A természetes eredetű alkaloidok potenciális többcélú terápiás szerek neurodegeneratív betegségekben

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Absztrakt:Alkaloidoka másodlagos metabolitok osztálya, amelyek növényekből, gombákból és tengeri szivacsokból származhatnak. Széles körben ismertek, mint a krónikus betegségek, köztük a rák, a cukorbetegség és a neurodegeneratív betegségek kezelésének folyamatos gyógyszerforrásai. Például a galantamin és a huperzin AalkaloidA neurodegeneratív betegségek tüneti kezelésére jelenleg használt származékok. A neurodegeneratív betegségek etiológiája poligén és multifaktoriális, beleértve, de nem kizárólagosan a gyulladást, az oxidatív stresszt és a fehérje-aggregációt. Ezért a polifarmakológiai modulációs tulajdonságokkal rendelkező, természetes termék alapú alkaloidok potenciálisan hasznosak további gyógyszerfejlesztésben, vagy kisebb mértékben a neurodegeneráció kezelésére szolgáló táplálékként. Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy megvitassa és összefoglalja a természetes eredetű alkaloidokkal kapcsolatos legújabb fejleményeket a neurodegeneratív betegségekben.

Kulcsszavak:alkaloidok; többcélú ügynök; kolinészteráz; neuroprotektív; ideggyulladás; neurogenezis; béta amiloid; tau protein; drogszerűség

MegelőzniAlzheimer-kórbetegséggelcistanche

Yew Rong Kong 1,†, Kai Ching Tay 1,†, Yi Xiang Su 1, Choon Kwang Wong 1, Wen Nee Tan 2,* és Kooi Yeong Khaw

1 Biofunkcionális Molekula Kutatócsoport (BMEX), Gyógyszerészeti Iskola, Monash Egyetem Malajzia, Jalan Lagoon Selatan, Bandar Sunway 47500, Malajzia

2 Chemistry Section, School of Distance Education, Universiti Sains Malaysia, Penang 11800, Malajzia

1. Bemutatkozás

NeurodegeneratívbetegségekA krónikus betegségek csoportjába sorolják, amelyek többnyire gyógyíthatatlanok, és progresszív memóriavesztés és/vagy neuronális sejthalál jellemzi a központi idegrendszerben. Néhány példa az Alzheimer-kór (AD) és a Parkinson-kór (PD), és ezekre a betegségekre vonatkozó kezelési tervek csupán tüneti kezelések, amelyek nem állítják meg a betegség progresszióját [1,2]. A legtöbb ilyen betegség szorosan összefügg az életkorral. Minden neurodegeneratív betegség különféle klinikai megnyilvánulásokkal jár, mint például a kognitív diszfunkció és a napi működés károsodása [3]. 2016-ban körülbelül 43,8 millió ember szenvedett demenciában és 6,1 millió ember szenvedett Parkinson-kórban, és ez a szám évről évre növekszik [4,5]. Az AD az összes demenciaeset körülbelül 75 százalékát teszi ki, ezért a demencia leggyakoribb formájának tartják [6,7].

Az AD tünetei közé tartozik a memóriavesztés, és előrehaladott állapotba léphet, amely izgatottság, apátia, agresszió, hallucináció, hamis hiedelmek és kognitív diszfunkció formájában nyilvánul meg; végül a súlyos AD-betegek az alapvető fiziológiai funkciók elvesztése és a fertőzések szövődményei miatt halnak meg [8–10]. Az AD kezelési lehetőségei a kolinészteráz-gátlókra korlátozódnak, ideértve a donepezilt, a rivasztigmint és a galantamin, valamint az N-metil-D-aszpartát receptor (NMDA) antagonistát, a memantint. Míg a kolinészteráz inhibitorok gátolják az acetilkolin lebomlását, hogy növeljék a központi idegrendszer kolinerg neuronális aktivitását, a memantin gátolja a glutamát felesleg által kiváltott neurotoxicitást [11]. A PD-t a mozgás lassúsága és a következő tünetek legalább egyike jellemzi, beleértve a nyugalmi tremort, a testtartási instabilitást vagy az izommerevséget. A PD-t általában olyan gyógyszerekkel kezelik, amelyek növelik a dopaminerg idegaktivitást, beleértve a levodopát és a dopamin agonistákot, valamint a dopamin metabolizmust elnyomó gyógyszerekkel, beleértve a katekol-O-metiltranszferáz (COMT) és a monoamin-oxidáz B (MAO-B) gátlókat [12]. Mindkét állapotnak nincs olyan gyógymódja, amely akár megállítaná a betegség progresszióját, akár visszafordítaná a károsodást. Az AD egy többtényezős betegség, mivel etiológiája a béta-amiloid felhalmozódásával, a tau fehérje hiperfoszforilációjával, excitotoxicitással, oxidatív stresszel és ideggyulladással jár [7,13]. Míg a PD intracelluláris aggregátumot tartalmazó fehérjék, például ubiquitin és alfa-synuclein (-Syn) felhalmozódásával jár, amelyek Lewy-testeket alkotnak, dopaminerg neurodegenerációval a substantia nigra pars compactában (SNpc) és neurogyulladással [12,14].

A Cistanche herba javíthatja a memóriát

Egy másik hasonlóság az AD és a PD között, hogy mindkét betegség az ideggyulladáshoz kapcsolódik. Az amiloid-béta plakkok által indukált neurogyulladás PD-ben és az alfa-synuclein aggregátumok PD-ben jelentősen rontja a kolinerg és dopaminerg neuronok elvesztését [11,14]. Mivel a jelenlegi kezelési lehetőségek kizárólag tüneti enyhülést biztosítanak, a folyamatban lévő kutatások a neurodegeneratív betegségek többcélú terápiás lehetőségeinek azonosítására összpontosítanak. A természetes termékek a terápiás lehetőségek termékeny forrásai. Például természetes eredetűalkaloidokA gyógynövényekből származó huperzin A-t és galanthamint is felfedezték és feltárták az AD kezelésében rejlő lehetőségek tekintetében [15]. A mai napig a neurodegeneratív betegségek kezelésében a többcélú modulációs megközelítés irányába történő paradigmaváltás összhangban van az elterjedt jellegzetes, többcélú tulajdonságokkal rendelkező természetes termékszármazékokkal. Ez az áttekintés frissítést ad az alkaloid alapú kolinészteráz-inhibitorok legújabb szakirodalmáról, valamint ezek in vivo hatékonyságáról állatmodellekben, kiemelve mechanizmusaikat a neurodegeneratív rendellenességekkel kapcsolatos kísérleti modellekben, beleértve a neuroprotekciót, a neurogyulladást, a neurogenezist, a tau-patológiát és az amiloidot. béta felhalmozódás. A gyógyszerfejlesztés egyik akadálya a gyógyszerszerű tulajdonságokat jelenti. Ezért az alkaloid alapú vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságainak elemzését is elvégzik.

2. Természetes termékből származó alkaloidok kolinészteráz-gátló potenciálja

Acetylcholinesterase enzyme (AChE) is predominantly found in the cholinergic synapses while butyrylcholinesterase enzyme (BuChE) is a non-substrate-specific enzyme that can be found throughout the body including in glial cells. Low levels of AChE and high levels of BuChE have been reported as AD progress [16]. Acetylcholinesterase enzyme inhibitors (AChEi) including galanthamine (1) and donepezil are drugs that have been approved by the Food and Drug Agency (FDA) to manage AD. Archie is used to enhance acetylcholine (ACh), a neurotransmitter responsible for cognition at a homeostatic level in the brain [17–19]. Therefore, chemical compounds able to inhibit the AChE enzyme or both AChE and BuChE enzymes (dual inhibitor) are considered essential in the management of the progression of AD. In this review, all naturally occurring alkaloids are categorized by their inhibitory activities in IC50. By definition, IC50 is a measure of the potency that one chemical substance has to inhibit a specific biological or biochemical function [11]. The inhibition in three categories (IC50 ≤ 10 µM, 10–50 µM, and >50 µM) az 1. ábrán látható.

Az indol alkaloidok a heterogén másodlagos metabolitok legnagyobb csoportjába tartoznak, amelyek egy hattagú aromás gyűrűt tartalmaznak, amely egy öttagú nitrogéntartalmú pirrolgyűrűhöz kapcsolódik [36]. A Rauvolfifia reflexből származó rescinnamin (3) kettős kolinészteráz-inhibitorként viselkedett (IC50 AChE 11,01 µM; BuChE 8,06 µM) [20]. A monoterpén-indol-alkaloidokat olyan molekulákként ismerik fel, amelyek monoterpenoid egységet tartalmaznak egy indolrészhez fuzionálva. A Nauclea Officinalisból izolált monoterpén indol alkaloidok (4–6) szelektív BuChE gátló hatással rendelkeznek. Az Augustine (4), a nuklein (5) és az Augustin (6) bizonyítottan gátolja a BuChE-t 1,03 és 7,70 µM közötti IC50 értékkel. Egy kinetikai vizsgálat kimutatta, hogy a 4 kevert módú inhibitor volt, Ki-értéke 6,12 µM [21].

A -karbolin alkaloidok egy indolcsoportot alkotnak, amely a piridin C-3 és C-4 orto-helyzetében kondenzált [37]. A Peganum harmala tíz karbolin-alkaloidáról (7–16) számoltak be, amelyek kolinészteráz gátló hatással rendelkeznek IC50 értékkel<10 µm.="" harmol="" (8),="" harmalol="" (13),="" deoxyvasicine="" (15),="" and="" vaccine="" (16)="" were="" potent="" inhibitors="" of="" buche="" with="" ic50="" values="" in="" the="" range="" of="" 0.04="" to="" 0.66="" µm.="" however,="" harmine="" was="" the="" most="" potent="" ache="" inhibitor="" with="" an="" ic50="" of="" 1.21="" µm="" among="" the="" indole="" alkaloids.="" a="" preliminary="" structure-activity="" relationship="" study="" showed="" that="" multiple="" substitutions="" at="" the="" indole="" ring="" and="" saturation="" of="" the="" pyridine="" ring="" were="" essential="" for="" the="" cholinesterase="" inhibition="" effects="" [22].="" 3-ethyl-12-methoxy-β-="" carboline="" (17)="" and="" 6,12-dimethoxy-3-ethyl-β-carboline="" (18)="" from="" picrasma="" quassinoids="" were="" reported="" as="" possessing="" ache="" inhibitory="" properties="">

A 2. ábra azt mutatja, hogy összesen 55 alkaloidot azonosítottak AChEi-ként, míg 24 alkaloidot BuChEi-ként. Lényegében 16 alkaloidról kimutatták, hogy gátolja mindkét enzimet 10 µM vagy annál kisebb IC50-értékeken. Az 1. táblázat felsorolja a növényekből izolált bioaktív alkaloidokat a kolinészteráz gátló aktivitásukkal együtt, míg a 3. és 4. ábra az 1-61 alkaloidok kémiai szerkezetét mutatja be.

Az izokinolin alkaloidok a természetes forrásokból nyert alkaloidok különféle osztályai közé tartoznak. Alapvázuk egy izokinolin vagy egy tetrahidroizokinolin gyűrűből áll [38]. A Tanács (19) volt a legerősebb kettős kolinészteráz-inhibitor, az IC50 értékei 0.15 és 0.88 µM mind AChE, mind BuChE esetében. A ranitidin (20) gyengébb gátló aktivitást mutatott mind az AChE, mind a BuChE irányában, mint a 19, IC50 értéke 0,65 µM, illetve 5,73 µM [24]. A molekulaszerkezetek összehasonlításával egy tercier amin található a 19-es és 20-as 7. pozícióban, és felelős mind az AChE, mind a BuChE iránti nagy kötési affinitásért. A berberin-klorid (21) és az 13-alkil-berberin (22) egy másik két izokinolin-alkaloid, amelyek a Coptis Chinensis rizómáiból származnak, és a 19-től és a 20-tól kissé eltérő molekulaszerkezettel rendelkeznek. Bár a 21-es és a 22-es IC50 értéke > 10 µM, BuChE felé. 21 erősebb gátló aktivitást mutatott az AChE-vel szemben 1,1 µM IC50 értékkel, mint a 22 5,6 µM IC50-vel [25]. Mindkét alkaloid molekulaszerkezetének összehasonlításával látható, hogy a 22-es szerkezet 13-as pozíciójában egy metilcsoport jelenléte felelős mind az AChE, mind a BuChE elleni csökkent gátló aktivitásért.

Az aporfin és proaporfin alkaloidok természetesen izokinolinból származnak. Általában az Annonaceae, Lauraceae, Magnoliaceae és Menispermaceae családokban terjednek el [39]. Stephania Epigaea [26], Illigera aromatic [40], Beilschmiedia sp. [27], Monimiaceae és Magnoliaceae [41] aporfin és proaporfin típusú alkaloidok sorozatát izolálták. Közülük epinasztin B (23), dehidrodicentrin (24), romaine (25), doktrína (26), 2-hidroxi-9-metoxiaporfin (27), laurotetanin (28), liriodenin (29), Az oreobeilin (30), a boldin (31), a szekoboldin (32), az asimilobin (33), az (S)-3-metoxinordomeszticin (34) és az izoboldin (35) jelentős AChE-gátló hatást mutattak [26,27] .

A likorin típusú alkaloidok, más néven Amaryllidaceae alkaloidok, az izokinolin alkaloidok nagy csoportjába tartoznak. Megtalálhatók az Amaryllidaceae családba tartozó növényekben. Sok likorin típusú alkaloidot izoláltak, többnyire hagymákban és levelekben [42]. A likorin típusú alkaloidok, beleértve a galantint (36) és a Zephyranthes carinata 1-jét, AChE-gátló hatást mutattak az AChE-vel szemben [28].

A szteroid alkaloidok a növényekből származó alkaloidok egyik fontos osztálya. Bázikus szteroid gerincük van, nitrogénatommal a gyűrűben vagy az oldalláncban [43]. A Holarrhena pubescensből származó három új szteroid alkaloidról, a Mokluangins A–C (37–39) 1,44–4,09 µM AChE-gátló aktivitásról számoltak be, amelyekben a C-3 szubsztitúció az AChE modulációjának kulcsa. gátló aktivitás [29]. Az izoszteroid alkaloidok a C-27 váztípusba tartozó szteroid alkaloidok egyike [43]. A Fritillaria walujewii-ből hét izoszteroid alkaloidot (40–46) jelentettek potenciális kolinészteráz-gátló hatásuk miatt. A tortifolin (40), a Walujewine C (41), a Sinpeinine A (42), a Walujewine A (46) és a Walujewine E (44) 5,8-9,8 µM IC50-értékkel gátolja az AChE-t, míg az összes vegyület gátolja az AChE-t. A BuChE kevesebb, mint 10 µM, kivéve a 46-ot. Ebből arra következtethetünk, hogy a 43, 45 és 46 kivételével minden vegyület kettős kolinészteráz inhibitor [30].

cistanche eladó

A pirroloiminokinon alkaloidokat főként tengeri élőlényekből izolálják. A fontos pirroloiminokinon alkaloidok közé tartoznak a diszkorhabdinok, a prognózis, a bazillionok, a wakayinok és a camaronok [44]. Discorhabdins G (47) és B (48) az Antarktisz Latrunculia sp. A szivacsok AChE-gátló aktivitást mutattak 1,3 és 5,7 µM IC50 értékkel [31]. A Lycopodium-alkaloidok az alkaloidok egy érdekes osztálya, amelyek gyakran megtalálhatók a Lycopodiaceae növényeiben. Kinolizin, piridin és -piridon típusú alkaloidokból állnak [45]. Általában a lycopodium alkaloidok C16 vázakból állnak, és esetenként C32 vázaik vannak, ha dimerként léteznek [46]. Az izolált lycopodium alkaloidok közül a huperzin A (2) jól ismert AChE inhibitorként jelent meg az AD kezelésében [45]. A squarrose A-t (49) és a pirrolhuperzin A-t (50) izoláltuk új Lycopodium-alkaloidként a Huperzia squarrosa-ból, az ismert 2 és 12-epilikodolin-N-oxiddal (51) együtt. Az eredmények alapján a huperzin A volt a leghatékonyabb az AChE gátlására, ezt követi a 49, 50 és 51 [32]. Ugyanezen a növényen végzett folytatólagos vizsgálatban a H. squarrosa 52-t hozott, mint új, AChE-gátló potenciállal rendelkező lycopodium alkaloidot [33].

A likodin típusú alkaloidok a likopodium alkaloidok osztályába tartoznak. Általában négy gyűrűből állnak, köztük egy piridin- vagy piridingyűrűből. A likodin típusú alkaloidokról ismert, hogy AChE-gátló aktivitást mutatnak [46]. Egy, a Lycopodiastrum casuarinoidesből származó likodin típusú alkaloidokon, köztük a Lycocasuarinine D-n (53), a Lycocasuarinine A-n (54), az N-demetil-huperzininen (55) és a huperzin C-n (56) végzett vizsgálatban a kolinészteráz-gátló képességükről számoltak be. Az 50 és az 51. ábra AChE gátlást mutatott 0,22 és 4,74 µM IC50 értékkel, míg az 55 és 56 kettős kolinészteráz inhibitorok [34].

A flavoalkaloidok az alkaloidok egyedülálló alosztálya, amely nitrogéntartalmú gyűrűkkel fuzionált flavonoidok alapvázából áll, mint például pirrolidinon, pirrolidin, indol, piperidin, piperidin és aminoglikozid [47]. Eddig kevesebb, mint 100, természetesen előforduló íz-keloidról számoltak be, bár kimutatták, hogy bioaktivitásuk széles skáláját mutatják [35,47]. Egy nemrégiben végzett tanulmányban öt új fahéjas ízű keloidot izoláltak a Camellia sinensisből. A vegyületeket 3-O-cinnamoilepicatechin (57), (-)-6-(5"'S) néven ismerték.

N-etil-2-pirrolidinon-3-O-cinnamoilepikatekin (58), (-)-6-(5"'R)-N-etil-2-pirrolidinon{{1{{ 31 )-8-(5"'R)-N-eti A tanulmány feltárta, hogy a C-6 pozíció döntő jelentőségű az AChE-gátló aktivitásokban [35].

3. Az alkaloidok többcélú modulációs lehetősége neurodegeneratív betegségekben

A kutatók évtizedek óta nagy hangsúlyt fektettek olyan gyógyszerek felfedezésére, amelyek potenciálisan módosíthatják a neurodegeneratív betegségek progresszióját, például az Alzheimer-kór amiloid hipotézisén alapuló szekretáz-gátlók felfedezésére. Sajnos egyik jelölt sem mutatott ígéretes eredményeket a betegség progresszióját javító klinikai vizsgálatok utolsó szakaszában. A kolinészteráz-inhibitorok továbbra is a betegség kezelésének gyógyszerei maradtak, és további vizsgálatok szükségesek az alkaloidok kolinészteráz-aktivitásuk mellett a neurodegeneratív állapotok kezelésében rejlő lehetőségeinek feltárására [48]. Annak ellenére, hogy erős anti-kolinészteráz tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek elősegítik a kognitív funkciók javítását, keresést végeztünk az 1. táblázatban szereplő alkaloidokon, amelyek potenciálisan kolinészteráz-gátló hatással bírnak, és számos tanulmányt állítottunk össze, amelyek beszámoltak arról, hogy ezek az alkaloidok több más célpontra is hathatnak. hogy áttekintést adjunk e vegyületek többcélú modulációs potenciáljáról. Mindazonáltal nem zárható ki, hogy a kisebb kolinészteráz-gátló hatással rendelkező vegyületek potenciálisan nem használhatók más célpontok esetében neurodegeneratív betegségekben. Ez a rész elsősorban az Alzheimer-kórra (AD) és a Parkinson-kórra (PD) összpontosít. Azok a mechanizmusok, amelyekre ezek az alkaloidok hatnak, közé tartozik a neuroprotekció, az ideggyulladás, a neurogenezis, az amiloid-béta aggregáció (A ) és a tau hiperfoszforiláció.

3.1. Neuroprotekció

A neuroprotection lassítja a neuronok elvesztését és a neurodegeneratív betegségek későbbi progresszióját különböző utakon keresztül, beleértve az oxidatív stressz csökkentését, a mitokondriális diszfunkciót, a fehérje aggregációt, a gyulladást, az excitotoxicitást és a sejt apoptózist [49].

Számos tanulmány kimutatta, hogy a harmane (7), harmol (8), harmin (9), harmalin (12) és harmalol (13) az indol-karbolin osztályba tartozik (1. táblázat), és neuroprotektív hatást fejt ki az idegsejtek károsodásával szemben. Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a 7 véd a H2O2-indukált toxicitás ellen a neuroblasztóma sejtekben azáltal, hogy gyengíti a csökkent sejtek életképességét [50]. Ez a modell a neurodegeneratív betegségek kialakulásában szerepet játszó oxidatív stressz okozta neuronális sérülésekkel jár.

A 12-t széles körben használják tremor indukálására rágcsálókban, önmagában 50 µM koncentrációban nem találtak negatív hatást a dopaminerg PC12 sejtekre, ugyanez a harmalol 13 metabolitjára [51]. Az eredmény egybeesik két másik vizsgálattal, amelyek nem mutattak ki toxicitást a PC12 sejtekre a 12 és 13 sejtek egyedül [52,53]. Az MPP plus a Parkinson-kórban (PD) szerepet játszó dopaminerg neuronok neurotoxinja. A 7 szerepe a 1-metil-4- fenilpiridinium (MPP plusz) hatásainak elnyomásában a mitokondriális transzmembrán potenciál (MMP), a citokróm c felszabadulás, a kaszpáz-3 aktiváció, a reaktív oxigénfajták ( ROS), és a GSH szintek In vitro [51–53]. A dopamin oxidációja különböző kaszkádokat indít el, és endogén neurotoxinokat képez, amelyek hozzájárulnak a neurodegenerációhoz [54,55]. A 12 esetében kimutatták, hogy ellensúlyozza a dopamin oxidációjának az agy mitokondriumaira gyakorolt ​​toxikus hatásait ex vivo. Ez a 12 antioxidáns tulajdonságainak tulajdonítható, mivel fenntartja a tioredoxin-reduktáz aktivitást és gátolja a tiol oxidációját, és ezáltal a dopamin oxidációs termék képződését [56]. Ezenkívül 9 és 12 olyan antioxidáns enzimet, mint a szuperoxid-diszmutáz [57] és a glutation-peroxidáz (GPx) in vitro szabályozták, míg más vizsgálatokban csökkentették a ROS-emelkedést és a tiol-oxidációt, ami egy fokozott antioxidáns védekező mechanizmushoz vezetett, ami neuroprotektív hatást vált ki. [52,53,58,59].

Ezenkívül 9 neuroprotektív hatást fejtett ki a glutamát transzporter-1 (GLT-1) fehérjeszintjének, valamint a GLT-1 és glutamát-aszpartát transzporter (GLAST) függő glutamát felvételének felszabályozásával az asztroglia sejtekben és a SOD1G93A egerek kérgi szövete, az amiotrófiás laterális szklerózis transzgénikus egérmodellje [60]. Ezek a glutamát transzporterek fenntartják a glutamát alacsony extracelluláris koncentrációját, amely egy serkentő neurotranszmitter, így felhalmozódása hozzájárul az excitotoxicitáshoz [61]. Ezenkívül egy közelmúltbeli szisztematikus áttekintés kimutatta, hogy 9 javította a memóriát és a tanulást, és preklinikai kísérleti modellekben neuroprotektív hatást mutatott be a hippokampuszra [62]. Állítólag részt vett a GLT{11}} felszabályozásában, a ROS csökkenésében, az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) emelkedésében, és gyulladáscsökkentő hatásai voltak. A PD összefüggésében a 9-et a közelmúltban vizsgálták a -synucleinre gyakorolt ​​lebontó hatása miatt In vitro. Az ubiquitin-proteasoma rendszer (UPS) egyike azoknak a rendszereknek, amelyek eltávolítják a szinukleint a proteaszóma proteolitikus aktivitásán keresztül, és kimutatták, hogy a protein kináz A (PKA) foszforilációja révén megnövelte a proteolitikus aktivitást, és ezáltal fokozta az UPS-t a szinuklein clearance érdekében [63, 64].

A 13-as vegyület, a 9-es metabolit, mint érdekes vegyület szerepelt a korábban említett vizsgálatok eredményei között, és azt találták, hogy a 13-as neuroprotektív hatást fejt ki az oxidatív stressz, az MMP és az apoptózis in vitro modulálásával [51–53]. Ezek az eredmények a ROS és a tiol oxidációjának csökkenését, a GSH szintjének növekedését és az MMP veszteség csökkenését mutatták [51–53,65]. A 13 hatását a sejthalált közvetítő két folyamatra, azaz a citokróm c felszabadulására és a kaszpáz-3 aktivációjára is vizsgálták, és a 13 hatását mindkettő csökkentette [51,66].

Az utóbbi években egyre népszerűbbek a berberin-klorid (21), amely egy izokinolin-alkaloid (1. táblázat), a neurodegeneráció elleni védőhatásaival kapcsolatos kutatások. Egy in vivo vizsgálatban a 21 előkezelése a patkányok PD-t modellező 6-hidroxidopamin (6-OHDA) által stimulált neurotoxicitáson szignifikánsan csökkentette az apomorfin által kiváltott forgást és a Nissl-festéssel festett substantia nigra pars compacta ( SNpc) neuronokat, és gyengítette a tirozin-hidroxiláz immunreaktivitás csökkenését SNpc dopaminerg neuronokban [67]. Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy 21 neuroprotektív tulajdonságot fejtett ki az oxidatív stressz által közvetített neurodegeneráció ellen az Akt/GSK, Akt/GSK3 /Nrf-2 és PI3K/Akt/Nrf2 jelátviteli kaszkádok aktiválásával, a p-CREB növelésével, az NGF stimulálásával és BDNF felszabadulás, NF-κB nukleáris transzlokáció csökkentése, TNF , COX-2, IL-1B, NF-κB elnyomása és kaszpáz-1, kaszpáz-3, Bax leszabályozása, Bcl-2 emelkedés, ciklin D1 és p53 [68]. A korábbi tanulmányokkal egyenrangú eredményeken kívül Deng és csapata 21 csökkent ROS-termelésről és in vitro MMP-csökkenésről számolt be, és 21 neuroprotektív hatásról számolt be a PI3K/Akt útvonal aktiválása révén a rotenon által kiváltott neurotoxicitásban [69]. A 21-ről bebizonyosodott, hogy a PI3K/AKT/mTOR által közvetített mitofágia révén megvédi a PC-12 sejteket az oxidatív károsodástól [70]. A Waller-szerű degeneráció (WLD) egy axon degeneráció, amely az axontól distalisan a sérülés helyéig terjed, és neurodegeneratív betegségekben fordul elő [71]. Érdekes módon a 21-ről kiderült, hogy nem kompetitív inhibitora a Steril Alpha és Toll Interleukin Receptor Motif-tartalmú protein 1-nek (SARM1), amely a WLD kulcsfontosságú közvetítője, és az elsődleges szűrés százalékos gátlása 70 százalékos [72]. . Ugyanez a vizsgálat tovább tesztelte a baktérium- és Expi293 sejtek SAM1-2TIR doménjén kifejtett gátlási aktivitását, hogy megerősítse az eredményeket, és 110 ± 10 µM, illetve 77 ± 5 µM IC50 értékeket kaptak. Ezen túlmenően 21 növelte a CYP2J2 fehérjét, amelyről kiderült, hogy védelmet nyújt a PD modellel szemben, a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor alfa (PPAR-) in vitro stimulálása révén [73]. Egy in vivo vizsgálat kimutatta, hogy 21 megakadályozta az aminolevulinsav-dehidratáz (δ-ALA-D) gátlását és megakadályozta a purinerg transzmisszió károsodását azáltal, hogy csillapította az NTPDáz, ADP, 50 -nukleotidáz és ADA aktivitásvesztést streptozotocin által kiváltott demenciában, amelyben a ennek az átvitelnek a szabályozása szerepet játszik a memóriafeldolgozásban [74,75]. Azonban a δ-ALA-D aktivitás specifikus idegsejtekben további vizsgálatot igényel a rendelkezésre álló korlátozott tanulmányok miatt.

cistanche eladó

A gliafélcsatorna aktivitásának stimulálása fokozza az ATP és glutamát felszabadulását, ami ezt követően az idegsejtek halálát okozza, míg a Reticulon{0}} (RTN3) aggregálódik az AD agyban, és elősegíti a dystrophiás neuritok kialakulását [76,77]. A Boldine (31), egy aporfin-alkaloid (1. táblázat), arról számoltak be, hogy csökkenti az asztroglia hemichannel aktivitását anélkül, hogy befolyásolná a rés junctionalis kommunikációját, csökkentve az ATP és a glutamát felszabadulását. Egy in vivo vizsgálat kimutatta, hogy 31 védett a neuronális oxidatív stresszel és az amiloid-béta (A ) plakkokat körülvevő neuritikus disztrófiákkal szemben, ahol egyre kevesebb RTN3 immunreaktív disztrófiás neurit (RIDN) volt megfigyelhető APP/PS1 egerekben [78]. Egy másik vizsgálatban 31 bontotta le a H2O2-t, csökkentette a vas és EDTA által közvetített dezoxiribóz lebomlását és a melanin képződését dopamin oxidáció révén, az MMP csökkenését, a citokróm C emelkedést, a tioredoxin-reduktáz aktivitás elvesztését, a tiol-oxidáció gátlását és a dopamin által kiváltott {{15} }OHDA és PC{16}} sejtek életképességének elvesztése, valamint kaszpáz-3 aktiválódása dopamin által kiváltott [79].

Egy in vivo vizsgálat kimutatta, hogy a dezoxivazicin (15), amely egy -karbolin alkaloid (1. táblázat), 15 mg kg-1 dózisban megvédte a neuronokat az oxidatív stressz okozta károsodástól. A tanulmány kimutatta, hogy a glutation-peroxidáz (GPx) mennyisége szignifikánsan megemelkedett 15 adag beadásával, ami ezt követően fokozta az agy antioxidáns védekező mechanizmusát. Ezen túlmenően, 15 képes volt az idegek túlélésének fokozására az agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF) 45 mg kg-1-re való emelésével [80].

3.2. Neurogyulladás

Az évek során tanulmányokat végeztek a neurodegeneratív állapotok patológiájának vizsgálatára, és az ideggyulladást találták az egyik mögöttes mechanizmusnak. Az immunsejtek működésének hibája gyulladást okozhat a központi idegrendszerben (CNS), és végül idegsérülést okozhat. Az akut gyulladás különösen előnyös lehet az agy számára. Ezzel szemben a krónikus gyulladás károsíthatja az agyat azáltal, hogy elősegíti a tau fehérje hiperfoszforilációját és az amiloid-béta (A ) aggregációt. Ezeket a mechanizmusokat olyan proinflammatorikus mediátorok aktiválhatják, mint az interleukin 1 (IL-1) és interleukin 6 (IL-6). Mivel a gyulladás szorosan összefügg az olyan neurodegeneratív állapotok patológiájával, mint az AD és a PD, az ideggyulladást megelőzni képes alkaloidok enyhíthetik az ideggyulladást, valamint segíthetnek a betegségek kezelésében [81–83].

A 9. és 12. ábrát úgy emelték ki, hogy alkalmasak az ideggyulladás ellen. Feltételezték, hogy képesek csökkenteni a gyulladásos citokinek, például a tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-) és a mieloperoxidáz (MPO), valamint a mediátorok, például a nitrogén-monoxid (NO) termelését. A 7-es és 12-es IC50 0,08 µM, illetve 0,26 µM volt az MPO-val szemben, ami bizonyítja, hogy beépülnek az ideggyulladást ellensúlyozó szerként [58,59]. Ezenkívül egy in vivo vizsgálat azt sugallta, hogy 9 szignifikánsan javult a kognitív hiányosságok kémiailag kiváltott cukorbeteg patkányokban 20 mg kg-1 dózis mellett. A tanulmány azt javasolta, hogy a diabetes mellitus szorosan összefügg a kognitív diszfunkcióval, és mindkettő összefügg a gyulladással. Amikor a 9-et adták be a diabéteszes patkányoknak, az NLRP3 gyulladásos aktivitása elnyomott, ami az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) expressziójának növekedéséhez vezetett, és ezt követően javult a kognitív képesség [84]. Ezen túlmenően egy in vivo vizsgálat arról számolt be, hogy 9 nem sokkal az orális bevétel után is képes volt átjutni a vér-agy gáton (BBB) ​​[85].

Egy másik 15-ös karbolin alkaloid több úton is képes volt gátolni az ideggyulladást. Egy in vivo vizsgálat bebizonyította, hogy a 15 képes növelni a -GABA mennyiségét és csökkenteni a glutamát mennyiségét az agyban 5 1, 15 és 45 mg kg-1 koncentrációkban. - A GABA egy létfontosságú neurotranszmitter, amely gátolja az asztrociták és mikroglia által kiváltott ideggyulladást azáltal, hogy gátolja a TNF- felszabadulását. Emellett a gyulladást elősegítő citokin, a TNF- termelése is jelentősen lecsökkent koncentrációfüggő mintázatban, amikor 15-tel kezelték 5-45 mg kg-1 koncentrációban [80].

21 több célpontra hat az AD állapotok javítása érdekében. A 21 egyik hatásmechanizmusa a neuroinflammáció csillapítása [86]. Például egy in vivo tanulmány a gyulladást elősegítő mediátorok, köztük a COX-2, az IL-12, az IL-6, az IL-1 és a TNF-ek mennyiségének csökkenését jelentette a 21 beadása AD patkányagyban [87]. Ezenkívül egy in vivo vizsgálat azt jelentette, hogy a 21 gátolta a p65 alrész expresszióját és foszforilációját 50 mg kg-1 dózisnál. A p65 az NF-κB heterodimer egyik alrésze, amely létfontosságú a gyulladásos fehérjetermelés szabályozásában [88]. Ezenkívül egy in vivo tanulmány arról is beszámolt, hogy a 21 képes volt ellensúlyozni az ideggyulladást az IL-6, a TNF és a p38 MAPK jelátviteli kaszkádjainak elnyomásával [89].

3.3. Neurogenezis

A felnőttkori neurogenezis egy olyan folyamat, amely a hippocampus szubgranuláris zónájában (SGZ) és szubventrikuláris zónájában (SVZ) megy végbe, és az emberi élet során neuronokat termel. A felnőttkori neurogenezis hibája potenciálisan olyan neurodegeneratív állapotokhoz vezethet, mint az Alzheimer-kór (AD), a Parkinson-kór (PD) és a Huntington-kór (HD) [90]. Például egy in vivo tanulmány arról számolt be, hogy a felnőttkori neurogenezis károsodás az AD betegség korai szakaszában kezdődhetett, még a neurotoxikus neurofibrilláris gubancok és A plakkok kialakulása előtt [91,92].

Egy in vitro vizsgálat azt sugallta, hogy a 8, 9 és 12 sikeresen indukálta a neurogenezist, ha SGZ-ből és SVZ-ből tenyésztett progenitor sejteken tesztelték. Ezenkívül az emberi szervezetben a 9 anyagcseréje 8-at termelt fő termékként. Ezek a -karbolin alkaloidok képesek voltak az idegsejtek specializálódására is, amit a MAP-2 és Tuj-1 expresszió jelenléte is igazolt. A tanulmány azt javasolta, hogy ezeknek a -karbolin alkaloidoknak a neurogenezis potenciálja a monoamin-oxidáz [70] és a DYRK1A [93] elleni gátló hatásának tulajdonítható.

Az aporfinalkaloidok neurogenezis potenciálját vizsgáló in vitro vizsgálat (1. táblázat) PC-12 sejteken kimutatta, hogy az asimilobin (33) szignifikánsan stimulálta a neurit növekedését PC-12 sejtekben, de nem volt nyilvánvaló hatása a A sejtosztódáshoz és specializációhoz nélkülözhetetlen fehérjéket kódoló mRNS expresszió. Ezenkívül a tanulmány arról is beszámolt, hogy a 33 nagymértékben áthatol a vér-agy gáton (BBB), így potenciális gyógyszerjelöltté vált a neurodegeneratív állapotok kezelésében [94].

3.4. Az amiloid béta aggregációja

A béta-amiloid (A) az amiloid prekurzor fehérje (APP) -szekretáz és -szekretáz általi enzimatikus lebontásából származó termék, és feltételezhető, hogy az A szerepet játszik az AD kialakulásában. Az A egy peptid, amely többnyire 40-42 aminosavból áll, és hajlamos aggregációra, így neurotoxikus A plakkokat képez. Amint az A plakkok felhalmozódnak az agyban, abnormális szinaptikus és neuronális aktivitások alakulnak ki, amelyek károsítják az agyat, és olyan tüneteket okoznak, mint a kognitív hiányosságok és a memória fokozatos elvesztése [95, 96].

Ezért az A aggregációjának megakadályozása segíthet az AD progressziójának késleltetésében. A növényi eredetű alkaloidok kolinészteráz-ellenes aktivitásán kívül néhányuk képes gátolni az A-aggregációt. A Tanács (19) és a nizatidin (20) izokinolin-alkaloidok (1. táblázat), és rendelkeznek azzal a képességgel, hogy gátolják az A oligomerizációját.

Egy In vitro vizsgálat szerint 19 és 20 mérsékelt intenzitású szuppressziót mutatott az A aggregáció felé, amint az 5,56 és 1,89 µM IC50 értékükből látható az A felé. Valójában az is felmerült, hogy mind a 19, mind a 20 rendelkezik a legjelentősebb gátlási aktivitással a neurodegeneratív állapotokban érintett több célponttal szemben, és hasonló molekulaszerkezettel rendelkeznek, mint a Zanthoxylum rigidumból kivont többi izokinolin alkaloidhoz képest. Ezért javasoljuk, hogy vizsgálják meg a többcélú aktivitásukhoz kapcsolódó molekuláris vázat [24]. Ezenkívül 21-et évek óta tanulmányoznak, és egy áttekintés arról számolt be, hogy gátolja az ERK1/2 és a mitogén-aktivált protein kináz (MAPK) jelátviteli kaszkádokat, következésképpen deaktiválja a -szekretáz-1 (BACE-1) és csökkenő A generáció [86]. Valójában a 21-et vény nélkül kapható termékként forgalmazzák, amelyet szájon át fogyasztanak Kínában, mivel a szájon át történő fogyasztás utáni hatékonyságát és biztonságosságát vizsgáló tanulmányok elfogadható eredményekről számoltak be. Az 1-hez és 21-hez hasonló anti-kolinészteráz aktivitása mellett képes volt csökkenteni az A-aggregációt az A képződés csökkentésével. Egy in vivo tanulmány szerint a 21 szignifikánsan gátolta az -szekretáz aktivitást egy AD agyban, következésképpen akár 40 százalékkal csökkentette az A képződését, és javította az AD tüneteit. A -szekretázzal szembeni szuppresszív hatáson kívül egy másik in vivo tanulmány arról számolt be, hogy a 21 fokozta az A 40 aktivitást, ami csökkentette az A 42 neurotoxikus potenciálját az A 42 stabilitásának, morfológiájának és oldhatóságának módosításával, ami csökkenti az A 42 aggregációt [87,97]. Ezt az állítást egy in vivo tanulmány is alátámasztja, amely azt állította, hogy a 21 50 és 100 mg/ttkg/nap koncentrációban képes volt leszabályozni a -szekretáz Pen{40}}, Aph-1 és PS1 részét. és -szekretáz, következésképpen elnyomja az A termelését. Ezenkívül a 21-ről kimutatták, hogy szignifikánsan növeli a -szekretáz aktivitást azonos koncentrációk mellett [98]. Egy in vitro vizsgálat azt is feltételezte, hogy a 21 képes gátolni az A oligomerizációját és a fibrillák képződését [99].

3.5. Tau hiperfoszforiláció

A Tau fehérje (τ) létfontosságú szerepet játszik a neuronális mikrotubulusok stabilizálásában, és ezáltal támogatja a neuron szerkezetét és a tápanyagok intracelluláris szállítását. Kettős specifitású tirozin-foszforiláció által szabályozott kináz 1A (DYRK1A), glikogén-szintáz kináz-3 (GSK-3), Ca2 plusz /kalmodulin által aktivált protein kináz II és ciklinfüggő kináz-5 kinázok (Cdk5) tau hiperfoszforilációt indukálhat. A tau-protein hiperfoszforilációja a foszforilált tau-fehérjék csomósodásához vezet, így páros spirális filamentum tau neurofibrilláris gubancokat képez. Következésképpen már nem támogatják a mikrotubulusokat az idegsejteken belül, ami végül neuronális apoptózishoz és így neurodegenerációhoz vezet [100].

Azt találtuk, hogy a 9. ábra gátló hatással rendelkezik a DYRK1A-val szemben, ami viszont gátolja a tau fehérje hiperfoszforilációját. Egy in vitro vizsgálat igazolta, hogy a 9 erős inhibitora a DYRK1A-nak, körülbelül 80 nM IC50 értékkel. 9 deaktiválta a DYRK1A-t, ezáltal elnyomja a tau-foszforilációt a 396-on, és ezt követően csökkenti a tau fehérje mindhárom foszforilált formáját. A foszforilált tau mennyiségének csökkentésével a harmin (9) megőrizte a tau azon funkcióját, hogy támogassa a mikrotubulusokat egy neuronban, megelőzve az idegsejtek halálát. Azonban arról számoltak be, hogy a 9-es neurotoxikus lehet 8 µM feletti koncentrációban a túlzott tau-fehérje-kiürülés miatt [100].

A 9-en kívül a 21 is képes volt gátolni a tau fehérje hiperfoszforilációját. Bár további kutatásokat kell végezni a 21 tényleges mechanizmusával kapcsolatban a tau-hiperfoszforiláció csökkentésére, két in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a 21 képes megakadályozni a tau-fehérje hiperfoszforilációját, amelyet a calyculin A stimulál 20 és 25 µg ml-1 koncentrációban. a GSK{7}} aktivitás csökkentésével és a protein foszfatáz 2A aktivitásának fokozásával. Ezenkívül a tau foszforilációjának megfordítását a 21 indukálta a Ser262-nél [86, 101, 102]. Egy in vivo tanulmány arról is beszámolt, hogy a 21 antioxidáns tulajdonságai segíthetnek gátolni a tau fehérje túlzott expresszióját és a tau hiperfoszforilációt AD agyban [87].

4. Az alkaloidok fizikai-kémiai elemzése

Az 5. ábra a jelen áttekintésben szereplő alkaloidok fizikai-kémiai tulajdonságainak elemzését mutatja be. A legtöbb vegyület molekulatömege 500 Da alatt volt. A nagyobb molekulatömegű vegyületek közé tartozott a 44, 45 és ízesítő alkaloidok (58-61). Csak egy vegyület sérti meg a hidrogénkötés adományozására, a forgatható kötésekre és a topológiai poláris felületre (TPSA) vonatkozó Lipinski-szabályt. Érdekes módon az ebben az áttekintésben szereplő összes vegyület követte a Log P-re és a hidrogénkötés-akceptorra (HBA) vonatkozó Lipinski-szabályt. 32 vegyületet soroltak be jól oldódónak, 15 vegyületet mérsékelten, 7 vegyületet pedig alacsony oldékonysággal.

5. Módszer

Ebbe a tanulmányba az irodalomban 2011 és 2020 között közölt kolinészteráz-gátló hatásuk miatt természetes eredetű alkaloidok is bekerültek. A szintetikus alkaloidokat, a gázkromatográfiás-tömegspektrometriával (GC-MS) és a folyadékkromatográfiás-tömegspektrometriával kísérletileg azonosított alkaloidokat, valamint a kolinészteráz-gátló LCMS-eket kizárták ebből a vizsgálatból. Az 1. ábra azt mutatja, hogy a 10 µM vagy annál kisebb IC50-értékkel rendelkező AChE és BuChE inhibitorok 38 százaléka és 18,7 százaléka szerepelt ebben az áttekintésben. Ennek eredményeként 61 olyan vegyület szerepelt a szövegben, amelyek IC50-értéke kisebb vagy egyenlő, mint 10 µM, kivéve az 1-et és a 2-t. hatások. Az 59 alkaloid (a galantamin és a huperzin A kivételével) fizikai-kémiai tulajdonságait megjósolták (Instant JChem 17.10.0, 2020 ChemAxon Ltd.).

6. Következtetések

Egyre több bizonyíték támasztja alá a természetes eredetű alkaloidok fontosságát a neurodegeneratív betegségek modulátoraként. Bár az alkaloidok az AChE-gátlók fő forrásai, jelentős számú kettős kolinészteráz-gátlót és BuChE-gátlót fedeznek fel. Érdekes megjegyezni, hogy számos, ebben az áttekintésben dokumentált alkaloid megvédi a neuronokat olyan káros mechanizmusokkal szemben, mint az ideggyulladás, az oxidatív stressz, az excitotoxicitás, az apoptózis, az A-felhalmozódás és a tau-foszforiláció, és kifejleszthetők az Alzheimer- és Parkinson-kór kezelésére. Pontosabban, a 9 és 21 potenciális modulátorok ezeknek a betegségeknek a progressziójának kezelésében. Mindazonáltal ezeknek az alkaloidoknak a neurodegeneratív betegségekben való adagolása továbbra sem egyértelmű. A fizikai-kémiai elemzés kimutatta, hogy az alkaloidok többsége betartja a gyógyszer valószínűségére vonatkozó Lipinski-szabályokat. A vér-agy gát fontos tényező, amely védi a vegyületek agyba jutását, és további figyelmet igényel. Érthető, hogy a természetes eredetű vegyületek hátulütői, mint például az alacsony extrakciós hozam, megállították a potenciális jelöltek terápiás vezetőkké történő fejlődését. További fejlesztésre van szükség ahhoz, hogy életképes terápiás szerként javítsák hasznosságukat.