1. rész: A szérum inzulinszerű növekedési faktor 1 összefüggései új kardiovaszkuláris eseményekkel és későbbi halálozással hemodializált betegeknél: A DREAM kohorsz

Kapcsolatfelvétel: emily.li@wecistanche.com

Rino Nakaya1, Tetsuo Shoji2.3, Yuki Nagata 2.3. Shinya Nakatani1,Katsuhito Mori4. Tomoaki Morioka1. Yoshihiro TSsujimoto fokozat és Masanori Emoto1,3.4

"Metabolizmus, Endokrinológia és Molekuláris Orvostudományi Tanszék, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japán

"Érgyógyászati ​​Tanszék, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japán

3Vascular Science Center for Translational Research, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japán 4Department of Nephrology, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japán 5Division of Internal Medicine, Aijinkai Healthcare Corporation Inoue Hospital, Suita, Japán.

Cél:Betegekkrónikus vesebetegség(CKD) fokozott a szív- és érrendszeri betegségekből (CVD) való halálozás kockázata. Az alacsony szérum inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) szintről ismert, hogy a dializált betegek minden okból bekövetkező halálozásának magasabb kockázatát jósolják, bár nem ismert, hogy az IGF-1 előrejelzi-e a kardiovaszkuláris kimeneteleket.

Mód:Ez egy prospektív kohorsz vizsgálat volt fenntartó hemodializált betegeken, akiket 5 évig követtek nyomon. A szérum IGF-1 szintjét a kiinduláskor mértük, és a betegeket IGF-1 harmadosztályra osztották. A kulcsfontosságú kimenetelek a minden okból bekövetkezett halálozás, az új szív- és érrendszeri betegségek összetettsége és az új CVD-események utáni halál volt. További kimenetelek voltak a fertőzés miatti kórházi kezelés és az azt követő halál. Az asszociációt Cox arányos kockázati modellekkel elemeztük.

Eredmények:Az elemzett 516 beteg közül 106 minden okból kifolyólag bekövetkezett halálesetet, 190 új CVD-eseményt és 61 későbbi halálesetet azonosítottunk. Ezenkívül 169 fertőzés miatti kórházi kezelés és 47 későbbi haláleset történt. A minden okból bekövetkező halálozás kockázata a legalacsonyabb IGF{8}} harmadban volt a legmagasabb, és ez az összefüggés szignifikáns maradt a többváltozós korrigált modellekben. Ami a szív- és érrendszeri betegségek kimenetelét illeti, az IGF{10}} nem társult új CVD-eseményekkel, de szignifikánsan összefüggésbe hozható a későbbi halálozással a korrigált modellekben. Hasonlóképpen, az IGF{11}} nem volt független előrejelzője a fertőzés miatti kórházi kezelésnek, de előre jelezte a későbbi halált.

Következtetések:Az alacsony IGF-1 szint nem volt szignifikáns előrejelzője az új CVD eseményeknek, hanem független előrejelzője a későbbi halálozásnak hemodializált betegekben. Mivel hasonló összefüggéseket figyeltek meg a fertőzés kimenetelével, az IGF{1}} a törékenység vagy a törékenység biomarkere lehet ebben a populációban.

A Cistanche jót tesz a veséknek

Kulcsszavak: Krónikus vesebetegség, Inzulinszerű növekedési faktor 1, Dialízis, Szív- és érrendszeri betegségek, Gyengeség

Bevezetés

A szív- és érrendszeri eredetű halálozás kockázata 10-30-szer nagyobb azoknál a betegeknél, akiknélvesekudarchemodialízis alatt állók az általános populációhoz képest1. A hemodializált betegeknek nemcsak a szív- és érrendszeri betegségek előfordulásának kockázata nagyobb

(CVD), hanem CVD események utáni halál esetén is2. Ez a két tényező szinergikusan növeli a szív- és érrendszeri halálozás kockázatát).

Krónikus betegeknél a szív- és érrendszeri halálozás fokozott kockázatavesebetegség(CKD), beleértve a hemodializáltakat is, a hagyományos és nem hagyományos kockázati tényezőkkel magyarázzák4). Az elhízás az egyik fő kardiovaszkuláris kockázati tényező az általános populációban. Az alacsony testtömeg azonban a halálozás megalapozott előrejelzője a betegeknélvesekudarc5)A dializált betegek alacsony testtömege nem feltétlenül magyarázható a csökkent tápanyagbevitellel, és létezik egy összetett patofiziológia, amelyet protein-energia pazarlásnak (PEW) neveznek, amelynek következtében a betegek elveszítik a test fehérjét és zsírt5. A csökkent bevitel, a gyulladás és az oxidatív stressz mellett bizonyos metabolikus és endokrinológiai rendellenességek is hozzájárulhatnak a PEW kialakulásához veseelégtelenségben szenvedő betegeknél azáltal, hogy fokozzák a katabolizmust és/vagy csökkentik az anabolizmust. Ilyen, a halálozási kockázattal összefüggő anyagcsere- és endokrinológiai rendellenességek közé tartozik az inzulinrezisztencia, az inzulinrezisztencia miatti magas vércukorszint8, az alacsony tesztoszteronszint, az alacsony mellékvese androgén-dehidroepiandroszteron-szulfát-szint10, az alacsony szabad trijód-tironin-szint1) és az alacsony inzulinszerű növekedés. faktor 1(IGF{7}}) szintje12). Így ezek a tényezők lehetnek a nem hagyományos kockázati tényezők ebben a populációban.

A növekedési hormon (GH) az agyalapi mirigy elülső lebenyéből választódik ki, és a májban fejti ki hatását IGF-1 termelésére. Az IGF-1 specifikus kötőfehérjéihez3 kötődik a keringésben, és viszonylag stabil szérumszinttel rendelkezik. látszólagos cirkadián ritmus nélkül, ellentétben a GH14-gyel). Bár az IGF-1 hatása a glükózfelvételre kevesebb, mint 10 százaléka az inzulinénak, az IGF-1 erősebben hat a sejtdifferenciálódásra és -proliferációra, mint az inzulin, hozzájárulva a váz- és izomrendszer növekedéséhez és fenntartásához15 . Az alacsony IGF{8}} szint az idős emberek csekély markolat erejével és alacsony fizikai teljesítménnyel jár16. Az emelkedett GH- és IGF{10}}-szinttel járó akromegáliában gyakori a magas vérnyomás, a cukorbetegség és a diszlipidémia7, és ebben a betegcsoportban a szív- és érrendszeri betegségek a fő halálok18. Így úgy tűnik, hogy a GH és/vagy IGF{13}} feleslege növeli a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. Ezzel szemben az alacsonyabb IGF{14}} szintről szintén beszámoltak az akut koszorúér-szindrómával összefüggésben az általános populációban 19).

Az IGF{0}}-val kapcsolatban olyan betegeknél, akiknélvesekudarc, az alacsony IGF{0}} szintről számoltak be, amely előrejelzi a hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel kezelt betegek2 és az esetlegesen hemodialízisben részesülő betegek összes okozta halálozását20). Az alacsony IGF-1 szint alacsony markolaterővel társult hemodializált betegeknél21). Eddig azonban egyetlen tanulmány sem vizsgálta, hogy az IGF-1 előrejelzi-e az új CVD események előfordulásának kockázatát vagy a CVD események utáni halálozás kockázatát veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Bár e két CVD kimenetel kockázata fokozott azoknál a betegeknél, akiknélvesekudarc, az utóbbi kimenetel előrejelzőiről meglehetősen korlátozottak az információk.

Az esemény utáni halálozási kockázathoz kapcsolódó tényezők azonosítása javítaná az ebben a populációban tapasztalható rendkívül magas halálozási arány mechanizmusának megértését.

Cél

Ez a tanulmány a szérum IGF{0}}-koncentráció és a két CVD-eredmény közötti összefüggések vizsgálatára indult hemodializált betegek egy csoportjában.

Mód

Dizájnt tanulni

Ez egy egyközpontú, prospektív kohorsz vizsgálat a fenntartó hemodialízisben részesülő betegek körében. Ebben az elemzésben a legfontosabb expozíció az IGF{1}} szérumszintje volt. A kulcsfontosságú kimenetelek az összes okból bekövetkezett halálozás, az új CVD események és az új CVD események utáni halál volt. További elemzésekben megvizsgáltuk a szérum IGF-1 összefüggéseit a fertőzés miatti kórházi kezeléssel és a fertőzés miatti kórházi kezelést követő halállal.

A tanulmány résztvevői

Ennek az elemzésnek a résztvevői elterjedt hemodializált betegek voltak, akiknek a kiinduláskor szérum IGF{0}} mérése volt, akiket a 2004 végétől 2009 végéig követett DREAM kohorsz 518 résztvevője közül választottak ki. A DREAM a kohorszvizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat és a Japán Egészségügyi, Munkaügyi és Jóléti Minisztérium klinikai tanulmányokra vonatkozó etikai iránymutatásaival összhangban végezték (az eredeti 2003-as verzió, amelyet 2004-ben és 2006-ban módosítottak). A protokollt az Inoue Kórház etikai bizottsága hagyta jóvá (121. sz. jóváhagyás). Minden résztvevő írásos beleegyezését adta a jelentkezés előtt. A DREAM kohorsz vizsgálatot az Egyetemi Kórház Orvosi Információs Hálózatának Klinikai Vizsgálati Nyilvántartásában (UMIN-CTR; ID, UMIN000006168) regisztrálták.

Szérum IGF{0}} vizsgálat

A dialízis megkezdése előtt, a hét elején vért vettek a vérből, majd a szérumot elválasztottuk, és -80 fokon .IGF-1 fagyasztva tartottuk, majd frissen fagyasztott minták segítségével, immunradiometriás vizsgálattal mértük. speciális referencialaboratóriumban (Tokió, Japán). Az intra- és inter-assay variációs koefficiensek voltak<2.4% and=""><2.6%,>

Eredmények

Ennek a tanulmánynak az előre megtervezett kulcsfontosságú kimenetele a minden ok miatti halálozás, az új CVD események és a CVD események utáni halál volt. Ebben a kohorszban a CVD eseményeket ischaemiás szívbetegség, stroke, perifériás artériás betegség (PAD), pangásos szívelégtelenség (CHF), billentyűbetegség és hirtelen halál együtteseként határozták meg a megfigyelési időszakban. A szív- és érrendszeri betegséget követő haláleset az új CVD-esemény utáni, minden okokból kifolyólag bekövetkezett haláleset volt. A CVD események részletes definícióit korábban leírtuk10), és az 1. kiegészítő táblázatban találhatók.

A két CVD kimenetelre vonatkozó eredmények értelmezéséhez további elemzéseket végeztünk az IGF{0}} és a fertőzési kimenetel összefüggéseiről. További eredményként azonosítottuk a fertőzés miatti kórházi kezelést és az azt követő halált. A fertőzés miatti hospitalizációt olyan kórházi kezelésként határoztuk meg, amelynek fő oka a vizsgált időszakban megfigyelt fertőző betegség volt. A fertőzés utáni halálozást a fertőzés miatti kórházi kezelés utáni teljes okú halálozásként határozták meg.

Ha volt ilyen, rögzítettük a hemodialízisről a peritoneális dialízisre vagy a vesetranszplantációra való átállást, valamint a 5-éves megfigyelési időszak alatt más intézményekbe való áthelyezést.

Egyéb változók

Adatokat gyűjtöttünk a főbb demográfiai tényezőkről (életkor, nem,cukorbetegvesebetegségvagy sem, a hemodialízis kezelés időtartama és korábbi CVD), hagyományos kockázati tényezők (jelenlegi dohányzás, magas vérnyomás és diszlipidémia), a PEW-hez és gyulladáshoz kapcsolódó nem hagyományos kockázati tényezők (testtömegindex [BMI], szérum albumin és C-reaktív fehérje) [CRP], a CKD ásványi csontrendellenessége (MBD) (szérum kalcium, foszfát, intakt mellékpajzsmirigy hormon [PTH] és D-vitamin receptor aktivátor [VDRA] alkalmazása), valamint vesevérszegénység (hematokrit, eritropoézis-stimuláló szer adagja [ESA] ] és intravénás vas alkalmazása). Ezeket az adatokat orvosi feljegyzésekből szereztük be. A szabad T4-et és a pajzsmirigy-stimuláló hormont (TSH) is mérték, mivel a hypothyreosis ismerten csökkenti a szérum IGF{4}} szintjét22.

A magas vérnyomást 140/90 Hgmm vagy magasabb értékként és/vagy vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelésként határozták meg23). A diszlipidémiát úgy határozták meg, mint a nem nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (non-HDL-C) 150 mg/dl vagy annál nagyobb és/vagy nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) 40 mg/dl vagy annál kisebb és /vagy sztatinhasználat. Ezeket a lipidszinteket a CKD-ben szenvedő betegek célértékeiből származtatták, amelyeket a Japán Atherosclerosis Társaság klinikai gyakorlati irányelve javasolt2. Hypothyreosis.

1) levotiroxin-pótlással kezelt (kezelt hypothyreosis) vagy 2) alacsony szabad T4(<0.8 ng/dl)with="" high="" tsh(="">4.0 NE/L)25. Egyetlen betegnek sem volt centrális hypothyreosisa (alacsony szabad T4 alacsony TSH-val). Statisztikai módszerek

Az elemzésben részt vevő betegeket IGF{0}} harmadokra osztottuk, és a kiindulási jellemzőket az IGF-1 harmadok között hasonlították össze. A kategorikus változókat számokban (százalékban) összegeztük, és x2 teszttel hasonlítottuk össze. A folytonos változókat mediánokként (interkvartilis tartományok) összegeztük, és Kruskal-Wallis teszttel hasonlítottuk össze. Az IGF-1-hoz kapcsolódó tényezőket többváltozós korrigált lineáris regressziós analízissel értékelték, amelyben a szérum IGF-1 szintjét logaritmikusan transzformálták, hogy illeszkedjen a modellhez.

Először megvizsgáltuk az IGF-1 harmadfokú korrigálatlan összefüggését a minden ok miatti mortalitással a Kaplan-Meier analízis és a log-rank teszt segítségével. Ezután az asszociációt többváltozós korrigált Cox-arányos veszélymodellek segítségével értékelték ki. Először a kockázati arányt egy kiigazítatlan Cox-modellel (1. modell) számítottuk ki. Ezt követően korrekciót végeztünk a főbb demográfiai tényezőkre (2. modell). A főbb demográfiai tényezőkön kívül további korrekciót végeztünk a hagyományos kockázati tényezők (3. modell), a PEW-hez és a gyulladáshoz kapcsolódó változókhoz (4. modell), a a CKD-MBD (5. modell), a vese anémiához (6. modell) vagy a hypothyreosis jelenlétéhez (7. modell) kapcsolatos paraméterek.

Az IGF{0}} és az ok-specifikus halál közötti összefüggés feltárása érdekében a minden okból bekövetkező halálozást kardiovaszkuláris halálozásra, nem kardiovaszkuláris halálozásra és ismeretlen okból bekövetkezett halálozásra osztottuk a közvetlen halálokok nyilvántartásától függően. A nem szív- és érrendszeri okokat tovább osztották fertőzésekre és nem fertőzésekre. A megosztott eredmények kis száma miatt az IGF{5}}-t folytonos változóként kezeltük, a kockázati arányt 1-SD-vel magasabb IGF-1-ként fejeztük ki, és a korrekciót csak az életkor alapján végeztük. és a szex.

Az IGF{0}} és az új szív- és érrendszeri betegségek közötti összefüggést a minden ok miatti halálozás elemzéséhez hasonlóan elemezték, ugyanazon statisztikai modellek alkalmazásával.

Az IGF{0}} és az új szív- és érrendszeri betegséget követő halál közötti összefüggést a Kaplan-Meier-módszer és egy többváltozós korrigált Cox-arányos kockázati modell segítségével elemezték. Ebből a célból elemezték az első új CVD eseménytől a minden okokból kifolyólag bekövetkezett halálig eltelt időt olyan betegeknél, akiknél új CVD események fordultak elő. A szív- és érrendszeri betegségek utáni halálozások korlátozott száma miatt az IGF{4}}-t folytonos változóként kezelték, a kockázati arányt 1-SD-vel magasabb IGF-1-ként fejezték ki, és az öthöz igazítást végeztek. fő demográfiai tényezők.

További elemzésként megvizsgáltuk az IGF{0}} összefüggéseit a fertőzés miatti kórházi kezeléssel és a fertőzés utáni halállal. A többváltozós korrigált Cox-analízist ugyanazzal a megközelítéssel végeztük, mint az új CVD esemény utáni halálozás elemzésénél.

A kétoldali P érték < 0,05="" statisztikailag="" szignifikánsnak="" tekinthető.="" mindezeket="" az="" elemzéseket="" a="" jmp="" 14.2-es="" verziójával="" végeztük="" (sas="" institute="" japan="" ltd.="" tokyo,="">

Eredmények

A tanulmány résztvevői

Az elemzéshez a betegeket a DREAM kohorsz 518 résztvevője közül választották ki. Mivel két résztvevőt kizártak az IGF-1 adatok hiánya miatt, a fennmaradó 516 beteget elemeztük (1. ábra). Az 1. táblázat a betegek kiindulási jellemzőit mutatja be az IGF-1 tertilis szerint. Az alacsonyabb IGF-1-szinttel rendelkező betegek magasabb életkorúak, alacsonyabb BMI-vel, alacsonyabb albumin- és foszfátszinttel rendelkeztek, és magasabb volt a hypothyreosis prevalenciája, míg a CRP-ben nem volt szignifikáns különbség az IGF-1 harmadosztályai között. A többváltozós korrigált lineáris regressziós analízis kimutatta, hogy az életkor, a nem, a dialízis időtartama, a BMI, a szérum albumin és a hypothyreosis jelenléte egymástól függetlenül összefügg a szérum IGF{9}} szintjével (2. kiegészítő táblázat).

IGF-1 és minden okú halálozás

Az 5-éves megfigyelési időszakban 106 (21 százalék) résztvevő halt meg. A halál közvetlen oka alapján 38 beteg halt meg kardiovaszkuláris okok miatt (hirtelen halál, N=14; szívelégtelenség, N=13; stroke, N=5; ischaemiás szívbetegség, N{ {7}}, aritmia, N=2, és ischaemiás vastagbélgyulladás, N=1), és 48 beteg nem szív- és érrendszeri okok miatt halt meg (fertőzés, N=24; rosszindulatú daganat, N{{13) }}; légzési elégtelenség, N=3; májcirrhosis, N=2; urémia, N=2; és mások, N=9), míg a halál közvetlen oka 20 beteg számára ismeretlen. A Kaplan-Meier analízis kimutatta, hogy az összes okból bekövetkező mortalitás kockázata eltérő volt az IGF-1 harmadában (2A. ábra). Az IGF-1 és az összes okból bekövetkezett halálozás közötti összefüggést tovább elemezték Cox-féle arányos veszélymodellek segítségével (2. táblázat). Az IGF-1 a főbb demográfiai tényezőkhöz és a PEW-hez és a gyulladáshoz kapcsolódó tényezőkhöz, a CKD-MBD paramétereihez, a vese anémia változóihoz vagy a hypothyreosis jelenlétéhez igazított különböző modellekben kimutatták, hogy az összes okból bekövetkező mortalitással jár. Szintén marginálisan szignifikáns eredményt hozott a hagyományos kockázati tényezőkhöz való alkalmazkodás (3. modell).

IGF-1 és ok-specifikus halál

A Kaplan-Meier görbék szignifikánsan különböztek az IGF-1 harmadától a kardiovaszkuláris és a nem kardiovaszkuláris halálozás tekintetében, de nem az ismeretlen okból bekövetkezett halálozás tekintetében (2B. ábra). Az IGF-1, valamint a kardiovaszkuláris és nem kardiovaszkuláris halálozás inverz összefüggései szignifikánsak maradtak a Cox-modellekben, amelyekben az IGF-1-t folytonos változóként adták meg, és korhoz és nemhez igazították. Amikor a nem szív- és érrendszeri okokat tovább osztották fertőzésekre és a fertőzéstől eltérő okokra, ezek az eredmények fordítottan kapcsolódnak az IGF-1-hez (3. kiegészítő táblázat).

IGF-1 és CVD eredmények

190 betegnél (37 százalék) jegyeztek fel új CVD eseményeket. A Kaplan-Meier analízis kimutatta, hogy az IGF-1 tertilis szignifikánsan összefügg az új CVD eseményekkel (3A. ábra). Ez az összefüggés azonban már nem volt szignifikáns, ha a főbb demográfiai tényezőkhöz igazított Cox-modellekkel elemezték (3. táblázat). .

A 190 beteg közül, akiknél új CVD események fordultak elő, 61 beteg halt meg ilyen esemény után. A halál közvetlen oka alapján 38 beteg halt meg kardiovaszkuláris okok miatt (hirtelen halál, N=14; szívelégtelenség, N=13; stroke, N=5; ischaemiás szívbetegség, N{ {6}};aritmia, N=2; és ischaemiás vastagbélgyulladás, N=1) ​​és 14 beteg nem szív- és érrendszeri okok miatt halt meg (fertőzés, N=9; légzési elégtelenség, N{{ 12}} és mások, N=3), míg a fennmaradó 9 betegnél a közvetlen ok ismeretlen volt. A Kaplan-Meier analízis kimutatta, hogy az alacsonyabb IGF{16}} szint szignifikánsan összefügg az új CVD eseményt követő halálozás magasabb kockázatával (4A. ábra). Ez az összefüggés szignifikáns maradt, amikor a lehetséges zavaró tényezőkhöz igazított Cox-modellt elemeztük (4. táblázat).

IGF-1 és a fertőzés eredménye

169 beteget (33 százalék) azonosítottunk, akik fertőzés miatt kórházi kezelésben részesültek. A Kaplan-Meier analízis kimutatta, hogy az IGF-1 tertilis szignifikánsan összefügg a fertőzés miatti kórházi kezeléssel (3B. ábra). Ez az összefüggés azonban már nem volt szignifikáns, ha a főbb demográfiai tényezőkhöz igazított Cox-modellekkel elemeztük (3. táblázat).

A fertőzés miatt kórházba került 169 beteg közül 47 beteg halt meg fertőzés után. A halál közvetlen oka alapján 13 beteg halt meg kardiovaszkuláris okok miatt (hirtelen halál, N=5; szívelégtelenség, N=5; ischaemiás szívbetegség, N=2; és stroke, N =1) és 29 beteg halt meg nem szív- és érrendszeri okok miatt (fertőzés, N=22; urémia, N=2; és mások, N=5), míg a közvetlen ok ismeretlen volt a maradék 5 beteg. A Kaplan-Meier elemzés kimutatta, hogy az alacsonyabb IGF{13}} szint szignifikánsan összefügg a fertőzés utáni halálozás magasabb kockázatával (4B. ábra). Ez az összefüggés szignifikáns maradt, amikor a lehetséges zavaró tényezőkhöz igazított Cox-modellt alkalmaztuk (④ táblázat).