Praktikus útiterv a klinikailag használt formulák modern, bizonyítékokon alapuló botanikai termékekké való fejlesztéséhez

Absztrakt

A klinikailag alkalmazott hagyományos kínai orvoslás (TCM) további tanulmányozása és másodlagos fejlesztése az új TCM-termékek kutatásának és fejlesztésének (K+F) fontos útja. 2023-ban a Kínai Orvosi Termékek Hivatala (NMPA) kiadta aA Hagyományos Kínai Orvoslás Nyilvántartási Menedzsment Külön szabályzata, amely finomította az új TCM-ekre vonatkozó K+F követelményeket, és támogatta az új TCM kifejlesztését, amely kiterjedt klinikai gyakorlatban gyökerezik, kiemelve az erős, jól bevált fajták másodlagos fejlesztésének lehetőségeit.

Ez a cikk azt javasolja, hogy aújrainnovációs K+F stratégiaalapján a TCM-hezújraértékeléseésújrafelfedezése, összhangban van a TCM jellemzőivel és tudományos elveivel. A szisztematikus kutatás révén ahatékonyság és biztonságvalós klinikai alkalmazásokhoz – különösen azklinikailag nagy kockázatú készítmények, injekciók, nagy piacú ("nagy márka") TCM termékek, és széles körben használjákklinikai receptek-a stratégia célja aminőség és biztonsága TCM készítményekről, és referenciákat biztosítanak a fejlesztési kutatáshoz és a másodlagos fejlesztéshez. Ennek alapján a további felfedezés akiváló anyagkomponensekaz innovatív TCM motorjává válhat, és elősegítheti a modernizált TCM magas színvonalú fejlesztését.

Kulcsszavak:újraértékelés, újrafelfedezés és újrainnováció; a hagyományos kínai orvoslás másodlagos fejlesztése; a hagyományos kínai orvoslás összetevői; továbbfejlesztett új hagyományos kínai orvoslás; K+F stratégia

 

1. Miért számít most az „újrainnováció” (és miért releváns az EU/USA botanikai fejlesztői számára)

A TCM jelentős egészségügyi, gazdasági, tudományos, kulturális és ökológiai erőforrás Kínában, öröklése és fejlesztése régóta prioritást élvez nemzeti szinten. A végrehajtás óta aA Kínai Népköztársaság gyógyszerigazgatási törvénye1985-ben a kínai kábítószer-szabályozó hatóságok folyamatosan megerősítették a TCM minőség-ellenőrzését és biztonsági felügyeletét, és előmozdították az innovatív TCM-termékek jóváhagyását, amelyek jó hatékonysággal és ellenőrizhető minőséggel jelentősen hozzájárulnak a TCM-készítmények magas színvonalú fejlesztéséhez.

On2023. február 10, az NMPA hivatalosan kiadta aA Hagyományos Kínai Orvoslás Nyilvántartási Menedzsment Külön szabályzata[1], az új TCM K+F és regisztráció követelményeinek további részletezése. A szabályozás támogatja az új TCM kidolgozásátókori klasszikus képletek, tapasztalati képleteket neves vezető TCM gyakorló szakemberektől, ésegészségügyi intézményi készítmények, és bátorítanakforgalomba hozatalt követő tanulmányok és másodlagos fejlesztésa már forgalomba hozott TCM termékek közül.

Kínának jelenleg vantöbb mint 58 000 TCM jóváhagyási szám[2]. Sok örökölt jóváhagyás, és több jóváhagyás is létezhet ugyanahhoz a mögöttes termékhez. Történelmi tényezők miatt a korán jóváhagyott TCM-termékek gyakran viszonylag gyenge alapkutatási alappal rendelkeztek, és hiányoztak a klinikai értéket igazoló magas szintű tudományos bizonyítékok. Ennek eredményeként sok termék olyan kihívásokkal néz szembe, mint például a nem egyértelműfarmakodinámiás anyagokéshatásmechanizmusok, durva gyártási folyamatok és alacsony szintű minőségellenőrzési technológiák. A piac homogenitása egy "rossz pénz kiűzi a jót" dinamikus, erősödő pusztító versenyt is megteremtett.

Az új TCM-alkalmazásokkal kapcsolatban től2020-tól 2023-ig, a Kábítószerértékelő Központ (CDE) jóváhagyta144TCM termékek klinikai vizsgálatokhoz és28forgalomba hozatali engedélyhez (lásd a. 1 ábrát) [3]. Az adatok arra utalnak, hogy 2020 óta a klinikai engedélyek száma jelentősen megnőtt, miközben a forgalomba hozott engedélyek száma nem változott drámaian. Valószínű ok az, hogy Kína megemelte az új TCM-ekre vonatkozó műszaki K+F követelményeket és felülvizsgálati szabványokat, jelentősen csökkentve az ismétlődő, alacsony szintű beadványokat, és növelve a jóváhagyási küszöböt [4]. Ez közvetve a TCM K+F innovációjának elégtelen mélységét tükrözi, ami bizonyos mértékig korlátozza a modernizációt.

A nyugati botanikai fejlesztőkre vonatkozó hatás (beleértve a Cistanche/Rou Cong Rong ellátási láncokat):
Ha komoly különbségtételt szeretne – klinikailag hiteles állításokat, következetes tételeket, védhető minőséget, jobb biztonságot –, akkor az „újrainnováció” reális, méretezhető út: építsen a meglévő emberi felhasználási tapasztalatokra, majd frissítse a bizonyítékokat, a kémiát és a gyártást.

2. Az "Újraértékelés → Újrafelfedezés → Újrainnováció" tudományos jelentése

Az „újraértékelés–újrafelfedezés–újrainnováció” modellnek tükröznie kell a TCM többkomponensű, több kapcsolatból álló, többcélú holisztikus akcióját. Fejlett technológiák alkalmazását és a TCM szisztematikus kutatását követeli meg:

Újraértékelés, mint alap

Az újrafelfedezés, mint a kulcs

Az újrainnováció, mint végső cél

Újraértékelésnyomon követi és értékeli a hatékonyságot, a biztonságot és a valós felhasználást, gazdagítja a bizonyítékokat a forgalomba hozatal előtti tanulmányokon túl, és kiegészíti a klinikai pozicionálással, hatékonysági mechanizmusokkal és minőségi szabványokkal kapcsolatos kutatásokat. Több mint egy évtizednyi fejlesztés után a forgalomba hozatalt követő újraértékelés javította a TCM általános minőségét és a klinikai gyógyszerbiztonságot [5], és ma már a gyógyszerértékelés fontos részét képezi.

Jelenleg az újraértékelés elsősorban a biztonságra, a hatékonyságra és a farmako-ökonómiára összpontosít – különösen a TCM injekciók biztonságosságára (pl. a forgalomba hozatal utáni újraértékelésDanshen injekció) [6]. A mechanizmusok azonban még mindig hiányosak: sok tanulmány nem foglalkozik mélyen az újraértékelés során feltárt kulcsfontosságú problémákkal, mint például a biztonsági/hatékonysági aggályok, a homályos jelzések és a tételek közötti ellenőrizhetőség. Ezek alapvetően az elégtelen preklinikai kutatási mélységben gyökereznek. Ezért kulcsfontosságú, hogy a modern tudomány segítségével értelmezzük a forgalmazott TCM "tudományos konnotációját"; fedezze fel a kiváló hatékonysági összetevőket az újraértékelésből; a klinikai funkciók/javallatok optimalizálása; és hajtson végre újrainnovációt a jobb minőségű új termékek fejlesztése érdekében.

Alapvető logika (lásd a. 2 ábrát):
Végezzen átfogó újraértékelést a klinikai felhasználás, a farmakológia, a vegyi anyagok és a készítmény/folyamat tekintetében. Pontosan pozícionálja a jelzéseket és tisztázza a mechanizmusokat, majd fedezze fel újra a klinikai értéket és az „összetevő-struktúra” jellemzőket.

A TCM hatékonysága nem a gyógynövények egyszerű összege, sem a toxicitás kivonása. A komponensek szinergikusan kölcsönhatásba lépnek. Aktív anyagbázisa tartalmazzahatékony összetevők(közvetlenül felelős a hatékonyságért) ésfunkcionális alkatrészek(közvetlenül nem fejtenek ki hatékonyságot, de javíthatják az oldhatóságot, csökkenthetik a toxicitást vagy felerősíthetik a hatást) [7]. A modern farmakológiát és bioinformatikát használó szisztematikus többkomponensű hatékonyságkutatás segít tisztázni az aktív összetevőket, az alapvető célokat, a mechanizmusokat, a formulázási jellemzőket és a kompatibilitási szabályokat az újrainnováció előmozdítása érdekében.

Ugyanakkor többféle méretben és szinten optimalizálhat: kezdve a gyógyászati ​​anyagoktól, a feldolgozástól, a főzetdaraboktól és a komponens-szerkezet jellemzőitől. Használjon modern formulázási technológiákat az extrakció/szétválasztás, finomítás/tisztítás és előfeldolgozás javítására, valamint a tulajdonságok és klinikai felhasználás alapján tervezzen adagolási formákat, hogy áttörést érjen el a minőségi szabványok, mechanizmusok és gyártás terén – végső soron a belső minőség javítása érdekében.

3. Újraértékelésen, újrafelfedezésen és újrainnováción alapuló fejlesztési stratégia

3.1 Kutatási stratégia az újraértékelés során

Az újraértékelés a kiindulópont: szisztematikusan felméri, hogyan használják a TCM-et valós körülmények között. A robusztus újraértékelési rendszer kiterjesztheti az újrainnovációt, javítva a termék teljesítményét.

Az újraértékelést apontos klinikai pozicionálás, és tartalmaznia kell a farmakológiát, a kémiai összetételt és a gyártási/folyamatkutatást a vegyület-képlet jellemzőivel összhangban. Ez kiegészíti a hatékonyságra és biztonságosságra vonatkozó kiváló minőségű klinikai bizonyítékokat, és tisztázza a forgalomba hozatalt követő kérdéseket. A klinikai felhasználási határok pontos meghatározása után a farmakológia elmélyítheti a hatásosság és a fő indikációk megértését, támogatva az új indikációk vizsgálatát. A kémiai és folyamatkutatás feltárhatja a komponensek közötti interakciós mintákat, és támogatja a stabil, szabályozható folyamatok és optimalizált komponensszerkezetek kiválasztását. (Lásd: . 3.. ábra)

3.1.1 Klinikai alkalmazáson alapuló újraértékelés

Történelmileg a TCM klinikai vizsgálatai gyakran rövid időtartamúak, kis mintaméretek és homályos helyzetűek voltak, ami túlságosan tág indikációkat és tisztázatlan előnyöket eredményezett, ami hátráltatja a pontos felhasználást, és növeli a nem megfelelő alkalmazás és a toxikus események kockázatát. Figyelemre méltó példa a "Sho-saiko-to (Xiao Chai Hu Tang) incidens" Japánban; a fő ok a TCM elméleti útmutatásától való elszakadás és a nem egyértelmű klinikai helyzet volt [8]. Ezért előfeltétel a termék megkülönböztető előnyeinek újraértékelése a hasonló terápiákkal szemben, valamint a klinikai helyzet tisztázása.

A klinikai felhasználás pontos pozicionálásához a szakértői tapasztalatokat a szakirodalom és a klinikai adatok átfogó elemzésével kell kombinálni; valós jelentéseket gyűjt a használatról, a mellékhatásokról és az alapkutatásról; integrálja az emberi használat tapasztalatait a valós bizonyítékokkal; kezdetben határozza meg az indikáció terjedelmét és az adagolást; és szisztematikus áttekintést/metaanalízist alkalmaznak a hatékonyság és a biztonságosság értékelésére különböző szindrómák/betegségek esetén.

Az elégtelen bizonyítékkal rendelkező termékek esetében a bizonyítékokon alapuló értékelést kell hangsúlyozni. A randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó adatok kombinálhatók a farmakokinetikával és a preklinikai farmakológiával a minták azonosítása és a klinikai előnyök meghatározása érdekében. Például,Qizhi Tongluo kapszula, a vér aktiválásával, a qi tonizálásával és a biztosítékok kotrásával, multi-omics hálózatelemzéssel és a képlet cél-spektrum hatékonysági kapcsolatokon alapuló bizonyítékokon alapuló módszerekkel tanulmányozták; az eredmények egyértelmű előnyöket sugalltak a hasonló termékekkel szemben az alsó végtag motoros funkciójának javításában [9].

Ugyanilyen fontos a biztonsági újraértékelés. Valós adatok (retrospektív elemzések, esetjelentések, biztonsági megfigyelés, nemkívánatos események jelentései) jellemezhetik a mellékhatásokat, és azonosíthatják a releváns összetevőket és kockázati tényezőket – különösen fontosak az injekciók esetében. Kórházi intenzív monitorozási vizsgálatokat végeztek a magasabb kockázatú injekciók esetében erősebb előzetes alapokon, mint pl.Reduning Injekció[10] ésShenfu injekció[11], a nemkívánatos reakciók arányának és a kulcsfontosságú befolyásoló tényezők számszerűsítésére, valamint a biztonság bizonyítására.

Az emberi használat során szerzett tapasztalatok értékesek, de gyakran gyenge adatinfrastruktúrától és valós körülmények között zavaróak (egyéni változatosság, következetlen értékelési szabványok, változó adatminőség). Előfordulhat, hogy a „tapasztalat-összefoglaló” szinten marad, és nem válik K+F-be [12]. Ennek megoldására a híres orvosi tapasztalatok megszervezésének szabványosított módszerei között betegközpontú K+F-megközelítéseket, betegek által jelentett eredményeket és egyéb olyan módszereket kell alkalmazni, amelyek tükrözik a TCM jellemzőit, miközben az adatok minőségét a teljes K+F folyamat során ellenőrizni kell [13].

3.1.2 Farmakológiai hatáson alapuló újraértékelés

A TCM több összetevőn, célponton és útvonalon keresztül működik. Összetettsége és történelmi korlátai megakadályozhatják a mechanizmusok szisztematikus feltárását, és a nem klinikai biztonsági adatkészletek hiányosak lehetnek. A klasszikus képletek esetében a hagyományos szövegek lehetnek hiányosak vagy nem szabványosítottak, és nem tudják teljes mértékben leírni az etiológiát/patogenezist és a szindróma indikációit [14]. Ezért a funkciók újraértelmezéséhez és a farmakológiai hatások pontos meghatározásához modern TCM-kutatási eszközöket kell használni. A nagy értékű termékek mélyebb farmakológiai/toxikológiai újraértékelést igényelnek a tudományos jelentés tisztázása érdekében.

A farmakológiai kutatásnak újraértékelt klinikai pozicionáláson és korábbi alapokon kell alapulnia, olyan nemzetközileg elismert modelleket kell kiválasztani, amelyek tükrözik a betegség jellemzőit, és reprezentatív hatékonysági végpontokat kell választani a TCM-szindróma jellemzőinek figyelembevétele mellett, ezzel biztosítva az objektivitást és a klinikai relevanciát, valamint támogatva az új indikáció felfedezését [15]. A nagy adatbányászat, a bioinformatika és a multi-omika gyors fejlődésével a rendszerbiológiai megközelítések kulcsfontosságúvá váltak. Li és mtsai. többcélú integráló szabályozási mechanizmusokat tárt fel, és javasolta a "hálózati célpont" elméletet, kulcsfontosságú hálózati farmakológiai módszertanokat hozva létre a mechanizmusok tisztázásához, a hatóanyagok felfedezéséhez és a minőségi markerek bányászatához – különösen az összetett formulák esetében [16].

A nem klinikai biztonsági értékeléshez a toxikológiának előre kell jeleznie a lehetséges mellékhatásokat. A szűrésnek az allergiára/pszeudoallergiára, a máj- és vesetoxicitásra stb. kell összpontosítania, azonosítania kell a mellékhatásokra hajlamos összetevőket, elemeznie kell a mechanizmusokat és az anyagcserét, valamint határértékeket kell megállapítania a toxikus összetevőkre [17]. Például,Longdan Xiegan tablettatörténelmileg tartalmazzaGuan Mutong; Az ebből a forrásból származó arisztolosav erős nefrotoxicitást okozhat. Csere a következővelMutongelkerülte a kimutatható arisztolosavat, miközben megőrizte a hatékonyságot, kielégítve a biztonságos felhasználás igényeit [18].

3.1.3 Újraértékelés a kémiai összetétel alapján

A kémiai összetevők jelentik a hatékonyság anyagi alapját. Az aktív anyagbázis azonosítása elősegíti a jobb extrakciós/finomítási és adagolási formatervezést, és lehetővé teszi a modern minőség-ellenőrzési modelleket. A hagyományos kutatások gyakran az egyes gyógynövényekből (különösen a fő gyógynövényekből) származó marker komponensekre összpontosítottak [19]. A modern analitikával a HPLC-t és az LC-MS-t széles körben használják az összetétel szisztematikus jellemzésére.

A reprezentatív vegyületek azonosítása után a farmakológiai hatás irányíthatja a valóban hatékony anyagok azonosítását. Történelmileg a természetes termékek kémiája az aktív komponensek azonosítása érdekében extrahálást, elválasztást, azonosítást, majd bioaktivitási szűrést alkalmaz [20]. Ez a megközelítés fedezte fel az artemisinint és a huperzin A-t. A többkomponensű képleteknél azonban csak egy vagy néhány aktivitási végpont használata nem képviselheti a teljes aktív anyagbázist. Ezért az olyan megközelítéseket, mint a molekuláris imprinting, a bioaffinitás kromatográfia, a számítógéppel segített virtuális módszerek, a komponensek kiütése/kiütése és az egyenértékű komponenscsoport-felfedezés, kombinálni kell a hatékonysági csoportok átfogóbb azonosítása érdekében [21]. Knock-out/knock-in tanulmányok bekoptis (huangli)[22] ésCalculus bovis (Niuhuang)[23] azonosították a kulcsfontosságú hatékonysági összetevőket és a "dózis-hatás" összefüggéseket, támogatva az összetevő-alapú TCM innovációját.

3.1.4 Újraértékelés formulázási/eljárási technológia alapján

A gyártási folyamatok erősen befolyásolják a kémiai összetételt és ezáltal a hatékonyságot. Még azonos receptek esetén is, a különböző adagolási formák nagyon eltérő eljárásokat alkalmazhatnak, eltérő komponensprofilokat eredményezve. Az összetevők szintjei és arányai kulcsfontosságúak a hatékonyság szempontjából [24]; ezért a különböző anyagbázisú és adagolási formájú termékeknek nem feltétlenül kell azonos javallatokkal rendelkezniük. Mégis a piacon számos, azonos receptre felírt, de eltérő adagolási formával/eljárással rendelkező termék azonos funkciókat igényel (pl.Shuanghuangliansorozat [25],Yuanhu Zhitongsorozat [26]).

A hagyományos extrakciós eljárások (pl. vízkivonás és etanolos kicsapás) durvák, és összetett kölcsönhatásokat hozhatnak létre (szolubilizáció, kicsapás), ami potenciálisan befolyásolja a hatékonyságot és növeli a kockázatot. A TCM befecskendezések biztonsági problémái rávilágítanak arra, hogy a gyártás kritikus; a túlzottan leegyszerűsített eljárások, az irracionális klinikai használat és a forgalomba hozatalt követő elégtelen nyomon követés hozzájárulnak a mellékhatásokhoz [27]. Például beShenmai injekció, a magas hőmérsékletű sterilizálás a ginzenozidokat kevésbé oldható másodlagos szaponinokká bonthatja le, flokkuláló csapadékot hozva létre. A hagyományos módszerek poliszorbát 80-at adnak az oldódáshoz, de ennek biztonsági aggályai vannak [28]. Mivel a vörös ginseng poliszacharidok endogén poliszacharidok az injekcióban, a natív poliszacharid szolubilizációs technológia alkalmazása jelentősen növelheti az oldhatóságot és csökkentheti a mellékhatások előfordulását [29].

A modern tudományos eszközök a hagyományos folyamatok tudományos alapjait is feltárhatják. Például azértBaihu főzet, a fázisszétválasztás plusz a részecskeméret mérés és a TEM jellemzés megerősítette a nanofázisú struktúrák létezését, ami alátámasztja a tudományos értelmezést [30]. A főzet nanorészecskék tényleges hatásai az aktív összetevőkre és az in vivo mechanizmusokra azonban még további kutatásokat igényelnek.

3.2 Kutatási stratégia az újrafelfedezés során

Az újrafelfedezés a fő mozgatórugó. Az újraértékelés alapján alkalmazzon nagy áteresztőképességű szűrést, rendszerbiológiát, hálózatfarmakológiát stb., hogy azonosítsa a potenciális hatékonysági komponenscsoportokat, és optimalizálja azok szerkezetét, átalakítva a „hatékony” „kiváló hatékonyságúvá”, és lendületet adva az újrainnovációhoz.

3.2.1 Újrafelfedezés új indikációk alapján

A „különböző, ugyanazzal a módszerrel kezelt betegségek” TCM-koncepcióval a képletek több, hasonló patogenezis mintázatú betegséget is kezelhetnek. A gyakorlatban vagy az újraértékelésben a közös címkézésen túl új jelzések is megjelenhetnek. Az előnyös termékek másodlagos fejlesztésre történő kiválasztása – tudományos újraformulálási/rekombinációs vizsgálatokkal alátámasztva – új klinikai értékeket nyithat meg. Például,Jingqianping granulátumeredetileg a máj megnyugtatására, a qi szabályozására, a puffadás és a fájdalom enyhítésére használták, később pedig hatásosnak bizonyultak a menopauzális szindróma kezelésére; a klinikai vizsgálatok tovább tisztázták a biztonságosságot és a hatékonyságot [31].

A számítási módszerek új indikációkat is jelezhetnek: a nagy áteresztőképességű szűrés, a molekuláris dokkolás és a számítási megközelítések új célpontokat javasolhatnak [32]. A molekuláris dokkolás és a dinamika modellezheti az aktív vegyületek és a célpontok közötti kölcsönhatásokat. Az összetett formulák esetében a hálózati farmakológia azonosítani tudja, mely összetevők szabályozzák a patológiás hálózatokat, új célpontokat és mechanizmusokat fedezhet fel, és farmakológiai/toxikológiai módszerekkel validálhat. A tanulmányok hálózati farmakológiát használtak az érintett fő szervek azonosításáraGualou Xiebai Banxia főzet, amely az akut szívbetegségek pozicionálását és a kóros összefüggések előrejelzését javasolja adatbányászat és előzetes tudás segítségével [33]. Egy másik „komponens–cél–betegség” hálózati megközelítés feltárta az alapvető célpontokat és a biológiai folyamathálózatokatLiuwei Dihuang tabletta, amely bizonyítékot szolgáltat a lehetséges indikációkra [34].

3.2.2 Újrafelfedezés "alkatrész-struktúra" jellemzők alapján

A hatékonyság általában nem egyetlen vegyület, hanem szinergikus többkomponensű hatás. Jia Xiaobin a komponens alapú TCM-et javasolta: „összetevők” alapvető egységekként, fizikai-kémiai/farmakológiai tulajdonságok szerint csoportosítva, meghatározott összetételű és arányszerkezettel. Csoportunk a "komponens-struktúra" elméletet javasolta [35]: A TCM anyagi alapja egy többdimenziós, többszintű hálózat; az összetevők tartalma és az összetevők közötti arányok a hatékonyság kulcsfontosságú meghatározói. Ezért az új TCM-kutatásnak meg kell határoznia a hatékonysági komponenseket, és az egészet az ismert komponenscsoportokon keresztül kell reprezentálnia [36]. A komponens-struktúra jellemzőinek tisztázása támogatja a szabványosítást, a modernizációt és a nemzetközivé tételt, valamint támogatja a biofarmakon előállítású biofarmakon és a komponens-innovációs kutatás-fejlesztést.

Ezt az elméletet alkalmazták olyan jól ismert gyógyszerek anyagi alapjainak tisztázására, mint plepimédium (Yinyanghuo)[37] ésIsatis gyökér (Banlangen)[38], valamint a gyógyászati ​​anyagok egyediségének és kiváló hatékonyságának tanulmányozására. Legyen szó tápszerről vagy egyedi gyógynövényről, az általános hatékonyság az összetevőcsoportokon múlik [39]. A csoporton belüli és a csoportok közötti mélyebb kapcsolatok feltárása, ismételt farmakodinamikai tesztekkel és aktív szűréssel kombinálva, azonosítani lehet az eredetileg alátámasztó racionális egyszerűsítéssel és optimalizálással szemben egyenértékű vagy jobb hatékonyságú komponensstruktúrákat [40]. A hálózati farmakológia hatékonyan képes azonosítani a főbb aktív csoportokat és elemezni, hogy a szerkezeti változások hogyan zavarják meg a betegségek hálózatát, végső soron optimalizálva az összetevők arányát a kiváló klinikai hatás érdekében.

3.2.3 Hatásmechanizmuson alapuló újrafelfedezés

A rendszerbiológia és az integratív farmakológia azt mutatja, hogy a betegség progressziója gyakran az összetett biológiai hálózatok egyensúlyhiányát tükrözi. A hatékony beavatkozáshoz a „többkomponensű–több célpont–többutas” hálózatok feltárása és holisztikus szabályozása szükséges [41]. A transzkriptomikával, proteomikával, metabolomikával és hálózatmodellezéssel kombinálva a megjósolt eredmények validálhatók, és differenciális gének/metabolitok azonosíthatók, értelmezve a kompatibilitási szabályokat és a hatékonyság-anyag kompatibilitási kapcsolatokat. Ez támogatja a mechanizmusok és az új indikációk újrafelfedezését.

Klasszikus példa Chen Zhu akadémikus csapata, amely a mechanizmust boncolgatjaRealgar-Indigo naturalis formula (Fufang Huangdai Pian)akut promielocitás leukémiára szerv-sejt-molekula/gén szinten [42-43].

A modern farmakológia egyre inkább integrálja a mesterséges intelligenciát, az omics adatbázisokat és az adatbányászatot, lendületet adva a TCM újrafejlesztésének. Ennek ellenére vannak korlátok: az adatbázis torzítása, a korlátozott professzionalizmus és az in vivo elhelyezési információk hiánya csökkentheti a pontosságot. A hálózati farmakológia gyakran csak előzetes optimalizálást biztosít; meg kell erősíteni in vitro/in vivo kísérletekkel és klinikai vizsgálatokkal.

 

3.3 Kutatási stratégia az újrainnováció során

Az újrainnováció a végső cél, és végighalad a teljes fejlesztési láncon. Az újraértékelés és újrafelfedezés alapján klinikailag orientált többszintű optimalizálást igényel a gyógyászati ​​anyagok feldolgozása, az előkészületi anyagok előkészítése és a végső gyártási általános minőség javítása terén.

3.3.1 Többszintű optimalizálás gyógyászati ​​alapanyagokból

Kína hatalmas gyógyászati ​​erőforrásokkal rendelkezik, és gyakori a több eredetű felhasználás. A különböző fajok és régiók eltérő hatóanyagszintekkel és arányokkal rendelkezhetnek, ami befolyásolja a termék minőségét és hatékonyságát. Alapvető fontosságú a mélyreható szövegkutatás és a materia medica eredetének történeti ellenőrzése: a történelmi változások tisztázása klasszikus szövegeken keresztül [44–45], a származás és régió szerinti különbségek összehasonlítása, valamint a megfelelő források kiválasztása a minőség, a biztonság és a következetesség biztosítása érdekében.

Az optimális források kiválasztása után a feldolgozás ("paozhi") gyakran szükséges a klinikai igények kielégítéséhez. A tudományos paozhi javítja az aktivitást és a biztonságot; a feldolgozás innovációja támogatja az ipari fejlődést. Mivel a különféle módszerek zavart okozhatnak, a feldolgozást a klasszikus feljegyzések és a gyógyszerkönyvi elvek alapján kell optimalizálni, konkrét paraméterek meghatározásával, hogy kiváló minőségű feldolgozott darabokat kapjanak. Ezek közvetlenül felhasználhatók, vagy tovább feldolgozhatók korszerű alapanyagokká.

Az extrakció, elválasztás és tisztítás fejlődésével a nyersanyagok a porokból és kivonatokból egyedi vegyületekké, komponenscsoportokká és hatékony vegyületcsoportokká fejlődtek. A jövő trendje a finomított alapanyagok, egyértelmű összetétellel, validált hatékonysággal és stabil tartalommal. A komponens-struktúra optimalizálás központi szerepet játszik: többszintű összetétel és arány összefüggések elemzése; farmakodinámiás értékelés elvégzése; képernyő legjobb szerkezeti aránya; és kiváló hatékonyságú alkatrész-szerkezetű anyagalapokat szerezzenek [24]. Például Lou Fengchang et al. fejlettginkgolid injekció90%-ig terjedő teljes ginkgolidtartalommal, erős piaci potenciállal és klinikai értékkel az enyhe-közepes fokú agyi infarktus esetében [46].

3.3.2 A biofarmakon tulajdonságokon alapuló adagolási forma kialakítása

Az orális adagolás a leggyakoribb a TCM esetében; az oldhatóság és a permeabilitás szabályozza az abszorpciót. A biofarmakon osztályozási rendszer (BCS) a gyógyszereket oldhatóság és bélpermeabilitás szerint osztályozza. Az ilyen keretrendszerek felépítése segít a biológiai hozzáférhetőség javításában és az adagolási forma tervezési kihívásainak megoldásában.

A különböző komponensek oldhatósága/permeabilitása alapján csoportunk előzetest készítettkomponens biofarmakon osztályozási rendszere[47], modern formulázási technológiát alkalmazva az oldhatóság vagy permeabilitás, ezáltal a fejleszthetőség és a biológiai hozzáférhetőség javítására [48]. Mivel a TCM formulák sok, eltérő biofarmakon tulajdonságú hatóanyagot tartalmaznak, az adagolási forma tervezésénélalkatrész-szerkezet: a felszabadulási egységeket az összetevő biofarmakon tulajdonságainak megfelelően tervezik [49], és olyan technológiákat használnak, mint a többszemcsés időzített/célzott felszabadulás [50] és a pH-függő gradiens felszabadulás [51] a programozott felszabadulás megvalósítása és a hatékonyság maximalizálása érdekében. Például egy időalapú, több egységből álló kiadási rendszer számáraDachuanxiong formulajavított in vitro/in vivo felszabadulási viselkedés, ami gyorsabb megjelenést és hosszabb karbantartást tesz lehetővé az optimalizált kompatibilitási arányoknak köszönhetően [52].

A kialakulóban lévő formulációs technológiák erősebb elméleti és technikai támogatást nyújtanak az új TCM K+F számára. A gyakorlatban az adagolási módnak és az adagolási formának meg kell felelnie az adott hatásos anyagoknak és a klinikai céloknak, valamint meg kell felelnie az iparosítási igényeknek.

3.3.3 Az előfeldolgozás és gyártás optimalizálása

A gyártás a legfontosabb minőség-ellenőrzési szakasz. Megbízható eljárások szükségesek a jó minőségű, nagy hatékonyságú készítmények előállításához. Először elemezze az egyes gyógynövények tulajdonságait és az összetevők kölcsönhatásait; majd az indikációkkal és a hagyományos használattal összhangban lévő folyamatok megtervezése a hatékonyság és az ellenőrizhető biztonság érdekében. A továbbfejlesztett folyamatoknak bizonyítaniuk kell a biztonságot és a hatékonyságot, javítaniuk kell a termékminőséget, és meg kell felelniük az ipari méretű követelményeknek.

A modern folyamatoptimalizálás kémiai profilalkotást alkalmaz adatbányászati ​​algoritmusokkal és kísérlettervezési módszerekkel (ortogonális, válaszfelület, egységes tervezés). A tisztázatlan anyagbázisú termékek esetében az újraértékelési/újrafelfedezési stratégiák segíthetik a folyamatoptimalizálást és a minőségellenőrzést. Például a komponens-struktúra elmélet lehetővé tette a többdimenziós dinamikus minőségellenőrzéstDanshen infúziós készítmények, a minőség és a biztonság javítása [53]. Az értékelési indexeknek azonban racionálisnak kell lenniük: ha csak a dúsításra koncentrálunk, akkor a toxikus komponensek is koncentrálódhatnak. A folyamattervezésnek tartalmaznia kell a farmakodinámiás és a toxikológiai végpontokat is.

4. Következtetések és kitekintés: hogyan lehet az "örökséget" modern versenyelőnnyé alakítani

Az újraértékelésen és újrafelfedezésen alapuló újrainnovációs stratégia a TCM innováció egyik fő jövőbeli iránya. A másodlagos fejlesztés szisztematikusan azonosíthatja a hatásos anyagok mintáit, kimutathatja a mérgező anyagokat, tisztázza a fő összetevők in vivo elhelyezkedését, és javíthatja a holisztikus minőségellenőrzést. A támogató nemzeti politikák révén több olyan technológia és módszer jelenik meg, amelyek megfelelnek a klasszikus formuláknak, a klinikailag hatékony recepteknek és a másodlagos fejlesztésnek. Az új technológiák átvételekor az eredménynek még bizonyítania kellklinikai értéke, erős összpontosítássalbiztonság, hatékonyság és a betegek betartása, valamint a terméktípushoz és a piaci igényekhez szabott K+F mélység.

Jelenleg a TCM újraértékelése gyakran a nagy kockázatot jelentő klinikai készítményekre és főbb termékekre összpontosít, értékelve a hatékonyságot, a biztonságot és a minőség-ellenőrzést a klinikai biztonság és a gyártási minőség támogatása érdekében. Ezen az alapon a hálózati farmakológia, a transzkriptomika, a hálózati farmakoforok és más megközelítések integrálása szisztematikusabban feltárhatja az aktív anyagbázisokat, feltárhatja a potenciális hatóanyagokat vagy a kiváló komponenscsoportokat, optimalizálhatja a formulákat, kiterjesztheti az új indikációkat, és újrainnovációt hajthat végre.

Az erős iparági növekedés ellenére az innovációs technológia korlátai és az alacsony K+F-befektetések továbbra is a fő szűk keresztmetszetek. A jól bevált, megbízható hagyományos gyógyszerek esetében a másodlagos fejlesztés növelheti a tudományos tartalmat, élesítheti a klinikai helyzetet, valamint javíthatja a formulázási technológiát és a termékminőséget. A másodlagos fejlesztés emellett erőforrásokat takaríthat meg, javíthatja a hatékonyságot és növelheti az értéket a minőség javításával, a terápiás hatások tisztázásával és a mellékhatások csökkentésével.

Ez a cikk áttekinti a másodlagos fejlesztés legújabb hotspotjait, elemzi a jóváhagyási trendeket, összefoglalja a módszereket, és gyakorlati stratégiát javasol:használja az újraértékelést a valós problémák és valós érték feltárására; az újrafelfedezés használata kiváló anyagok és optimalizált szerkezetek azonosítására; használja az újrainnovációt a minőség és a termékek versenyképességének újjáépítésére-végső soron magas színvonalú modernizációt tesz lehetővé.

Összeférhetetlenség:Valamennyi szerző nem nyilatkozik összeférhetetlenségről.

 

Hivatkozások

[1] Országos Gyógyászati ​​Termékhivatal. Közlemény a kiadásárólA Hagyományos Kínai Orvoslás Nyilvántartási Menedzsment Külön szabályzata(. 20 számú közlemény, 2023) [EB/OL]. (2023-02-10) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20230210173401120.html.
[2] Országos Gyógyászati ​​Termékhivatal. Gyógyszeradatbázis [EB/OL]. [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html?3jfdxVGGVXFo=1709980197301#category=yp.
[3] Center for Drug Evaluation, NMPA. Elfogadott fajták információs adatbázisa [EB/OL]. [2024-06-28]. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.
[4] Wang T, Zhou G, Zhao B és mások. A TCM új gyógyszer kutatás-fejlesztésének stratégiai elemzése [J].China New Drugs Journal, 2017, 26(8): 865–871.
[5] Chen Y, Ling X, Li C, et al. Kutatási ötletek a TCM forgalomba hozatalát követő klinikai újraértékeléséhez [J].China New Drugs Journal, 2021, 30(24): 2262–2267.
[6] Országos Gyógyászati ​​Termékhivatal. Tájékoztatás a TCM befecskendezések biztonsági újraértékeléséről [EB/OL]. (2009-07-16) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20090716152101457.html.
[7] Yan H, Chen X, Zhang Z és mtsai. Vita a TCM kutatási modelljéről a komponenseken és a "komponens-struktúra" elméleten [J].Hagyományos kínai és gyógynövényes drogok, 2015, 46(8): 1103–1110.
[8] Zhang Y, Shi Z, Shi J et al. A „Sho-saiko-to esemény” és „a modern betegségek ősi formulái összeegyeztethetetlenek lehetnek” elemzése [J].Journal of Traditional Chinese Medicine, 2021, 36(6): 1172–1175.
[9] Yu Y, Li B, Liu J et al. Bizonyítékokon alapuló és multi-omika hálózatelemzés a kínai szabadalmazott gyógyszerek pontos klinikai pozicionálásához: Qizhi Tongluo kapszula [J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulas, 2024, 30(3): 98–104.
[10] Gao Q, Qin K, Wang Y. A Reduning Injection mellékhatás-faktorainak asszociációs szabályelemzése [J].Kábítószer és Klinika, 2023, 38(4): 962–968.
[11] Ma Z. Klinikai tanulmány a Shenfu injekció hatásosságáról és biztonságosságáról szeptikus sokkban (yang qi összeomlás szindróma) [D]. Peking: Pekingi Kínai Orvostudományi Egyetem, 2023.
[12] Zhang Y, Xu X, Li F, et al. A valós kutatások hatásai az emberi felhasználási tapasztalatok ésszerű alkalmazására a TCM új gyógyszerfejlesztésében Kínában [J].China Food & Drug Administration Magazine, 2022, (4): 35–42.
[13] An N, Han L, Chen P. Gondolatok a TCM új gyógyszerek valós kutatásáról a "három kombinációs" bizonyítékrendszer alapján [J].China New Drugs Journal, 2022, 31(14): 1359–1363.
[14] Li Y, Wu B, Gao M. Javaslatok a klasszikus híres formulakészítmények K+F helyzetére vonatkozóan [J].Hagyományos kínai szabadalmi gyógyászat, 2024, 46(7): 2488–2492.
[15] Cheng X, Jia X, Feng L és mások. Másodlagos fejlesztési ötletek a főbb TCM-fajtákhoz rendszerelmélet alapján [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2013, 38(24): 4369–4374.
[16] Li S, Zhang B. A hagyományos kínai orvoslás hálózatának farmakológiája: elmélet, módszertan és alkalmazás [J].Chinese Journal of Natural Medicines, 2013, 11(2): 110–120.
[17] Zeng J, Chen P, Dai Y és mtsai. Klasszikus híres vegyületkészítmények kockázat-haszon és biztonság értékelése [J].A kínai Materia Medica farmakológiája és klinikái, 2022, 38(1): 209–218.
[18] Liu Y, Han S, Feng Q et al. Az arisztolochsav A és B meghatározása TCM-ben UPLC-ESI tripla kvadrupol MS [J] segítségével.Chinese Journal of Chromatography, 2011, 29(11): 1076–1081.
[19] Zhao Y, Wang C, Han Y és mások. A TCM modernizációs kutatásának kulcskérdései és kilátásai [J].Kínai gyógyszertári útmutató, 2011, 9(4): 123–126.
[20] Tu P, Shi S, Jiang Y. Ötletek és módszerek a TCM anyagi bázisán végzett kutatáshoz [J].Hagyományos kínai és gyógynövényes drogok, 2012, 43(2): 209–215.
[21] Li C, Lu M, Liao J et al. A Qikui granulátum kémiai komponenseinek szisztematikus szűrése és azonosítása UPLC-QTOF-MS/MS [J] alapján.A Nanjingi Kínai Orvostudományi Egyetem folyóirata, 2023, 39(1): 57–69.
[22] Li J. Hatékonysági anyagok azonosítása és a Huanglian minőség-ellenőrzési modellje a komponensek kiütése/kiütése alapján [D]. Kunming: Kunmingi Tudományos és Műszaki Egyetem, 2013.
[23] Kong W. Előzetes tanulmány a Niuhuang hatékonyságának anyagazonosításáról és minőség-ellenőrzési modelljéről, amely a komponensek ki-/beütésén alapul [D]. Chengdu: Chengdu Hagyományos Kínai Orvostudományi Egyetem, 2011.
[24] Yang B, Feng L, Jia X. Minőségértékelési stratégia a TCM-készítményekhez az "összetevő-struktúra" jellemzők alapján [J].Hagyományos kínai és gyógynövényes drogok, 2019, 50(17): 4003–4007.
[25] Zhu H, Liu T, Li P és munkatársai. A Shuanghuanglian sorozat [J] előkészítési folyamatainak újraértékelése.Hagyományos kínai szabadalmi gyógyászat, 2017, 39(05): 1087–1090.
[26] Liu T, Feng J, Li P és társai. A Yuanhu Zhitong sorozat négy folyamatának összehasonlítása [J].Hagyományos kínai szabadalmi gyógyászat, 2017, 39(4): 851–854.
[27] Wang K, Gao L, Qin X et al. A színkülönbség és a TCM injekciók biztonságossága terén elért kutatási eredmények [J].Hagyományos kínai és gyógynövényes drogok, 2019, 50(9): 2219–2223.
[28] Wu Y, Jin S. A poliszorbát 80 farmakológiájában, farmakokinetikájában és analitikai módszereiben elért haladás [J].Kínai Gyógyszerészeti Ügyek, 2008, 22(8): 717–720.
[29] Ye L, Xiong Z, Sun E és társai. A TCM folyékony készítmények adagolási formatervezésének kulcstechnológiái: a komponensek oldhatósága és szolubilizálása [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2022, 47(12): 3166–3174.
[30] Wu Y, Lü S, Li Y et al. Nanofázis elkülönítése és jellemzése Baihu-főzetben [J].A hagyományos kínai orvoslás kínai archívuma, 2021, 39(12): 121–124.
[31] Wu C, Zhang Y, Yin B és mtsai. Klinikai tanulmány a Jingqianping granulátum új indikációjáról a menopauzális szindrómában [J].Hagyományos kínai szabadalmi gyógyászat, 2009, 31(11): Suppl. 7–Suppl. 8.
[32] Liu Y, Sun M, Zhao Y és mások. A hálózati farmakológia alkalmazási státusza és szempontjai a TCM gyógyszer-repozicionálásban [J].Chinese Journal of Evidence-Based Medicine, 2017, 17(11): 1344–1349.
[33] Zhang W, Wu H, Yu X et al. Hálózati farmakológián alapuló precíz klinikai pozicionálás és a Gualou Xiebai Banxia Decoction aktív komponenseinek vizsgálata [J].Komplex rendszerek és komplexitástudomány, 2018, 15(1): 2–10.
[34] Liang XJ, Li HY, Li S. Egy új hálózati farmakológiai megközelítés a hagyományos gyógynövény-képletek elemzéséhez: A LiuWei-Di-Huang tabletta esettanulmányként [J].Molekuláris biorendszerek, 2014, 10(5): 1014–1022.
[35] Jia X, Yang B, Feng L és mások. Határterületek a TCM gyógyszerészetben: a komponensek összeállításának technikai alapjai és kulcsfontosságú tudományos kérdései [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2018, 53(12): 1. beillesztés – 2. beillesztés.
[36] Ke Z, Hou X, Qiu H, et al. Fejlesztési ötletek modern TCM preparátumokhoz alkatrész-struktúra elmélet alapján [J].Journal of Chinese Medicinal Materials, 2017, 40(11): 2736–2739.
[37] Li M, Sun E, Xu F és mások. Az Epimedium flavonoid komponenseinek változása a feldolgozás előtt és után az UPLC-Q/TOF-MS alapján [J].Hagyományos kínai és gyógynövényes drogok, 2020, 51(11): 2900–2907.
[38] An Y, Jia X, Yuan H és társai. Kutatási ötletek a banlangeni vírusellenes anyagok alapján [J].Hagyományos kínai és gyógynövényes drogok, 2008, 39(4): 616–619.
[39] Jia X, Liu G, Chen Y és mások. A Prunella nemzetség anyagi alapja a tüdőrák megelőzésében/kezelésében a komponens-struktúra elmélet alapján [J].Journal of Chinese Medicinal Materials, 2010, 33(07): 1105–1109.
[40] Liu D, Feng L, Song J és társai. Kutatási ötletek és stratégiák a komponens holisztikus biofarmakon osztályozási rendszeréhez [J].Hagyományos kínai és gyógynövényes drogok, 2017, 48(23): 4831–4835.
[41] Chen J, Gu J, Wang C és mtsai. Komponens-struktúra TCM és hálózatfarmakológia: patológiás mechanizmushálózatok szisztematikus holisztikus szabályozása [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2015, 40(4): 758–764.
[42] Wang L, Zhou GB, Liu P és társai. A Realgar-Indigo naturalis kínai gyógyászati ​​formula mechanizmusainak boncolása, mint a promielocitás leukémia hatékony kezelése [J].PNAS, 2008, 105(12): 4826–4831.
[43] Zhang QY, Mao JH, Liu P és társai. Az arzén-szulfid és az imatinib szinergikus hatásainak rendszerbiológiai ismerete a BCR/ABL-hez kapcsolódó leukémiában [J].PNAS, 2009, 106(9): 3378–3383.
[44] Zhang X, Zhang Z, Lin X és társai. A klasszikus, híres formulakészítmények fejlesztésének kulcsfontosságú technikai kérdései [J].Hagyományos kínai és gyógynövényes drogok, 2021, 52(21): 6724–6731.
[45] Sun X, Yang B, Li Y. Haladás a több eredetű TCM minőségértékelésében [J].Hagyományos kínai és gyógynövényes drogok, 2024, 55(12): 4214–4224.
[46] Lou F, Ling Y, Tang Y és mások. Ginkgolidok szétválasztása, tisztítása és szerkezeti azonosítása [J].Chinese Journal of Natural Medicines, 2004, 2(1): 11–15.
[47] Yu D, Liu D, Zhang Z és társai. Tervezési technikák TCM komponens adagolási formákhoz biofarmakon tulajdonságokon alapuló [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2012, 37(19): 2993–2996.
[48] ​​Hou X, Wang G, Qiu H és társai. Innovatív komponens-szerkezetű TCM formulázási technológia a magas biológiai hozzáférhetőség érdekében [J].Hagyományos kínai és gyógynövényes drogok, 2017, 48(16): 3280–3287.
[49] Liu D, Yu D, Sun E és társai. TCM komponensek és komponens biofarmácia osztályozási rendszer felépítése [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2012, 37(19): 2997–3000.
[50] Song HT, Zhang Q, Wang HJ és mások. Shuxiong nyújtott hatóanyag-leadású kapszulák előállítása többszemcsés idővezérelt robbanástechnikával [J].Pharmazie, 2007, 62(5): 372–377.
[51] Tang X, Tian XL, Ci L. pH-függő gradiens-leadású pelletek készítése és értékelése TCM-hez [J].Gyógyszerfejlesztés és Ipari Gyógyszerészet, 2004, 30(10): 1079–1087.
[52] Wei Y, Zhang N, Lin X et al. A Dachuanxiong Formula [J] több egységből álló felszabadulási rendszerének in vitro felszabadulási jellemzői és patkány farmakokinetikája.Acta Pharmaceutica Sinica, 2011, 46(9): 1150–1155.
[53] Feng L, Zhang M, Gu J és társai. Danshen preparátumok többdimenziós dinamikus minőségellenőrzése alkatrész-struktúra elmélet alapján [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2013, 38(21): 3622–3626.