (Packard és Teather, 1998), ami kulcsfontosságú. bizonyíték arra, hogy az amygdala modulálmemóriafeldolgozás több memóriarendszerben.

Amint azt a caudate-amygdala vizsgálatok eredményei is kiemelték, jelentős bizonyítékok utalnak arra, hogy az amygdala más agyi régiókkal való kölcsönhatása nagy valószínűséggel a tanulás/feldolgozott információ típusától függ. Valójában a fent tárgyalt caudatus eredmények egy nagyobb számú tanulmányon alapultak, amelyek azt mutatják, hogy az amygdala modulálja a konszolidációt mind a hippocampus-függő térbeli tanulás, mind a caudatus-függő jelzés vagy válasz tanulás esetében. Az amygdala képessége a memóriakonszolidáció modulálására rendkívül szerénynek tűnik, mivel a tanulmányok kimutatták ennek szerepét a tanulási feladatok széles körében (Packard et al., 1994; Hatfield és McGaugh, 1999; LaLumiere és mtsai, 2003; McGaugh, 2004; Barsegyan et al., 2014). Ez a moduláció azonban nagy valószínűséggel magában foglalja az aktivitás és a plaszticitás szabályozását számos különböző downstream agyi régióban, amelyek szelektívebb szerepet játszanak a folyamat során.memóriakonszolidáció (McGaugh, 2002).

Számos tanulmány vizsgálta ezt a kérdést a gátló elkerülés vagy a kontextuális félelem kondicionálásának módosított formájával, amelyben a kontextusra vonatkozó tanulást elválasztják a lábrázással járó tanulástól (Liang, 1999). Az oxotremorin muszkarin-kolinerg agonista BLA-n belüli beadása fokozza a retenciót, ha akár a kontextus-tanulás, akár a lábrázkódás-tanulás után adják be (Malin és McGaugh, 2006), ami arra utal, hogy a BLA modulálja a tanulás minden egyes összetevőjének konszolidációját. Sőt, sok fent leírt feladattól eltérően a kontextus tanulási komponens nem tartalmaz nyilvánvaló érzelmi komponenst, bár maga az újdonság érzelmileg izgató lehet (Roozendaal et al., 2006). Ezzel szemben az oxotremorin dorsalis hippocampusba történő beadása a kontextusos edzés után, de nem a lábrázkódás edzés után, fokozza a retenciót, míg az elülső cinguláris kéregbe történő hasonló adagolás fokozza a retenciót, ha lábsokk után adják be, de nem kontextusban végzett edzés után (Malin és McGaugh, 2006). Ezek az eredmények bizonyítékot adnak a BLA-nak a memóriamodulációban való promiszkuitására és más struktúrák szelektívebb szerepére. Az optogenetikai megközelítéseket alkalmazó legújabb eredmények arra utalnak, hogy ez valószínűleg a BLA neuronok specifikus populációinak köszönhető, amelyek különböző struktúrákba vetülnek. Ugyanazt a módosított kontextuális félelem-kondicionáló feladatot alkalmazva, mint fentebb, Huff et al. (2016) azt találták, hogy a lábsokk utáni, de nem a tartalom utáni BLA-bemenetek stimulálása a ventrális hippocampusban fokozta a retenciót, a leghatékonyabban ismét a 40 Hz-es ingerléssel. Így, míg a BLA egésze sok különböző típusú memóriát modulál, a különálló alpopulációk, amelyeket a vetítési célpontjaik különböztetnek meg, nagy valószínűséggel szelektívebb módon befolyásolják a memória konszolidációját.

FOKOZÁSA MEMÓRIA CISTANCHE

VI. Szinaptikus plaszticitás

A farmakológiai és rendszer-idegtudományi tanulmányok, beleértve a fent leírtakat is, megalapozták az agyi régiók, hormonok és neurotranszmitterek megértését, amelyek részt vesznek a hosszú távú emlékek megszilárdításában. Azonban az emlékezet szubsztrátja, vagyis a fizikai nyom, amely mindaddig fennmarad, amíg amemóriaönmagát továbbra is elkerüli a mezőt. 1950 óta, amikor Lashley (1950) beszámolt több évtizedes munkájáról, amely a patkánykéregben elváltozásokkal nem tudott megzavarni bizonyos emlékeket, memória-újrakutatók generációi folytatták Lashley kutatását az engram után. Egyes kereséseket specifikus molekulák irányították (Sacktor és mtsai, 1993; Josselyn, 2010), míg mások a folyamatokra összpontosítottak (Song és mtsai, 2000; Routtenberg, 2008). A legtöbben azonban egyetértenek abban, hogy a szinaptikus erő változásai szerepet játszanak az észlelések emlékké való átalakulásában.

Bliss és Lomo (1973) tartós változásokat fedezett fel a posztszinaptikus válaszban a hippocampusban a perforáns út nagyfrekvenciás stimulációját követően. A szinaptikus erőnek ez a hosszú távú potencírozása (LTP) számos jellemzővel rendelkezikmemóriakonszolidáció. Például az LTP indukciója nem igényel új fehérjeszintézist, a megváltozott szinaptikus állapot fenntartása azonban igen (Krug és mtsai, 1984; Frey és mtsai, 1988). Bár az LTP ésmemóriamegosztani ezeket és más tulajdonságokat, határozott bizonyíték arra, hogy a tanulás indukálja az LTP-t, vagy hogy az LTP a tanulás alapja, és a memória nehezen megszerezhető.

Whitlock et al. (2006) egy olyan kísérletsorozat eredményeiről számoltak be, amelyet annak a hipotézisnek a tesztelésére terveztek, hogymemóriaA konszolidáció LTP-szerű mechanizmusokat foglal magában a hippocampusban. A patkányokat egy egyszeri gátlószeres elkerülési feladatra oktatták, hogy korlátozzák a szinaptikus konszolidáció időkeretét, és a dorsalis hippocampust célozták meg, mivel az a szinaptikus konszolidációban betöltött szerepe.memóriarészt vesz ebben a feladatban. Többelektródos rögzítési tömb segítségével a szerzők kis változásokat tapasztaltak a mezőpotenciálokban a betanítás után. Ezen túlmenően az a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA) receptor expressziójának növekedését azonosították a dorsalis hippocampus szinaptikus frakcióiban gátláselkerülő feladatra kiképzett patkányokban. . Mivel az LTP-indukció megváltoztatja az AMPA-receptorok számát és a foszforilációs állapotot, a hippocampalis AMPA-receptorok növekedése a gátló elkerülő tréninget követően közvetett bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a tanulás által kiváltott LTP. Arról is beszámoltak, hogy az AMPA receptorok ser831 helyén fokozott foszforiláció alakult ki edzés után, ami az LTP indikátora ezekben a szinapszisokban. Ezenkívül nem voltak képesek LTP-t indukálni azokban a szinapszisokban, amelyek a gátló elkerülő tréning után potencírozódtak. A további LTP elzáródása ezeknél a szinapszisoknál arra utal, hogy a tanulás által kiváltott potencírozás telítette az elektromosan indukált LTP-ben részt vevő mechanizmusokat.

Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a szinaptikus erő a tapasztalatok hatására megváltozik, és a szinapszis funkciójában ez a változás szerepet játszikmemóriatárolás, mégis plaszticitás jellemzően csak a kiválasztott szinapszisokban figyelhető meg. Így jelentős kutatások összpontosítottak a szinapszis-specifikus változások mögött meghúzódó mechanizmusok azonosítására. Steward és Levy (1982) poliriboszómákat fedezett fel a gyrus fogfogban lévő dendrit tüskékben, ami a dendritekben lokális transzláció lehetőségére utal, Steward és mtsai. (1998) később azonosították a közvetlen korai Arc gén mRNS-ét a posztszinaptikus denzitás közelében. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a plaszticitáshoz kapcsolódó fehérjék a szinapszis közelében lefordíthatók. A lokális transzláció szabályozása elegáns mechanizmust biztosítana a szinaptikus változások időben történő végrehajtásának megoldására, mivel gyorsabb és hatékonyabb lehet, mint a szomatikus fehérjeszintézis, amelyhez jelnek a szinapszisból a sejtmagba való szállítása, majd a sejtmagba történő szállítása szükséges. fehérjék a szómából vissza a szinapszisba. Ezenkívül a helyi fehérjetranszláció egyértelmű mechanizmust biztosít a szinapszis-specifikus módosítások biztosítására. Ezt a hipotézist megerősítve Tang et al. (2002) azt találták, hogy a rapamicin (mTOR) kináz mechanikus célpontja, amely kritikus szerepet játszik a hippocampalis LTP késői fázisában, szabályozza a plaszticitással kapcsolatos fehérjék helyi transzlációját.

Alternatív megoldásként szinapszis-specifikus változások történhetnek szinaptikus címkézési folyamaton keresztül. A szinapszis-specifikus plaszticitás szinaptikus tag-and-capture mechanizmusában, amelyet először Frey és Morris (1997) javasoltak, egy szinaptikus címke, amely átmenetileg jelen van egy gyengén stimulált posztszinaptikus helyen, és amely a plaszticitást indukáló fehérjékhez kötődik. erősen stimulált szinapszisban fordítódnak le. Ez a hipotézis magyarázatot ad arra, hogy egy szinapszis gyenge stimulálása miért nem indukálja a fehérjeszintézist, míg a szomszédos szinapszis erős stimulálása elegendő új fehérjék előállításához, amelyek szelektíven jelennek meg a két stimulált szinapszisban, de nem a közeli szinapszisokban, amelyek nem kaptak stimulációt összes. Ennek a mechanizmusnak a bizonyítéka az a megállapítás, hogy a rövid ideig tartó LTP indukciója az egyik útvonalon gyenge inger mellett hosszan tartó LTP-t eredményez, ha az ugyanazon a neuronon egy másik szinapszis erős stimulálásával párosul (Frey és Morris, 1997, 1998).

VII. A sejtkonszolidáció amygdala modulációja

A szinaptikus plaszticitás tanulmányozása során tett felfedezések megalapozták a hipotéziseket arról, hogy az amygdala hogyan modulálmemóriatárolás a downstream agyrégiókkal való kölcsönhatások révén. Amint azt korábban megjegyeztük, jelentős kutatások összpontosultak a hippocampus és az amygdalával való kölcsönhatása miatt a memóriafeldolgozás során. A korai tanulmányok az amygdala hatásáról a hippokampusz sejtfeldolgozására feltárták

hogy a BLA-stimuláció és a léziók fokozzák, illetve rontják a perforáns út stimulációja által kiváltott LTP-t a gyrus fogfogában (Ikegaya és mtsai, 1994; 1995). Az oldalsó perforáns út stimulálása a mediális perforáns úttal együtt hasonló javulást eredményez, ami arra utal, hogy a BLA hatása a gyrus fogfogának plaszticitására a BLA–entorhinalis cortex útvonalat érinti (Nakao et al., 2004). Nem sokkal azután, hogy felfedezték, hogy a BLA modulálja a perforáns útvonal-fogazatú gyrus szinapszisok erejét, Frey és munkatársai (2001) arról számoltak be, hogy a BLA stimuláció az LTP korai fázisát késői fázisú LTP-vé alakítja, és hogy a késői fázisú LTP a protein kináz A-tól függ. aktiváció (Huang és mtsai, 1995; Abel és mtsai, 1997), ami a katekolaminok szerepét jelzi a sejtkonszolidáció helyén.

CISTANCHE HATÁSOK: JAVÍTJA A MEMÓRIÁT

A. Basolaterális amygdala hatása a plaszticitással kapcsolatos fehérjék expressziójára a hippocampusban

Az a bizonyíték, hogy a BLA modulálja a hippokampusz szinaptikus plaszticitását, valamint a különféle típusú emlékeket, arra utalnak, hogy az érzékszervi bemenet határozza meg a plaszticitást célzó specifikus szinapszisokat, és hogy a BLA-akciók befolyásolják a funkcionális változások konszolidációját ezekben a szinapszisokban (McIntyre et al., 2005; McReynolds). és McIntyre, 2012). Ez a hipotézis néhány jellemzője megegyezik a Richter-Levin és Akirav (2003) által leírt érzelmi címkézés hipotézisével. Mindkettő megpróbálja megmagyarázni, miért vész el a legtöbb emlék szinte azonnal, míg az érzelmileg izgató emlékek gyakran megmaradnak. Az érzelmi címkézési hipotézis szerint a hippokampusz élmény általi aktiválása egy lokális szinaptikus címkét állít be, amelyet az érzelmi izgalom megerősít, így elősegíti a sejtkonszolidációt, amely támogatja a hippocampus-függő hosszú távú memóriát. Az elmúlt 18 év kutatásai bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a BLA befolyásolja a plaszticitással kapcsolatos fehérjék expresszióját, amelyek elősegítik a szinaptikus konszolidációt a hippocampusban és az agy más területein, amelyek a memórián belüli feldolgozáshoz kapcsolódnak.

Az Arc közvetlen-korai gén mRNS-e specifikusan a stimulált szinapszisok közelében lévő dendrites régiókban található (Steward et al., 1998; Dynes és Steward, 2012), és fehérjévé fordítható a szómából izolált szinapszisokban. (Yin et al., 2002; Waungetal., 2008). Az Arc antiszensz oligodezoxinukleotidok (ODN-ek) beadása a dorsalis hippocampusba zavarja az Arc mRNS fehérjévé történő transzlációját és károsítjamemóriaés plaszticitás. Guzowski et al. (2000) azt találták, hogy az Arc antiszensz ODN-ek intradorsalis hippocampus infúziója rontja az LTP fenntartását anélkül, hogy befolyásolná az indukciót, és rontja a hosszú távúmemóriatérbeli vízi-labirintus feladathoz. Az ilyen infúziók nem befolyásolták a kezdeti tanulást. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ARC fehérje szükséges a hippokampusz szinaptikus plaszticitásához, amely hozzájárul a memória konszolidációjához.

Ezen bizonyítékok alapján számos tanulmány vizsgálta a BLA hatását az ARC hippocampális expressziójára. A b-adrenerg receptor agonista clenbuterol memóriajavító infúziója a BLA-ba közvetlenül a gátló elkerülő edzés után növeli az ARC fehérje expresszióját a dorsalis hippocampusban, míg a nátriumcsatorna-blokkoló lidokain edzés utáni infúziója rontja a hosszú távú memóriát és csökkenti az ARC fehérjét szintjeit a dorsalis hippocampusban (McIntyre et al., 2005). Az ARC antiszensz ODN-ek dorsalis hippocampusba történő infúziója károsítja a hosszú távúmemória(McIntyre et al., 2005), ami a hippocampalis ARC fehérje kritikus szerepét jelzi. A tanulmány megállapította, hogy a fehérje változásai nem korrelálnak az mRNS-szint változásaival. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a BLA modulálja a memória konszolidációját a szinaptikus plaszticitáshoz kapcsolódó ARC fehérjére gyakorolt ​​​​hatásokon keresztül a hippocampusban. Ezenkívül az eredmények azt mutatták, hogy a gátló elkerülő edzés növeli a hippocampalis Arc mRNS-t, de a klenbuterol intra-BLA infúziója nem növeli tovább az Arc mRNS-t (McIntyre et al., 2005). Hasonlóképpen Ren és mtsai. (2008) azt találták, hogy az anesztézia propofol csökkenti az ARC expressziót a hippocampusban, és az intra-BLA muscimol megfordítja a propofol hatását a hippocampalis ARC fehérjére, de nem az mRNS-re, ami arra utal, hogy a BLA poszttranszkripciós hatással van a hippokampusz ARC expressziójára. Azonban Huff et al. (2006) bizonyítékokról számoltak be, amelyek arra utalnak, hogy a BLA az Arc mRNS-t is modulálja a hippocampusban. Mindazonáltal az mRNS kimutatási módszerei általában érzékenyebbek, mint a fehérjéké, ami arra utal, hogy a fehérjekülönbségekről szóló jelentések mRNS-különbségek nélkül azt jelzik, hogy a BLA hatása a hippocampalis ARC expressziójára, legalábbis időnként, egy poszttranszkripciós mechanizmuson keresztül történik.

Tekintettel arra a bizonyítékra, hogy az Arc mRNS a dendrit stimulált régióiba transzportálódik, ahol lokálisan transzlálható, és hogy a BLA képes módosítani az ARC fehérje expresszióját az Arc mRNS befolyásolása nélkül, valószínű, hogy az Arc mRNS átírása az új, kontextushoz kapcsolódó szenzoros folyamatokat követően történik. bemenet, és kifejezetten a szinapszisok posztszinaptikus régióihoz irányítják, amelyek az érzékszervi bemenetre válaszul aktívak. Az ívfordítás szükséges a hippokampusz-függő emlékek megszilárdításához, de nem minden újszerű kontextus válik tartós emlékké. E modell szerint az Arc mRNS fehérjévé alakul, amikor a BLA-hatások megerősítik a szinapszist. Tágabb értelemben az újszerű élmények a hippocampális szinapszisok elsődlegesek a konszolidációhoz, de ezek az élmények (és a kapcsolódó szinapszisok) csak akkor szilárdulnak meg gyorsan, ha érzelmileg izgatóak. E modell alátámasztására a stresszhormon kortikoszteron edzés utáni beadása fokozza a gátló elkerülés megszilárdítását és növeli az ARC fehérje expresszióját a dorsalis hippocampusból vett szinaptoneuroszómákban (szinapszisban dúsított minták). A BLA b-adrenerg receptorok blokkolása gyengíti a kortikoszteron hatásátmemóriaés a hippocampalis ARC expressziója (McReynolds et al., 2010). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a dendritikusan lokalizált szinaptikus plaszticitáshoz kapcsolódó mRNS-ek, mint például az Arc, markerei annak, hogy hol fordul elő szinaptikus plaszticitás, és hogy a BLA-aktiváció szabályozója annak, mikor következik be. Na és mtsai. (2016) a közelmúltban megállapították, hogy az ARC glutamát által kiváltott gyors transzlációja hippocampalis dendritekben, és az elakadt poliriboszómák újraaktiválása közvetítette ezt a hatást. A 3. ábra egy sematikus diagramot mutat be arról, hogy a BLA hogyan befolyásolja az ARC expresszióját olyan régiókban, mint például a hippocampus, amelyek fontosak a deklaratív feldolgozáshoz.memóriainformáció.

A MEMÓRIA JAVÍTÁSA CIATNCHE KIVONAT

B. A bazolaterális amygdala hatása a plaszticitással kapcsolatos fehérjék expressziójára más agyi régiókban

Ezen eredményeket követően más tanulmányok azt vizsgálták, hogy a BLA hasonló hatással van-e az ARC-re

expressziója más, a memóriakonszolidációban részt vevő régiókban, beleértve a mediális prefrontális kéreg prelimbicus régióját (Roozendaal és mtsai, 2009) és a rostral anterior cingulate (Malin és mtsai, 2007). Edzés utáni b-adrenerg receptor aktiváció a BLA-ban növeli az ARC fehérje szinaptikus expresszióját a mediális prefrontális kéregben (McReynolds és mtsai, 2014) és a rostral anterior cingulátumban (Holloway-Erickson és mtsai, 2012), és az ARC blokádját a fehérje expressziója bármelyik területen rontja a memória konszolidációját (Holloway és McIntyre, 2011; McReynolds et al., 2014). A b-adrenerg receptorok blokkolása a BLA-ban gyengíti a kortikoszteron edzés utáni beadása által kiváltott memóriajavítást, de ellentétben a hippocampalis ARC expresszió BLA által közvetített csökkenésével, a BLA ilyen blokkolása növeli az ARC expresszióját a prelimbicus régióban a mediális prefrontális kéreg (McReynolds et al., 2014). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a BLA az ARC expressziójának szabályozója az agy más részein. Bár az ARC expressziója a mediális prefrontális kéregben szükséges a gátló elkerülés normális memóriakonszolidációjához, a további expresszió nem segíti a memória konszolidációját.

C. Az ARC hatásmechanizmusai

Bár számos jelentés megállapította, hogy az ARC kritikus szerepet játszik a memóriában és a szinaptikus plaszticitásban (Guzowski és mtsai, 2000; Plath és mtsai, 2006; Shepherd et al., 2006; Bramham és mtsai, 2008; Ploski és mtsai, 2008 Korb és Finkbeiner, 2011; Pásztor és medve, 2011),

3. ábra: A hippokampuszban a memória és a szinaptikus plaszticitás amygdala modulációjának elméleti modelljét bemutató sematikus diagram. A szenzoros és kontextuális ingerek aktiválják a hippocampus specifikus szinapszisait (narancssárga nyíl), ami deklaratív vagy deklaratív jellegű emlékek kódolásához vezet. Az aktivitásfüggő azonnali korai Arc gén átíródik és az aktivált szinapszisokba kerül, ahol lebomlik. Egy olyan eseményben, amely érzelmileg kellően izgató ahhoz, hogy gyorsan tárolható legyen hosszú távú memóriaként, a stresszhormonokra adott közvetlenül vagy közvetve egybeeső amygdala válasz (zöld nyíl) befolyásolja az Arc mRNS fehérjévé történő transzlációját a nemrég aktivált szinapszisban. A fluoreszcens immunhisztokémiai képen 49,69-diamidino-2-fenilindol (kék) és ARC fehérjével festett sejtmagok láthatók az idegsejtek testében, dendritek (piros) pedig a hippocampális szövetben.

Az ARC pontos funkciója a szinapszisban, amely hozzájárul a memória konszolidációjához, továbbra is ismeretlen (Steward et al., 2015). Az ARC hozzájárul az aktin polimerizációjához (Messaoudi et al., 2007), ami arra utal, hogy a citoarchitektúrára gyakorolt ​​hatások révén szerepet játszik a szinapszisok erősítésében. Az ARC szükséges az LTP fenntartásához (Guzowski és mtsai, 2000), de az ARC a hosszú távú depressziót is elősegíti az AMPA receptorok endocitózisának stimulálásával (Waung és mtsai, 2008; Jakkamsetti et al., 2013). Így ahelyett, hogy közvetlenül a stimulált szinapszisok erősítésében játszana szerepet, lehetséges, hogy az ARC részt vesz a jel-zaj arány fokozásában a szinapszisban (Okuno et al., 2012), vagy hozzájárul a szinaptikus homeosztázishoz (Turrigiano, 2007). ), lehetővé téve a szinapszisok számára, hogy kompenzálják a neuronális ingerlékenység változásait (Beique et al., 2011).

D. Az ARC túllépése

Nem valószínű, hogy az ARC az egyetlen szinaptikus plaszticitáshoz kapcsolódó fehérje, amelyet az érzelmi izgalom vagy az amygdala aktivitás befolyásol. Például a memória-javító edzés utáni, intra-BLA-infúziós klenbuterol növeli a CaMKIIa expresszióját az elülső cingulátumban (Holloway-Erickson és mtsai, 2012). Az ARC-hez hasonlóan a CaMKIIa mRNS is dendritekhez kerül, ahol fehérjévé fordítható (Mori et al., 2000; Lee et al., 2009), és a CaMKIIa dendrites célba juttatása szükséges a normál hippocampális plaszticitáshoz, valamint a térbeli memóriához. , a félelem kondicionálása és a tárgyfelismerő memória (Miller et al., 2002). Az ARC-vel és a CaMKIIa-val ellentétben a klenbuterol memóriajavító intra-BLA-infúziója nem befolyásolja az azonnali-korai gének-Fos fehérjetermékének expresszióját az elülső cingulate vagy dorsalis hippocampusban (McIntyre et al., 2005; Holloway- Erickson et al., 2012). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a két közvetlen korai gén (Arc és-Fos) nem reagál azonos módon a memóriajavító BLA-manipulációkra, de két, lokálisan lefordított mRNS (Arc és CaMKIIa) igen, további bizonyítékot szolgáltatva arra, hogy a BLA befolyásolja a helyi fordítás

szinaptikus plaszticitással kapcsolatos fehérjék. Fontos azonban figyelembe venni annak lehetőségét, hogy ezek a fehérjék a szinapszisokhoz való transzport, a transzláció vagy a degradáció szintjén szabályozhatók (lásd McReynolds és McIntyre, 2012).

Végül, bár túlmutat a jelen áttekintés keretein, fontos megjegyezni, hogy a memóriakonszolidáció szigorúan neuronális beszámolói hiányosak, mivel az elmúlt években számos bizonyíték mutatott rá a nem neuronális sejtek, különösen a glia-alapú rendszerek befolyására. közvetíti a neurotranszmitterek és más vegyi anyagok plaszticitásra gyakorolt ​​hatását (Pearson-Leary et al., 2016). Például a glükóz, amely modulálja a memória konszolidációját, valószínűleg legalább részben a laktát asztrocita felszabadulására gyakorolt ​​hatásán keresztül teszi ezt, ami aztán befolyásolja a neuronok működését (Gold, 2014). A közelmúltban végzett munkák azt is megállapították, hogy a hippocampusban található asztrocita b2-adrenerg receptorok részt vesznek a kontextuális tanulás megszilárdításában egy félelem-kondicionáló feladatban (Gao et al., 2016), ami arra utal, hogy a glia bizonyos noradrenerg hatásokat közvetít. a memóriakonszolidációról.

CISATNCHE KIEGÉSZÍTŐ

VIII. Memóriamoduláció – Evidence from Human Studies

A fent tárgyalt bizonyítékok az amygdala és a hormonrendszerek befolyásoló szerepére vonatkoznakmemóriaa konszolidáció nagyrészt nem humán állatokon végzett vizsgálatokon alapult. Azonban ezeknek az eredményeknek a transzlációs következményei attól függnek, hogy ezek a rendszerek hasonlóan működnek-e az emberekben. A vagus ideg stimulálása javítja az ember memóriáját (Clark et al., 1999), klinikai megerősítést adva a memóriamoduláló rendszer ezen fontos összetevőjének. Más, pozitronemissziós tomográfiát (PET) és funkcionális mágneses rezonancia képalkotást (fMRI) használó tanulmányok jelentős bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az amygdala aktiváció a nem emberi állatoknál megfigyelthez hasonló módon befolyásolja az emberi alanyok emlékeinek erősségét. Egy korai vizsgálatban az alanyok két különböző videót néztek meg, amelyek érzelmileg izgató filmklipekből vagy érzelmileg semleges klipekből álltak, miközben a glükóz anyagcserét vizsgáló PET képalkotáson estek át (Cahill et al., 1996), majd tesztelték őketemléke afilmek 3 héttel később. Az eredmények azt mutatták, hogy az amygdala aktivitása a kódolás idején szignifikánsan korrelált az érzelmileg izgató klipek memóriájával. További bizonyítékot szereztek a vizuális ingereknek való kitettség által kiváltott amygdala aktiváció és a későbbi memória közötti kapcsolatra fMRI-t használó vizsgálatokban (Hamann és mtsai, 1999; Canli és mtsai, 2000).

Ezen túlmenően a PET és az fMRI módszerekkel végzett munka arról számolt be, hogy az érzelmileg befolyásolt tanulás során az amygdala aktivitás nem csak a fokozott növekedéssel korrelál.memóriahanem a hippocampális régiókban végzett aktivitással is (Kilpatrick és Cahill, 2003; Dolcos et al., 2004, 2005). Az fMRI-vizsgálatok elemzése nagyszabású hálózatok létezését tárta fel, amelyekben úgy tűnik, hogy különböző agyi régiók korrelációs változásokat mutatnak az aktivitásban, ami felfedheti az ilyen amygdala kölcsönhatásokat más régiókkal az emlékező folyamatok tekintetében. Különösen érdekes, hogy az alapértelmezett módú hálózatként azonosított hálózat számos prefrontális régiót tartalmaz, amelyek funkcionális kapcsolatot mutatnak a mediális temporális lebeny struktúrákkal, beleértve a hippocampust és az amygdalát is (Raichle et al., 2001). A nyugalom alatti struktúrák közötti koordinált aktivitás fontos mechanizmus lehet, amellyel az amygdala befolyásolja a többi agyi régió aktivitását és plaszticitását, ezáltal modulálja az emlékek erejét (Hermans et al., 2014).

Figyelembe véve a széles körben elterjedt jelentéseket, amelyek az amygdala működését magában foglaló különféle rendellenességek nemi különbségeire utalnak (Kessler és mtsai, 2003; Bangasser és Valentino, 2014; Hyde, 2014), érdemes megvizsgálni az amygdala működésében mutatkozó nemi különbségekre vonatkozó bizonyítékokat.memóriafolyamatokat. Valójában, mivel úgy tűnik, hogy az amygdala aktivitása férfiaknál és nőknél is ugyanazt a szerepet játszik a memória konszolidációjának befolyásolása tekintetében, a képalkotó vizsgálatok azt sugallták, hogy kölcsönhatás van a nem és a lateralizáció között, a nőknél erősebben aktiválódik a bal oldali amygdala, a férfiaknál pedig erősebben aktiválódik az amygdala. jobb oldali amygdala (Canli és mtsai, 2002; Cahill et al., 2004; Mackiewicz és mtsai, 2006). Az amygdalával kapcsolatos egyes nemi különbségek megértése során a korai kutatások azt sugallták, hogy a férfiak amygdala térfogata nagyobb, mint a nőké, még az agy teljes méretével korrigálva is (Giedd et al., 1996; Brierley és mtsai, 2002). Egy közelmúltbeli metaanalízis azonban azt sugallja, hogy a korrigált amygdala térfogatok mindkét nem esetében azonosak (Marwha et al., 2017). Mindazonáltal, még ha nincsenek is alapvető anatómiai különbségek az amygdalában a férfiak és a nők között, az amygdala alapú nemi különbségekmemóriaA feladatok az amygdala és más agyi régiók közötti kapcsolódási különbségekből, vagy a nemi szteroid-hormon kölcsönhatásokból adódhatnak.

IX. Az agyi alapú rendellenességek farmakológiai hatásai

A legtöbbünk számára nehéz megjegyezni az olyan információkat, mint például az államfővárosok anélkül, hogy sok időt és figyelmet szentelnénk a gyakorlatnak, miközben a személyes tragédiák emlékei a jelek szerint a végtelenségig velünk maradnak, ezt a paradoxont ​​a cikkben leírt megállapítások és következtetések magyarázzák. az előző szakaszokat. Ennek azonban az a szerencsétlen következménye, hogy gyakran erőfeszítést igényel a megőrizni kívánt emlékek megőrzése, mégsem felejthetjük el az élet legaggasztóbb pillanatainak emlékeit még akkor sem, ha ezek az emlékek jelentős működési zavarokat okoznak életünkben. Ezért az erőfeszítések megpróbálták kiaknázni a memória konszolidációjának hátterében álló folyamatokat és mechanizmusokat, hogy mesterségesen hajtsák és gátolják a memóriát és a szinaptikus plaszticitást. Ez a munka potenciális farmakoterápiákhoz vezetett a szorongásos rendellenességek és a poszttraumás stressz-zavar (PTSD) kezelésére, valamint új megközelítésekhez vezetettmemóriaés elősegíti a stroke és a traumás agysérülés utáni rehabilitációt.

A. Kioltási és expozíciós terápia

Bár az antidepresszánsok és szorongásoldó szerek jótékony hatást fejtenek ki a szorongás és a PTSD kezelésében, a tüneteket kezelik, nem pedig a problémák okát (Lee et al., 2016). Hogy a rendellenesség alapvető jellemzője aggasztómemóriavagy egy irracionális hiedelem, a terápiák új tanulást használhatnak fel a maladaptív gondolatok és viselkedések leküzdésére. Az expozíción alapuló terápiák, amelyek során a betegek félelmet vagy szorongást kiváltó ingereknek vannak kitéve, a PTSD és a szorongásos zavarok kezelésének arany standardjának számítanak, mivel a betegek ingerekre adott válaszai kialszanak és/vagy a betegek újat, alkalmazkodóbbat tanulnak. asszociációk vagy válaszok triggerekre (Rauch et al., 2012). Sajnos, és különösen e rendellenességek klinikailag legjelentősebb megnyilvánulásaiban, az ilyen kezelések nem mindig járnak hosszan tartó előnyökkel, mivel az erős traumás emlékek gyakran legyőzik az új tanulást, ahogy telik az idő, vagy emlékeztetők merülnek fel (Boschen et al., 2009; Vervliet et al. al., 2013).

B. Újrakonszolidáció

Ideális esetben a terápiák a problémás emlékeket céloznák meg végleges törlésre vagy megváltoztatásra, sőt, egyes kutatások megkísérelték az emlékezet-konszolidáció mechanizmusait használni, hogy megzavarják a specifikus traumás emlékeket. Ezek a kísérletek nagyrészt a rágcsálókon szerzett eredményekből származnak, amelyek azt mutatják, hogy a fehérjeszintézist gátló anisomicin BLA-n belüli edzés utáni infúziója rontja a kondicionált félelem megszilárdulását.memória(Schafe és LeDoux, 2000), valamint hogy a félelem-kondicionáló visszanyerés után (azaz a kondicionált ingerrel való rövid expozíció után) adott hasonló infúziók megerősítés hiányában szintén rontják az eredeti félelemkondicionáló memóriát, még akkor is, ha tesztelték. vagy 14 nappal később (Nader et al., 2000). A szerzők azt javasolták, hogy a visszakeresés labilissá teszi az emlékeket (és idegi szubsztrátjaikat) és hajlamossá a megszakításra. Csakúgy, mint a kezdeti konszolidáció a hosszú távúmemóriafehérjeszintézist igényel, az emlékek újrakonszolidációja fehérjeszintézist igényel az emlékek visszakeresésekor (Nader et al., 2000).

Ez a megállapítás nagy lelkesedést váltott ki, mert azt sugallta, hogy rokkantságról van szómemóriagyengíthető, vagy akár teljesen megszüntethető egy egyszerű visszakereséssel, majd egy memóriazavaros kezeléssel. Mivel az emberek fizikai nehézségekbe ütköznének elviselni egy olyan anisomicin dózis szisztémás adagolását, amely elegendő ahhoz, hogy blokkolja a fehérjeszintézist az amygdalában, a kutatás más megközelítések kidolgozására összpontosított. Az egyik eljárás egy reaktivációs munkamenet és az extinkciós tréning kombinációját foglalja magában. Pontosabban, a személy egy rövid visszakeresési próbán esik át, amelyet kioltási képzés követ. Ezzel az eljárással a félelem kondicionálásával a korábbi munkák gyengített félelemreakciót találtak patkányokban (Monfils és mtsai, 2009) és emberekben (Schiller és mtsai, 2010), és a félelemreakció 1 évvel később nem tért vissza az emberre. Bár potenciálisan ígéretesek, ezek az eredmények olyan egészséges emberektől származtak, akik nem voltak érzékenyek a kóros állapotokban, például a PTSD-ben megfigyelhető félelem kiújulására, és más lehetséges korlátok is lehetnek a rekonszolidációs eredmények alkalmazásában, amelyeket alább megjegyezünk. Ezen túlmenően mechanikai szinten érdekes, hogy a kioltási és újrakonszolidációs eljárások kombinációja, amely általában várhatóan ellentétes hatást vált kimemória, jól együttműködhet, hogy jótékony hatást fejtsen ki