Sugárzás által kiváltott vesetoxicitás: molekuláris és sejtes patogenezis

Richard Klaus¹, Maximilian Niyazi^2,3és Bärbel Lange-Sperandio^1*

Absztrakt

A sugárnephropathia (RN) avesesérülésionizáló sugárzás okozta. Klinikai környezetben ionizáló sugárzást alkalmaznak a sugárterápiában (RT). A sugárterápia alkalmazását és intenzitását korlátozza a normál szöveti károsodás, beleértve a vesetoxicitást is. Különböző küszöbértékekvesetoxicitás létezik az RT különböző entitásaira. Az RN hisztopatológiai jellemzői közé tartozik a vaszkuláris, glomeruláris és tubulointerstitialis károsodás. Az RN-ben szerepet játszó különböző molekuláris és celluláris patomechanizmusok nem teljesen ismertek. Az ionizáló sugárzás kettős szálú töréseket okoz a DNS-ben, amit sejthalál követ, beleértve a vese endoteliális, tubuláris és glomeruláris sejtjeinek apoptózisát és nekrózisát. Főleg az RN látens fázisában az oxidatív stresszt és a gyulladást feltételezett patomechanizmusként javasolták, de eddig nem találtak egyértelmű bizonyítékot. A sejtek öregedése, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódása és az érrendszeri diszfunkció hozzájárulhat az RN kialakulásához, de csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Számos jelátviteli útvonalat azonosítottak az RN állatmodelljeiben, és különböző megközelítéseket vizsgáltak az RN mérséklésére. Olyan gyógyszereket teszteltek, amelyek csillapítják a sejthalált és a gyulladást, vagy csökkentik az oxidatív stresszt és a vesefibrózist. Kimutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer blokádja, az anti-apoptotikus gyógyszerek, a sztatinok és az antioxidánsok csökkentik az RN súlyosságát. Ezek az eredmények alapot adnak új stratégiák kidolgozásához a sugárzás megelőzésére vagy csökkentésérevesetoxicitás.

Kulcsszavak:Sugár-nephropathia, Teljes test besugárzása, Sugárterápia,Vese fibrózis, sejtek öregedése, DNS károsodás,Vese gyulladás

Kapcsolatfelvétel: ali.ma@wecistanche.com

Kattintson idecistanche tubulosa előnyei és mellékhatásai számáravese betegség

Sugárkezelés

A sugárterápia (RT) önmagában vagy kemoterápiával, műtéttel vagy mindkettővel kombinálva a szolid rosszindulatú daganatok fő kezelési lehetősége. Világszerte nő a rák előfordulása, mert nő az emberi élettartam és a rák kockázati tényezőinek való kitettség [1]. 2018-ban körülbelül 18 millió embernél diagnosztizáltak rákot, és több mint 9 millió ember halt meg rákban [2]. Az előrejelzések arra a következtetésre jutottak, hogy a rák a huszonegyedik században a vezető halálokokká válhat, és a rákos betegek több mint 60 százaléka RT-t kap a terápia teljes ideje alatt [3]. Az RT külső sugárterápiaként (teleterápia) adható. A belső sugárterápia magában foglalja a brachyterápiát, ahol sugárforrást ültetnek be [4], az intraoperatív sugárterápiát vagy a radionuklid terápiát, ahol a terápiás radionuklidokat parenterálisan adják be [5].

A lineáris gyorsítókat használó külső nyaláb RT az RT leggyakoribb formája [6, 7]. Az elmúlt évek technológiai fejlődésével új sugárzási technikákat vezettek be, mint például az intenzitásmodulált sugárterápiát (IMRT) és annak rotációs alformáját, a volumetrikus modulált ívterápiát (VMAT) [8, 9]. Ezzel párhuzamosan továbbfejlesztették a képvezérelt sugárterápiát (IGRT), és a leggyakrabban használt lehetőségek a kV/MV planáris képalkotás, kúpos CT, ultrahang, felületszkennerek röntgen képalkotással és a mágneses rezonancia által irányított RT (MRgRT) ) [10–12]. Mégis, a proton- vagy nehézionnyalábokkal végzett részecsketerápia meghatározott indikációkban alkalmazható, mivel mélységi dózisprofiljuk lehetővé teszi a célon túli meredek gradienseket. Ezt a folyamatot a céltérfogat javulása, a sugárkezelés inverz tervezése és az adaptív sugárdózis-beadás lehetősége kísérte [13, 14]. A célzott RT-n kívül a teljes test besugárzása (TBI) egy széles körben használt technológia. Ez az egyik kondicionáló kezelés a betegek csontvelő-transzplantációra (BMT) történő felkészítésére. Évente több mint 20,{14}} BMT van világszerte [15].

Sugármérgezés

Először a sugártoxicitás általános elveit mutatjuk be. Ezeknek a feltételezett patomechanizmusoknak a sugárzásos nefropátiában való közreműködésére vonatkozó konkrét bizonyítékokat később külön tárgyaljuk.

Bár a sugárterápia nagyon hatékony a daganat növekedésének szabályozásában és az általános túlélés meghosszabbításában, a sugárzás területén káros hatással van az egészséges szövetekre. Csak a rákos szövet szelektív elérése továbbra is az egyik legnagyobb kihívás az RT-ben [16]. Az egészséges szövetekre gyakorolt ​​toxicitás korlátozza az RT alkalmazott dózisait, és így szuboptimális tumorkontrollhoz vezet. Ezenkívül a kemoterápiával való kombináció növeli a normál szöveti toxicitást, és ezért a tolerálható maximális dózis még további csökkenéséhez vezet [7].

A sugárterápia fő célpontja a DNS. Az ionizáló sugárzás közvetlen károkat okoz a kémiai kötések tönkretételével és az elektronok kiütésével. Az ionizáló sugárzás közvetett károkat is okoz a reaktív oxigénfajták (ROS) létrehozása révén [17]. Ha a ROS meghaladja az antioxidánsokat, oxidatív stressz lép fel. A ROS károsítja a celluláris makromolekulákat, pl. lipideket, fehérjéket vagy DNS-t [17, 18]. A DNS kettős szál szakadása (DSB) az RT legsúlyosabb eseménye [19]. A sejtek a DSB-t a DNS-károsodás válasz (DDR) nevű rendszer segítségével érzékelik. A DDR a besugárzás után perceken belül elindul, és aktiválja a sejtciklus-ellenőrző pontokat és a DNS-javítást a túlélés elérése érdekében. Ha a reparációs folyamatok sikertelenek, a DSB végül genomi instabilitást, sejthalált vagy sejtöregedést okoz [20]. A DSB-re adott reakció az érintett szövettől és a DDR beépülésétől függ az érintett sejtekben. A gyorsan szaporodó szövetekben (például a megcélzott daganatsejtekben, de a vérképző sejtekben és a nyálkahártya epitéliumában is) a megjavítatlan DSB és az azt követő aberráns mitózisok a mitotikus katasztrófa és a sejthalál morfotípusában csúcsosodnak ki [21]. Ez tükrözi a tumorsejtek elpusztításával kapcsolatos terápiás előnyöket, de a radioterápia akut klinikai toxicitását is, amely a normál szöveti sejthalál következménye. Ez általában az első két héten belül megtörténik. A lassan szaporodó szövetek (például a fibroblasztok) inkább a sejthalál indukciója helyett elhúzódó sejtciklus-leállással reagálnak [22]. Míg az akut sugártoxicitást az akut sejthalál jellemzi, a krónikus toxicitás folyamatait általában a fibrogenezis és az extracelluláris mátrix lerakódás jellemzi. Ezek a folyamatok valószínűleg másodlagosak a krónikus gyulladás és a sejtöregedés következtében [23]. A gyulladás például a gyomor-bélrendszeri [24] és a tüdő [25] sugársérüléseinél jelentkezik. A fibrotikus átrendeződés a specifikus szervfunkciók degenerációjához és hanyatlásához vezet [26].

A vese funkciói

Azvesenélkülözhetetlen szervek a szervezet folyadékainak, elektrolitjainak és sav-bázis anyagcseréjének szabályozásához. A vesék kiválasztják a salakanyag-metabolitokat, módosítják a vérnyomást, eritropoietint termelnek az eritropoézis serkentésére és a D-vitamin aktiválására [27]. Sugársérülést követően,vesea diszfunkció magas vérnyomáshoz, vérszegénységhez és osteodystrophiához vezet. A mérgező hulladék metabolitok felhalmozódnak és urémiát, elektrolit-rendellenességeket, például hiperkalémiát, hiperfoszfatémiát, hipokalcémiát és végső soron krónikus veseelégtelenséget okoznak [28]. A vesefunkció elvesztésével járó végstádiumú vesebetegség (ESRD) dialízist vagy veseátültetést igénylő vesepótló kezelést eredményez [29].

A sugárnephropathia klinikai lefolyása

A sugárnephropathia klinikai lefolyását először Luxton és munkatársai írták le. [30] (1. táblázat). Az emberi tapasztalat szempontjából irreleváns, nagyon magas, 50 Gy feletti sugárdózisok mellett a besugárzást követő első 6 hónapban nincsenek tünetek, klinikai tünetek. Ez az RN úgynevezett látens periódusa. Az első klinikai károsodás a besugárzást követő akut fázisban [6-18 hónap] válik nyilvánvalóvá. Luxton et al. Az első klinikai tüneteket a besugárzás után 6-13 (átlagosan 8,5) hónappal figyelték meg [30]. A krónikus vesekárosodás klinikailag nyilvánvalóvá válik több mint 18 hónappal az RT után.

Az akut RN tünetmentesen kezdődhet. Az azotaemia vagy proteinuria a tünetek megjelenése előtt kimutatható. Ha tünetek jelentkeznek, a betegek fáradtságot, ödémát, fejfájást és súlyos vérszegénységet mutathatnak, amely aránytalan a vesefunkció károsodásával [31]. Még encephalopathiával vagy pangásos szívelégtelenséggel járó hipertóniás krízis is megjelenhet [31]. A krónikus RN (CRN) magas vérnyomással, proteinuriával és krónikus veseelégtelenséggel jár [32]. A CRN-ben jellemző vesesorvadás a vese térfogatvesztésével mérhető [33] (1. táblázat). Összefoglalva, a CRN klinikailag megkülönböztethetetlen a bármely más okból kiváltott krónikus vesebetegségtől (CKD). Feltételezhető, hogy a rosszindulatú daganatos betegek RT utáni vesefunkciójának hanyatlása a kemoterápia vagy több nefrotoxikus gyógyszer, például antimikrobiális szerek következménye. Két nagy sorozatban szenvednek azonban TBI nélküli BMT-ben szenvedő betegeket, akiknél nem számoltak be krónikus vesebetegségről [34, 35]. Ezenkívül a CRN ritkábban fordul elő részleges veseárnyékolással járó TBI-n átesett betegeknél [36]. Az RT-ben szenvedő betegek 1970-es évekbeli megfigyelései kimutatták, hogy a CRN látenciája akár 8-19 év is lehet [37]. Amikor a CRN-ben szenvedő betegek elérik az ESRD-t, a túlélés sokkal rosszabb, mint az ESRD egyéb okai esetében [38].

Dózisküszöbök és speciális következmények a vese sugártoxicitása miatt

The severity of the clinical features of RN depends on the kind of application (e.g. partial vs. total body irradiation, internal beam vs. external beam radiation), the applied dose, and the affected kidney volume [39, 40]. Clinical apparent kidney injury promptly after irradiation is observed only at higher doses than currently used. It has been reported in animal models using >50 Gy [41, 42]. A klinikai körülmények között alkalmazott teljes vagy részleges testbesugárzás és belső sugárzás sokkal alacsonyabb dózisok – az alábbiak szerint –, és késői hatásokat okoznak, beleértve a glomerulusokat, a tubulointerstitiumot és a vese érrendszerét [43]. Nincsenek adatok a sugárterápia specifikus küszöbértékeiről a vese különböző részeiben.

In partial body irradiation, clinical studies recommend keeping the mean dose for both kidneys below 18 Gy to limit renal toxicity. 15 to 17 Gy in 2 Gy fractions were considered safe, doses of 23 Gy can cause CKD in 5% of cases, and 28 Gy cause CKD in 50% of cases [44]. In a study with 19 patients with irradiated paraaortic lymph nodes in gynecologic tumors, those with a mean dose for both kidneys of 18 Gy stayed clinically asymptomatic for 12 to >48 hónap megfigyelési idő [45]. Vannak adatok a klinikai normál szöveti hatások kvantitatív elemzéséből (QUANTEC). A QUANTEC adatai azt mutatják, hogy a betegek akár 50 százalékánál klinikailag jelentős veseműködési zavar alakul ki, ha mindkét vesét 18 Gy-nál nagyobb átlagos dózissal sugározzák be. Ha a vese térfogatának kevesebb mint 20 százaléka van kitéve 28 Gy (V28 < 20=""><5% of="" patients="" will="" develop="" a="" clinically="" relevant="" kidney="" dysfunction="" [40].="" recently,="" in="" a="" series="" with="" 663="" patients="" published="" in="" 2020="" only="" 2%="" of="" patients="" with="" adjuvant="" radiotherapy="" for="" gastric="" cancer="" developed="" renal="" function="" impairment.="" the="" volume="" of="" the="" kidney="" receiving="" a="" dose="" of="" 20="" gy="" (v20)="" is="" predictive="" for="" renal="" function="" impairment="">

A BMT-re való felkészülés során TBI-n átesett betegeknél a CKD-vel járó sugárnephropathia és az artériás hipertónia továbbra is a gyakori késői következmények közé tartozik. Az újabb munkafolyamatok és technikák miatt azonban a számok csökkentek [31, 47, 48]. Egy 1993-tól kezdődő sorozatban a betegek 25 százalékánál alakult ki sugárnephropathia [31]. Egy 2006-os metaanalízisben Kal et al. azt javasolta, hogy a biológiailag hatékony dózis (BED) legyen kisebb, mint 16 Gy frakciókban<2 gy="" [49].="" below="" this="" threshold,="" the="" clinical="" renal="" dysfunction="" is="" close="" to="" zero.="" above="" a="" bed="" of="" 21="" gy,="" the="" frequency="" of="" clinical="" renal="" dysfunction="" exceeds="" 20%.="" therefore,="" the="" authors="" suggest="" kidney="" shielding="" above="" a="" bed="" of="" 16="" gy="">

A dózisok frakcionálása nagyobb összdózist tesz lehetővé, mivel lehetővé teszi a szubletális károsodások helyreállítását, az újratelepítést, az újraoxigénezést és a sejtek újrarendeződését a sejtciklusban. A jelenlegi szabványok szerint a külső sugárzást 1,5–2 Gy törtrészben alkalmazzák [16]. Becslések szerint az egyszeri 4 Gy dózisnak kitett emberben vesekárosodáshoz vezethet [50]. A nagy dózisú egyszeri dózisnak való kitettséget már nem alkalmazzák a klinikai gyakorlatban, de előfordulhat sugárbalesetek vagy radiológiai terrorizmus esetén. Anno et al. becslések szerint a jelenleg rendelkezésre álló optimális orvosi támogatás mellett egyetlen 7 Gy dózisú nagy dózisú ionizáló sugárzás is túlélhető [51]. Évtizedekkel ezelőtt az 50 százalékos halálos dózis Nagaszakiban és Csernobilban 2–4 Gy, illetve 5–6 Gy volt. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a sugárnephropathia releváns probléma lenne az ilyen forgatókönyvek túlélőinél [52].

A radionuklid terápia során – a belső RT különböző ráktípusoknál, köztük a neuroendokrin daganatoknál – a vesék különösen érzékenyek a sugártoxicitásra a glomeruláris filtráció, a tubuláris abszorpció és a radionuklidok proximális tubulusainak visszatartása miatt [5]. A glomeruláris szűrést követően a teljes aktivitás körülbelül 3 százaléka visszanyeli és megtartja a proximális tubulint, ami a vesék elhúzódó sugárterheléséhez vezet [53]. Súlyos nefrotoxicitás, akár 14 százalékos, 4–5. fokozatú nemkívánatos eseményekkel (ESRD vagy halál) fordult elő radionuklidokkal kezelt betegeknél [50]. Az alkalmazás eltérő jellege miatt a küszöbértékek eltérnek a külső sugárterápiától. Míg a külső sugárzást homogén módon alkalmazzák nagy dózisteljesítmény mellett, addig a radionuklidok heterogén eloszlásúak a szervben, és a dózisteljesítmények sokkal alacsonyabbak, időben változnak és exponenciálisan csökkennek. A 90Y-DOTATOC és a 177Lu-DOTATATE dózisok esetén a 40 Gy alatti dózis biztonságos volt a kockázati tényezők nélküli betegek számára, míg a CKD kockázati tényezőivel – főként magas vérnyomással és cukorbetegséggel – rendelkező betegek számára 28 Gy küszöböt javasoltak [54]. A proximális tubuláris abszorpció csökkentése érdekében pozitív töltésű aminosavak, például l-lizin és l-arginin együttes infúziója javasolt. 9 és 53 százalék között csökkenti a felszívódott dózist. A dozimetria egyedi betegekre szabása fontos intézkedés a terápiás potenciál javítására és a vesetoxicitás csökkentésére.

Bár a dózisküszöb és a vese BED eltérhet a különböző sugárkezelési módok között, nem várható, hogy a molekuláris és sejtes patomechanizmusok eltérőek legyenek. A sérülést okozó inger – ionizáló sugárzás – mindig ugyanaz marad. Ezért a patomechanizmusokat a pályázati űrlaptól függetlenül tárgyaljuk.

Szövettan

Az RT után a vesében bekövetkező akut morfológiai változások főként vascularis és glomerulárisak. Az endoteliális sejtek elvesztése a szubendoteliális expanzióval a besugárzási sérülés korai jele. A kapilláris hurkok elzáródnak és torlódnak. A glomeruláris kapillárisokban trombózis és degenerált eritrociták is jelen vannak. A mesangiolízis egy másik gyakori eredmény. Az elektronmikroszkópos vizsgálat endoteliális sejtkárosodást és a glomeruláris alapmembrán szubendoteliális kiszélesedését mutatja [55, 56]. A krónikus elváltozásokat a vese intersticiális fibrózisának növekedése és a nephron tömegének csökkenése jellemzi. Az interlobuláris és arcuatikus artériák szklerózisa, a tubuláris atrófia és a glomeruláris hegesedés az RN késői jellemzői [56, 57].

A sugártoxicitás patomechanizmusai

A krónikus vesebetegség (CKD) molekuláris és sejtes patomechanizmusa általában véve nagy érdeklődésre tart számot, mivel a CKD világszerte több mint 700 millió beteget érint [58]. Noha a CKD-nek számos etiológiája létezik, úgy tűnik, hogy van egy közös végső út a glomerulosclerosissal, a vese intersticiális fibrózisával és a tubuláris atrófiával a vesefunkció károsodásával [23]. A krónikus gyulladás és a celluláris öregedés a fibrotikus folyamatok hajtóereje a CKD szinte minden etiológiájában [59, 60].

Az RN-ben a kezdeti vesesejtek sérülése, amely elindíthatja a kaszkádot a CKD felé, a DNS DSB-je ionizáló sugárzás révén, akár közvetlen ionizációs események révén a DNS-ben, akár közvetve vízionizációs termékek és/vagy reaktív oxigénfajták közvetítésével. 61] (1. ábra). Az akut DNS-károsodás azonnali sejthalált okozhat a vesében [62–64]. RT-n átesett rákos betegeknél a transzkriptom-profilozó vizsgálatok nefrotoxicitást mutatnak a vesenekrózis és apoptózis gének felszabályozásával [65]. Az akut fázist túlélő sejtekben a DNS-javító mechanizmusok erősen aktiválódnak [66]. Még akkor is, ha a sejtek nem pusztulnak el az akut károsodás következtében, a rosszul helyreállított DSB hosszú távon továbbra is sejthalált vagy sejtöregedést okozhat [20]. A sejthalál [67], a sejtek öregedése [60] és maga az ionizáló sugárzás [7] során felszabaduló citokinek krónikus gyulladást váltanak ki. Végül a krónikus gyulladás és a sejtek öregedése vesefibrózishoz vezethet [23].

Így az RN feltételezett molekuláris és celluláris jelátviteli útvonalai a DNS-károsodás spektrumán belül indulnak el, és a vesében annak helyreállító mechanizmusai. A sejthalál, az oxidatív stressz, az érrendszeri diszfunkció, a sejtek öregedése, a gyulladás, a profibrotikus szerek felszabadulása és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) aktivációja a sugárnephropathia feltételezett patomechanizmusa (2. táblázat). A patomechanizmusokat és a jelenleg rendelkezésre álló adatokat a következő bekezdések tárgyalják.

Oxidatív stressz

Oxidatív stressz (OS) akkor van jelen, ha a reaktív oxigénfajták (ROS) túlsúlyban vannak az enzimatikus és nem enzimatikus antioxidánsokénál. A ROS lipidekkel, fehérjékkel és DNS-sel reagál [17]. Ez sejtkárosodáshoz és öregedéshez vezet [92]. A sugárzás által kiváltott szövetkárosodásban az OS szerepe a DNS-károsodással járó akut fázisban jól megalapozott [17]. Ezenkívül az OS fontos patomechanizmus a CKD-ben, a CKD-szövődményekben és a CKD-progresszióban [93, 94]. Ezért az operációs rendszer is szerepet játszhat az RN-ben.

Fontos azonban megérteni a különbséget a közvetlenül a besugárzás után generált operációs rendszer és az RN látens periódusában keletkezett operációs rendszer között. Annak bizonyításához, hogy az OS szerepet játszik a krónikus sugárnephropathia etiológiájában, az OS jelenléte szükséges a látens időszakban. Az ilyen adatok ritkák, és továbbra is ellentmondásosak. Zhao et al. feltételezték, hogy a krónikus OS felelős az RN-ért. A szerzők fokozott DNS-oxidációt mutattak ki az életképes glomerulusokban és tubulinokban patkányokban 4-24 héttel az egyszeri 20 Gy-es besugárzás után [71]. Ezzel szemben Lenarczyk et al. nem találtak bizonyítékot a krónikus OS-re a látens időszakban azokban a patkányokban, amelyek TBI-n estek át, akár 18,8 Gy 6 frakcióban, akár 10 Gy egyetlen adagban. Az első 42 napban nem volt bizonyíték lipid-peroxidációra vagy fehérje-oxidációra a vizeletben. 89 nap elteltével a veseszövet nem mutatott DNS- vagy fehérjeoxidációt [74]. Hasonlóképpen, a génexpressziós analízis nem mutatott ki jelentős növekedést az OS-hez kapcsolódó gének számában az első 49 napban az egyszeri 10 Gy-es TBI után [73]. A patkányoknál körülbelül 6 héttel a besugárzás után proteinuria tünetei lettek, az urémiás morbiditás pedig 26 hét után jelentkezett. Ezért a vizsgált időpontok a kísérleti RN látens fázisában voltak, és nem mutattak bizonyítékot az OS-re a látens időszakban.

Cohen és mtsai. nem talált az RN mérséklődését az antioxidáns deferipron, genisztein és apocinin esetében, amikor patkányokban 10 Gy egyszeri dózisú TBI után látens időszakban adták be [72]. Ezzel szemben az OS elleni védelmet kísérleti körülmények között mutatták ki, amikor az antioxidáns anyagokat besugárzás előtt adták be. Mercatepe et al. kimutatták, hogy a ROS-megkötő antioxidáns N-acetilcisztein növelte a glutation szintjét 6 Gy TBI-val besugárzott patkányokban. Az N-acetilcisztein csökkentette a hisztopatológiai RN-t és csökkentette a kaszpáz{10}} expresszióját. Ebben a vizsgálatban az N-acetilciszteint 5 nappal a TBI előtt és 2 nappal a TBI után adták be. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az előnyök az OS csökkentésével érhetők el [68]. Hasonló eredmények születtek Amiri et al. lipidcsökkentő sztatinok alkalmazásával kísérleti RN-ben. A lipidmetabolizmusra gyakorolt ​​hatások mellett a sztatinok gyulladásgátló, antiapoptotikus és antioxidáns hatással is rendelkeznek [95]. Az atorvasztatinnal végzett napi kezelés 7 nappal a 2 Gy TBI előtt csökkentette a lipidperoxidációt, mint az OS markere, javult a veseműködés, csökkent a kaszpáz-3-expresszió, és javult a tubuluskárosodás egerekben [70]. Nefroprotektív és antioxidáns hatást is kimutattak a leukotrién receptor antagonisták esetében. A montelukaszt egy szelektív leukotrién CysLT1-receptor antagonista, amelyet légzési zavarokra fejlesztettek ki. Ez a gyulladáscsökkentő gyógyszer az OS-t is javította [96]. Hormati et al. azt találták, hogy egerekben a 3 Gy TBI előtt 2 héttel beadott montelukaszt képes csökkenteni az OS-t és az RN-t [69].

Összességében az OS-re vonatkozó adatok a sugárnephropathiában egyértelmű bizonyítékot mutatnak arra, hogy az OS fontos szerepet játszik a DNS azonnali károsodásában a besugárzás után. Ezenkívül az antioxidánsok besugárzás előtti alkalmazása csökkenti az RN-t. Ezzel szemben a látens fázisban az OS nem volt jelentős mennyiségben kimutatható, és az OS farmakológiai csillapítása sem csökkentette az RN-t. Ezért úgy tűnik, hogy az operációs rendszer nem játszik szerepet a besugárzás nagyon korai pillanata után. Az OS következményei – a DNS-károsodás, a sejthalál és a sejtek öregedésének indukálása – azonban döntőek az RN-ben.

Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) enzimekből és azok peptid szubsztrátjaiból áll, és több szervet érint. A RAAS a vérnyomás és az elektrolitok fontos szabályozója. A renin a vesékben termelődik. Az angiotenzinogént a májból angiotenzin I-vé (AT I) hasítja, amelyet azután a tüdőből származó angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) angiotenzin II-vé (AT-II) alakít át. Mindazonáltal minden egyes RAAS-komponens jelen van a vesékben, és intrarenális RAAS-nak nevezik. A RAAS intrarenális aktiválása kritikus szerepet játszik a vesebetegségekben, különösen a vese hipertóniában [97].

A RAAS-gátlás captoprillal mérsékelte az RN-t egy randomizált, kontrollos vizsgálatban 14 Gy TBI után 9 vesevédő frakcióban, összesen 9,8 Gy dózist adva a BMT-re való felkészülés során. A kaptoprilt vagy a placebót a gazdaszervezet beültetése után adták be, és javították az 1 éves GFR-t és a betegek teljes túlélését [76]. A RAAS-gátlás előnyös volt az RN állatmodelljeiben (egyszeri dózisú 10 Gy TBI patkányokban, 177Lu-DOTATATE alkalmazás egerekben) [77–79]. A RAAS-gátlással történő mérséklés hatékonyabb volt állatkísérletekben, mint a BMT utáni betegeknél. A legvalószínűbb magyarázat az, hogy a betegeknél a TBI nem az egyetlen nefrotoxikus szer a BMT folyamatában. A kemoterápia, a fertőzés és a fertőzésellenes szerek hozzájárulnak a CKD kialakulásához a BMT után, és a RAAS-gátlás nem enyhíti a vesekárosodás minden formáját.

A RAAS-gátlás a tüdő [98] és az agy [99] sugársérülései esetén is előnyös. Ezek az eredmények sürgősen felvetik a kérdést, hogy a RAAS mechanikus szerepet játszik-e az RN-ben az RT után. Eddig nincs szilárd bizonyíték a RAAS-indukcióra az RN-ben. Cohen és mtsai. 17 Gy TBI után 6 frakcióban egyáltalán nem mutattak RAAS-aktivációt normál reninaktivitás, normális renin fehérjeszint mellett, valamint a szérum és intrarenális AT-II normális értékei [82]. A vesesejt membrán AT-II receptor kötődése egyformán volt megfigyelhető patkányokban TBI után 18,8 Gy vagy 20,5 Gy hat frakcióban 3 napon keresztül, valamint a kontrollcsoportban [81]. Az aldoszteron a RAAS-rendszer perifériás összetevője, amely különböző típusú vesekárosodásban vesz részt [100]. Egy vizsgálatban nem mutattak ki emelkedést az aldoszteronszintben patkányokban 10 Gy egyszeri dózisú TBI után, és az aldoszteron-antagonista spironolakton nem csökkentette az RN-t [79]. Egy másik csoport azonban úgy találta, hogy a spironolakton csökkenti az RN-t belső alfa-részecskék besugárzása után egerekben [101]. Úgy tűnik, hogy az AT II-blokádhoz hasonlóan az aldoszteron-antagonisták is mérsékelhetik az RN-t, bár maga az aldoszteron nincs szabályozva.

A RAAS-gátlás egyértelműen jótékony hatása mérhető megnövekedett RAAS-aktivitás nélkül arra utal, hogy vagy a normál RAAS-aktivitás káros besugárzott alanyoknál, vagy a RAAS-ellenes rendszerek, például a nitrogén-monoxid (NO) csökkenése besugárzás után [79]. Bizonyíték van az RN NO-csökkenésére patkányokban 17 Gy TBI után 6 frakcióban, 3 napon keresztül, és az RN mérsékelhető a captopril alkalmazásával [102]. Általánosságban elmondható, hogy a RAAS-gátlás számos, különböző etiológiájú vesebetegség előrehaladását stabilizálja. Nephroprotektív hatását az intraglomeruláris nyomás csökkenése és ezáltal a proteinuria csökkenése közvetíti, aminek következtében csökken a tubulointerstitialis károsodás [103]. Összefoglalva, a RAAS-gátlás védő hatást fejthet ki az intraglomeruláris nyomás, a vesefibrózis csökkentésével és az RN NO-csökkentésének egyensúlyával. A RAAS blokád ezért nagyon ígéretes stratégia az RN-terápia számára.

Sejtes öregedés

A celluláris öregedés (CS) a sejtciklus leállása, az apoptotikus utak elnyomása, a magas metabolikus aktivitás és az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus (SASP) kombinációja. A SASP magában foglalja az IL-1, IL-6, IL-8 fokozott szekrécióját, a kötőszöveti növekedési faktort, a transzformáló növekedési faktort, a vaszkuláris endoteliális növekedési faktort és a TNF-t [104, 105]. Míg ez a normál időrendi öregedési folyamat része, amelyet a telomerek kopása jellemez, az idő előtti öregedést olyan stressztényezők indukálják, mint például az OS közvetlenül vagy közvetve ionizáló sugárzás [106, 107]. Az agyban [108], a szívben [109] és a tüdőben [98] a CS hozzájárul a sugárzás által kiváltott szervkárosodáshoz. A CRN-től eltérő etiológiájú CKD-ben a CS szintén javasolt patomechanizmus [60]. Kísérleti RN-ben, egyszeri dózisú 18 Gy patkányokban, CS-t mutattak ki patkányok glomeruláris endothel sejtjeiben és podocitáiban, ami aláhúzza a CS hatását az RN-ben. A glomeruláris endothel sérülés volt a domináns, ami a thromboticus microangiopathia növekedését, a glomerulusok összeomlását és az endothel sejtek számának csökkenését eredményezte a kísérleti RN-ben. A vesesejtek a celluláris öregedés (p53, p21, p16), a sejtciklus leállásának felszabályozott markereit mutatták, és fokozott IL-6 szekréciójú SASP-vel rendelkeztek. A TNF-, IL-8 és VEGF-A szekréció nem emelkedett szignifikánsan. Ebben a kísérleti RN-modellben glomeruláris károsodást és a vesefunkció károsodását találták [83]. Így úgy tűnik, hogy a sejtek öregedése aktiválódik az RN-ben.

Infermentáció

A gyulladást javasolták az RN mechanizmusának, mivel más sugársérüléseknél is jelen van, mint például a gyomor-bélrendszeri sugársérülésben [110] és a sugárfertőzésben [25]. Ezenkívül a mechanikus gyulladás összekapcsolja a vesekárosodást és a CKD-t. A nekrotikus tubuláris sejtek károsodással összefüggő molekuláris mintákat (DAMP) szabadítanak fel, és gyulladást elősegítő citokinek és kemokinek szekrécióját váltják ki a szövetben rezidens sejtekben és a rekrutált leukocitákban [111]. A makrofágok például olyan citokineket termelnek, mint a TNF- és IL-6. Az informatív válaszok még több sejthalálhoz vezetnek, és a sejthalál és a gyulladás ördögi köréhez vezetnek [67], amit a vesefunkció hanyatlása és a vesefibrózis kezdete követ [112]. Az RN aktív gyulladásáról azonban csak kevés adat áll rendelkezésre. A gyulladást elősegítő citokinek, mint a TNF-, IL-1 és interferon- 177Lu-oktreotát felvételt követően egerekben az upstream transzkriptumok elsődleges szabályozóinak bizonyultak [84]. A TNF-expresszió szintje nőtt, és korrelált a [18F]-FDG-PET-CT-ben kimutatott metabolikus aktivitással tibeti minimalacokban 2, 5, 8, 11 és 14 Gy egyszeri dózisú TBI után [85]. További bizonyíték a gyulladás RN-ben való részvételére abból a megfigyelésből, hogy a montelukaszt dózisfüggő módon képes volt mérsékelni az RN-t egerekben 3 Gy egyszeri dózisú TBI után [69]. A montelukaszt gyulladáscsökkentő hatással bír a nukleáris faktor-κB aktiváció gátlásán és a gyulladásgátló citokinek, például a TNF- és az IL-6 csökkentésén keresztül [113].

Ezzel szemben a közelmúltban rhesus makákókon végeztek vizsgálatokat, amelyek azt mutatják, hogy a gyulladás csak csekély, vagy egyáltalán nem játszik szerepet az RN-ben. Van Kleef et al. makákók krónikus RN-jét szövettani analízissel vizsgálták 6-8 évvel egyszeri 4,5-8,5 Gy vagy két 5 Gy frakciós besugárzás után. A megfelelő korú kontrollokhoz képest nem volt szignifikáns különbség a leukocita infiltrációban a vesében, és csak kismértékben emelkedett a makrofágok száma a vesekéregben [57]. Ennyi idő után azonban arra lehet számítani, hogy a gyulladás már megszűnt és a fibrózis eluralkodott. Parker et al. a makákókat részleges besugárzásnak tették ki 10, 11 vagy 12 Gy mellett 5 százalékos csontvelő-védelemmel. A gyulladásos sejtinfiltráció vagy a megnövekedett makrofág populációk nem voltak kiemelkedő szövettani jellemzők a besugárzás után körülbelül 100 nappal [56]. Nemrég Cohen et al. nem mutatott releváns sejtgyulladást a vesében 180 nappal a 10 Gy-es testrészleges besugárzást követően makákókban, akár 5 százalékos, akár 2,5 százalékos csontvelő-kíméléssel. A sejtgyulladás szinte soha nem haladta meg a vese parenchyma területének 1 százalékát [87]. A hematopoietikus vonalak granulocita stimuláló faktorral történő stimulálása nem változtatta meg a leukocita infiltrációt, és nem volt sem káros, sem jótékony hatása a kísérleti RN-ben. Besugárzott nyulakon tesztelve az erős gyulladáscsökkentő szer, a prednizolon hátrányosan befolyásolta a 6 hetes és 9 hónapos túlélést [86]. Bár lehetséges lenne, hogy a nem sejtes, hanem citokin által közvetített gyulladás szerepet játszik az RN-ben, ez valószínűtlennek tűnik, mivel a citokin által közvetített gyulladást végrehajtó sejtek nem voltak jelen. Jelenleg hiányzik a makrofágok szerepének teljes figyelmen kívül hagyása e populációk RN funkcionális analízisében, mivel a szövetekben rezidens makrofágok köztudottan hozzájárulnak a vesebetegséghez [114].

Összefoglalva, a jelenlegi adatok azt sugallják, hogy a gyulladás – más szervektől eltérően – nem jelent jelentős patomechanizmust az RN számára, és a kezelési lehetőségek keresésének más utakra kell koncentrálnia.

Érrendszeri diszfunkció

Az endothel diszfunkció és a megváltozott hemodinamika a sugárzás által kiváltott vesetoxicitás ismert jellemzői [88]. Az epoxieikozatriénsavakat (EET) az endotéliumban a CYP epoxigenáz enzimek termelik. Az EET-k arachidonsavból származnak, és kimutatták, hogy védik a veséket a vesepatológiák különböző modelljeiben [89, 90]. A kísérleti besugárzás a renális CYP epoxigenázok és a vizelet EET szintjének csökkenéséhez, endothel és vaszkuláris károsodáshoz vezet afferens arterioláris diszfunkcióval és károsodott autoregulációs válaszokkal a vesében. Az Eet-analógokat naponta adták be a 2. naptól a 12. hétig patkányok egyszeri dózisú 11 Gy TBI-t követően. A Fas/FasL útvonalon keresztül javult az afferens arteriola funkció, mérséklődött a magas vérnyomás és csökkent a vese apoptózisa [91]. Úgy tűnik, hogy a Tus, EET-analógok az OS-től és a gyulladástól eltérő mechanizmusok révén enyhítik az RN-t, ezért ígéretesek lehetnek a jövőbeni terápiák számára.

Fibrózis

A vesefibrózis hegek kialakulása a parenchymában. A normál sebgyógyulás kóros módja myofibroblast aktivációval és migrációval, extracelluláris mátrix lerakódással és vese átépüléssel. A fibrózis a CKD szinte minden etiológiájának közös végső útja. A fibrózishoz vezető mechanizmusok hasznosak lehetnek a szövetek helyreállításában akut sérülések esetén, azonban ha tartósan előfordulnak CKD-ben, működésképtelenné válnak a szövetek, és a vesefunkció csökkenését okozzák [23]. A my-fibroblasztok az extracelluláris mátrix fő forrásai. A kollagén I a leggyakoribb mátrixfehérje a vesefibrózisban, de megtalálható a II., IV., V. és XV. típus is [115]. A transzformáló növekedési faktor-béta (TGF-) serkenti a myofibroblasztok differenciálódását vesefibrózisban [116].

A myofibroblast aktiváció és a vesefibrózis másik fontos ingere a veleszületett és az adaptív immunrendszer [112]. Csak kevés szövettani és mechanikai adat áll rendelkezésre a krónikus RN fibrózisáról. A rendelkezésre álló adatok azonban alátámasztják azt a hipotézist, hogy a fibrózis jelen van az RN-ben. A makákókban a vesefibrózist körülbelül 100 nappal 10, 11 vagy 12 Gy TBI után mutatták ki 5 százalékos csontvelő-védelem mellett. Minden lelet globálisan a vesében, beleértve a kéreget és a velőt is, megjelent. A boncolás idején a TGF- szintje egyformán megemelkedett a besugárzott vesékben és a kontrollokban, ami meglepő volt, tekintettel az RT utáni kiterjedt fibrózisra. Ezek az eredmények a vesefibrózisra kifejtett TGF- -független hatásra utalnak. A vesefibrózis többnyire a leghosszabb ideig túlélő állatoknál volt jelen, ami arra utal, hogy hosszú távú hatásról van szó, ahogyan a vesekárosodás más formáinál is ismert [56]. Az ACE-gátlókkal és EET-analógokkal végzett RAAS-blokád csökkentette az extracelluláris mátrix lerakódását és a vesefibrózist, és előnyösnek bizonyult a kísérleti RN-ben.

Következtetés

Bár léteznek adatok a sugárzás által kiváltott vesetoxicitás molekuláris és celluláris patomechanizmusairól, ezek ritkák. A pontos jelzések és patomechanizmusok a mai napig nem teljesen ismertek. Vannak betegekre vonatkozó adatok, de ezek többsége kísérleti modellekből (főleg patkányokból és főemlősökből) származik. Az ionizáló sugárzás alkalmazási sémái és dózisai eltérőek, ami tovább bonyolítja az összehasonlíthatóságot. Az RN-nek sok szempontból közös jellemzői vannak az akut vesekárosodással, amely krónikus vesebetegséggé alakul át. Az RN akut ingere az ionizáló sugárzás, a közös végső stádium pedig a vesefibrózis szervsorvadással és a vesefunkció hanyatlásával. Az oxidatív stresszt és a gyulladást a látens fázisban releváns patomechanizmusnak tekintették, de egyikre sem áll rendelkezésre szilárd bizonyíték.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer ígéretes jelöltnek tűnik. A RAAS-gátlók mérséklik az RN progresszióját betegekben és kísérleti modellekben. A vese érrendszeri diszfunkciója jelen van az RN-ben, és az epoxieikozatriénsavakkal csillapítható. Kimutatták, hogy a sejtes öregedés jelen van a kísérleti RN-ben. Mivel a fibrózis az RN végstádiuma, az extracelluláris mátrix lerakódásának blokkolása ígéretes célpont lehet a jövőbeli terápiák számára. Az RN progressziójának és súlyosságának diagnosztizálására és értékelésére szolgáló biomarkerek még mindig hiányoznak, és azonosítani kell őket. Új utakat jelezhetnek az RN jövőbeni kutatásához és terápiás célpontjaihoz.

Hivatkozások

1. Wild CP, Espina C, Bauld L, Bonanni B, Brenner H, Brown K és mások. Rákmegelőzés Európa. Mol Oncol. 2019;13(3):528–34.

2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Globális rákstatisztika 2018: GLOBOCAN becslések az előfordulási és halálozási arányról világszerte 36 rák esetében 185 országban. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424.

3. Bristow RG, Alexander B, Baumann M, Bratman SV, Brown JM, Camphausen K és munkatársai. A precíziós sugárterápia kombinálása molekuláris célzással és immunmoduláló szerekkel: az American Society for Radiation Oncology irányelve. Lancet Oncol. 2018;19(5):e240–51.

4. Cunha JAM, Flynn R, Belanger C, Callaghan C, Kim Y, Jia X és társai. A brachyterápia jövőbeli irányai. Semin Radiat Oncol. 2020;30(1):94–106.

5. Erbas B, Tuncel M. Vesefunkció értékelése peptid receptor radionuklid terápia során. Semin Nucl Med. 2016;46(5):462–78.

6. Orth M, Lauber K, Niyazi M, Friedl AA, Li M, Maihofer C és munkatársai. A klinikai sugáronkológia jelenlegi fogalmai. Radiat Environ Biophys. 2014;53(1):1–29.

7. De Ruysscher D, Niedermann G, Burnet NG, Siva S, Lee AWM, Hegi-Johnson F. Radiotherapy toxicity. Nat Rev Dis alapozók. 2019;5(1):13.

8. de Crevoisier R, Chauvet B, Barillot I, Lafond C, Mahe M, Delpon G. Képvezérelt sugárterápia. Rák Radiother. 2016;20 (Kiegészítő): S27-35.

9. Teoh M, Clark CH, Wood K, Whitaker S, Nisbet A. Volumetrikus modulált ívterápia: a jelenlegi irodalom áttekintése és a gyakorlatban történő klinikai felhasználás. Br J Radiol. 2011;84(1007):967–96.

10. Gregoire V, Guckenberger M, Haustermans K, Lagendijk JJW, Menard C, Potter R és mások. Képes útmutatás a sugárterápiában a rák jobb gyógyítása érdekében. Mol Oncol. 2020;14(7):1470–91.

11. Corradini S, Alongi F, Andratschke N, Belka C, Boldrini L, Cellini F és mások. MR-útmutató a klinikai valóságban: jelenlegi kezelési kihívások és jövőbeli kilátások. Radiat Oncol. 2019;14(1):92.

12. Kugele M, Mannerberg A, Norring Bekke S, Alkner S, Berg L, Mahmood F és mások. A felszíni irányított sugárterápia (SGRT) javítja az emlőrákos betegek beállításának pontosságát. J Appl Clin Med Phys. 2019;20(9):61–8.

13. Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, Widder J, Bos M, Verheij M. Selection of patients for radiotherapy with protons aiming to reduction of side effects: the model-based approach. Radiother Oncol. 2013;107(3):267–73.

14. Durante M, Orecchia R, Loefer JS. Töltött részecsketerápia rákbetegségben: klinikai felhasználás és jövőbeli perspektívák. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):483–95.

15. Paix A, Antoni D, Waissi W, Ledoux MP, Bilger K, Fornecker L és mások. A teljes test besugárzása az allogén csontvelő-transzplantációs kondicionáló rendszerekben: áttekintés. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;123:138–48.

16. Schaue D, McBride WH. A sugárterápia lehetőségei és kihívásai a rák kezelésében. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):527–40.

17. Wei J, Wang B, Wang H, Meng L, Zhao Q, Li X et al. Sugárzás által kiváltott normál szövetkárosodás: oxidatív stressz és epigenetikai mechanizmusok. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3010342.

18. Lord CJ, Ashworth A. A DNS-károsodási válasz és a rákterápia. Természet. 2012;481(7381):287–94.

19. Goldstein M, Kastan MB. A DNS-károsodásra adott válasz: a daganatos sugárzásra és kemoterápiára adott válaszok következményei. Annu Rev Med. 2015;66:129–43.

20. Mahamud O, So J, Chua MLK, Bristow RG. A DNS-javítás megcélzása a precíziós sugárterápiához: a terápiás arány kiegyensúlyozása. Curr Probl Rák. 2017;41(4):265–72.