A semleges CB1 receptor antagonisták AM6545 és AM4113 renovédő hatásai a metabolikus szindrómára

Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Ⅱ: A TGF-fel való interferencia 1-Metabolikus szindróma patkánymodelljében a CB1 receptor semleges antagonisták AM6545 és AM4113 renovédő hatásának hátterében a mediált gyulladás és fibrózis áll

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy és mások.

Absztrakt

A kannabinoid receptorok szerepe a nefropátiában egyre nagyobb figyelmet kap. Ez a tanulmány két semleges CB1 receptor antagonista hatását vizsgálta,AM6545ésAM4113, a nephropathia kapcsolódómetabolikusszindróma(MetS). MetS(Metabolikusszindróma).AM6545, a perifériás csendes antagonista, ésAM4113, a központi semleges antagonistát az elmúlt 4 hétben adták be. A vizsgálat végén vér- és vizeletmintákat vettünk biokémiai elemzésekhez, míg a veséket kórszövettani vizsgálathoz és transzformáló növekedési faktor-béta 1 (TGF 1) méréshez kimetsszük. MetS(Metabolikus szindróma). Mindkét vegyület egyformán gátolta a megnövekedett proteinuriát és az albumin kiválasztását, miközben nem volt hatással a kreatinin-clearance-re és a vérnyomásra. Továbbá,AM6545ésAM4113enyhítette a megfigyelt duzzanatot és gyulladásos sejtek beszűrődését a különböző vesestruktúrákban. Ráadásul,AM6545ésAM4113enyhítette a Met patkányok veseszerkezetében megfigyelt hisztopatológiai elváltozásokat. MetS(Metabolikusszindróma) a vizelet húgysavszintjének tízszeres növekedésével jártak együtt, miközben mindkét vegyület gátolta ezt a növekedést. Továbbá,AM6545ésAM4113teljesen megakadályozta a kollagén lerakódását és a TGF1 fokozott expresszióját a MetS-ben (Metabolikusszindróma) állatok. Összefoglalva,AM6545ésAM4113, reno-védő hatást fejtenek ki azáltal, hogy perifériás hatáson keresztül megzavarják a TGF 1-mediált vesegyulladást és -fibrózist.

Kulcsszavak:metabolikusszindróma; kannabinoidok;AM6545; AM4113; vese; patkányok

A cistanche előnyei: vesebetegségek kezelése

A RÉSZÉHEZ KATTINTSON IDE Ⅰ

3. Megbeszélés

A nephropathia kialakulása a MetS súlyos szövődménye.Metabolikusszindróma), amely jelenleg világszerte növekszik.AM6545ésAM4113mindkettő semleges antagonista a CB1 receptorhoz, amelyről kimutatták, hogy hiperaktivált a MetS(Metabolikusszindróma) [27]. Ebben a tanulmányban ezeknek a gyógyszereknek a MetS-re gyakorolt ​​​​hatását vizsgáltuk.Metabolikusszindróma)-indukálta nephropathia. A vesebetegség kialakulásának fokozott kockázata MetS-benMetabolikusszindróma) jól dokumentált [6-8]. Nemrég kimutattuk, hogy nyolc hetes magas fruktóz- és sóterhelés Wistar patkányokban elegendő volt a MetS állapotának indukálásához.Metabolikusszindróma), amely elhízással, hiperinsulinémiával, hiperurikémiával és diszlipidémiával nyilvánul meg [28]. Továbbá kimutattuk, hogy ezeknek az állatoknak az előkezelését bármelyikAM6545vagyAM4113enyhülését okozta a kialakultmetabolikusszindróma. Ezt az inzulinrezisztencia gátlása, a testtömeg-csökkenés, a diszlipidémiás, az antihiperurikémiás és a gyulladásgátló hatások bizonyították. Kimutattuk, hogy az orális glükóz tolerancia teszt görbe alatti területe a glükóz orális beadását követően nagyobb volt ametabolikusszindrómacsoport a kontrollokhoz képest. A vércukorszintre gyakorolt ​​hatások bármelyik után javultakAM6545vagyAM4113adminisztráció [28]. Sőt, csoportunk tagjainak tanulmányai azt mutatták, hogy mindkettőAM6545ésAM4113csökkenti a rágcsálók táplálékfelvételét, és így hasznos lehet az elhízás kezelésében [22,29].

A MetS(Metabolikusszindróma) kimutatták, hogy morfológiai változásokat indukál a vesékben, és jelentős emelkedést okoz a vesekárosodás markereiben [10]. A jelenlegi tanulmányban azt találtuk, hogy a MetS(Metabolikusszindróma) patkányok endokannabinoid tónusa megnövekedett, amint azt a megnövekedett anandamid és 2-AG vese mennyisége mutatja. Ezért azt feltételeztük, hogy a CB1 antagonisták alkalmazásávalAM6545ésAM4113enyhítheti a megnövekedett tónust és javíthatja a vese funkcionális paramétereit. Habármetabolikusszindrómapatkányok vérnyomása szignifikánsan magasabb volt, mint a kontroll patkányoknál, de egyiket semAM6545semAM4113jelen modellben nem volt további hatása a vérnyomásra. Ez összhangban van a csoportunk tagjai által nemrég közzétett tanulmánysal, amely arról számolt beAM6545nem okozott változást a vérnyomásban, ha streptozotocinnal indukált cukorbeteg egereknek adták [30]. Egyes tanulmányok arról számoltak be, hogy a CB1 receptorok blokkolása szisztémásan javította a vérnyomást hipertóniás, inzulinrezisztens és elhízott patkányokban [31,32]. Azonban a hatásokAM6545ésAM4113a vérnyomás és a szív- és érrendszer olyan terület, amely további vizsgálatokat igényel. Tanulmányunk és Barutta et al. (2018) azt sugalljákAM6545ésAM4113a vérnyomástól függetlenül fejthetik ki hatásukat a vesére [18].

cistanche tubolosa kivonat: javítja a veseműködést

A jelen tanulmányban a vese morfológiájának értékelése feltárta, hogy a kezeletlen MetS(Metabolikusszindróma) patkányok glomeruláris, tubuláris és stromális sérüléseket mutattak a vesekéregben. Ennek megfelelően Alderson és mtsai. (2004) a vizsgálatunkban talált megnagyobbodott glomerulusokat strukturális és funkcionális adaptációnak tulajdonították. Ez végül hiperfiltrációhoz vezet a nefronokban, és gyakran számolnak be fokális szegmentális glomerulosclerosisban [33]. Ezenkívül számos glomerulus volt, amelyek sorvadást és megnagyobbodott kapszuláris teret mutattak. Ez összhangban van más tanulmányokkal, amelyek ezt a glomerulust zsugorodott és szklerotikusnak minősítették [34].

Ez a tanulmány a PCT-re, különösen a tubuláris sejtekre gyakorolt ​​hatást is vizsgálta. Itt találhatók a fruktóz transzporterek (GLUT-2 és GLUT-5), valamint a ketokináz enzim expressziójának helye. A ketokinázról a fruktóz metabolizmus egyik fő enzimjeként számoltak be [35]. A tubulusok tágulása és a citoplazmatikus vakuolizáció összhangban volt a korábbi eredményekkel, amelyek szerint a krónikus tubulointerstitialis nephropathia ciszták képződéséhez és a kéregtubulusok tágulásához vezet [34]. Talán a sejtek infiltrációja, amelyről ebben a tanulmányban beszámoltak, egy olyan mechanizmust képvisel, amellyel a vese védekezik, és gyorsan eltávolítja a nekrotikus szöveteket. Ezenkívül a vérkeringés a torlódás miatt leáll, ami végső soron növeli a vérkapillárisok permeabilitását, ami vörösvértestek kiürülését okozza. Ezenkívül ismert, hogy a fruktóz gyulladást okoz a patkány veseszövetében, valamint serkenti az endotélium gyulladását[36].

A jelenlegi vizsgálatban a kollagénrostok túlzott jelenléte volt a MetS(Metabolikusszindróma) patkányok. Ez összhangban van más megállapításokkal, amelyek arra utalnak, hogy a kollagénrostok felhalmozódása jelen van a fehérje-karbamidban szenvedő betegekben. Azt is beszámolták, hogy ez klasszikusan glomerulosclerosisban szenvedő betegeknél figyelhető meg, és glomeruláris degenerációhoz vezethet. Továbbá arról számoltak be, hogy nagyon kevés glomeruláris kapillárist találtak szklerózisos léziókban, kollagénlerakódással és a mezangiális mátrix felhalmozódásával [37]. Korábban kimutatták, hogy a CB1 receptor aktiváció befolyásolja a vese fibrogenezist [38]. Ezzel a fogalommal összhangban a MetS(Metabolikusszindróma) patkányok a jelenlegi vizsgálatban szöveti fibrózist mutattak a vese stromában a kontroll patkányokhoz képest (4. ábra). Ezt tovább magyarázta a TGF 1 szintek jelentős emelkedése (5. ábra). A TGF 1 egy gyulladásos és profibrogén citokin, amely részt vesz a vesefibrózis kóros folyamatában [39,40]. Fontos, hogy a MetS(Metabolikusszindróma) patkányokkalAM6545ésAM4113szignifikánsan csökkentette a vese TGF 1 szintjét, ami azt jelzi, hogy a CB1 a TGF 1 jelátvitel lehetséges downstream közvetítője lehet. Összességében a TGF 1 csökkenése összefügg a csökkent gyulladásos válaszokkal, ami megfordítja a fent tárgyalt fibrotikus válaszokat és morfológiai veseelváltozásokat. Korrelációt találtak az AER és a vese TGF 1 szintje között a kezeletlen és a kezeletlen állatokban.AM6545de nemAM4113. Ez arra utalAM4113kicsit másképp viselkedhet, mintAM6545.

cistanche phelypaes: gyulladáscsökkentő

Egy másik jelentős megállapítás az, hogy a MetS(Metabolikusszindróma) patkányokkalAM6545ésAM4113jelentősen javította a veseműködést a vesefibrózis csökkenése révén. Ez magában foglalta a vizelettel történő húgysav-kiválasztás, az albumin-kiválasztási sebesség és a vizelet-fehérje-kiválasztás jelentős csökkenését. Ezek az eredmények összhangban vannak a korábbi tanulmányokkal, jelezve, hogy a rimonabanttal végzett CB1 blokád jelentősen javította a vesefunkciós paramétereket elhízott fa/fa Zucker patkányokban [14]. Röviden: Janiak et al. (2007) kimutatták, hogy a rimonabant hosszú távú alkalmazása jelentősen javítja a kreatinin clearance-ét, lassítja a proteinuria kialakulását és csökkenti a glomeruláris és tubuláris elváltozások súlyosságát. Jelen tanulmányunkban arról számolunk beAM6545ésAM4113gátolta a megnövekedett proteinuria- és albuminkiválasztási sebességet, miközben nem volt hatással a kreatinin-clearance-re.

Alternatív megoldásként a terápiás hatásokAM6545ésAM4113A vesefunkció antagonistái az aláhúzott MetS(Metabolikusszindróma) rendellenesség. Számos jelentés kimutatta, hogy a diszlipidémia, beleértve a magas trigliceridszintet és a magas szérum koleszterinszintet, hozzájárulhat a vesebetegséghez [41,42]. Korábbi vizsgálatunkban a CB1 blokád mindkét antagonistával jelentős csökkenést eredményezett a szérum koleszterin- és trigliceridszintekben, a szérum inzulinban, a testtömegben, a szérum húgysavban és a máj TNF-ben, valamint megemelkedett az adiponektin szintje ugyanabban a MetS-ben.Metabolikusszindróma) patkánymodell [28]. Ezért ezek a jótékony hatások közvetve a vesefunkció megőrzését jelenthetik. A jövőben érdekes lenne megvizsgálni, hogy ezek a CB1 antagonisták terápiásan hasznosak lehetnek-e a MetS-től független vesebetegségben.Metabolikusszindróma).

A sivatagi cistanche előnyei: javítja a veseműködést

4. Konklúziók

Összefoglalva, a CB1 receptor semleges antagonisták,AM6545ésAM4113, gátolta a megnövekedett proteinuriát és az albumin kiválasztását anélkül, hogy befolyásolta volna a kreatinin clearance-ét vagy a vérnyomást. Kimutattuk, hogy a CB1 receptor blokkolása mindkét gyógyszerrel megfordította a veseszövetben a magas fruktóz magas sótartalmú táplálás által kiváltott hisztopatológiai változásokat. Továbbá mindkét gyógyszer szignifikáns csökkenést produkált a vese gyulladáskeltő citokin TGF 1 szintjében. Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogyAM6545ésAM4113vesevédő hatása van ebben a MetS(Metabolikusszindróma) állatmodell, reményt adva jövőbeli potenciális terápiás beavatkozásukra számos vesebetegségben.

cisztanche por

Hivatkozások

1. Rochlani: Y; Pothineni, NV; Kovelamudi, S.; Mehta, JLMetabolikusszindróma: Kórélettan, kezelés és moduláció természetes vegyületekkel.Ther. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [CrossRef][PubMed]

2. Grundy, SMMetabolikusszindrómafrissítés. Trends Cardiovasc. Med.2016,26,364-373.[CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG The Global Epidemic of theMetabolikusSzindróma. Curr. Hipertónia. Rep. 2018,20,12. [CrossRef]

4. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S.Pathophysiology of themetabolikusszindróma. Cin. Dermatol. 2018, 36, 14-20 [CrossRef]

5. Kelishadi, R.; Mansourian, M; Heidari-Beni, M.Association of fruktóz fogyasztás és összetevőkmetabolikusszindrómahumán vizsgálatokban: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Nutrition 2014, 30, 503-510.[CrossRef]

6.Locatelli,F;Pozzoni,P.;Del Vecchio,L. Vese megnyilvánulásai ametabolikusszindróma. J.Am.Soc.Nephrol.2006, 17, S81-S85. [CrossRef]

7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, CVE A genistein, egy szója izoflavon hatása a teljes test inzulinérzékenységére és a magas fruktóztartalmú étrend által kiváltott vesekárosodásra. Ren. Fail.2008, 30, 645-654. [CrossRef]

8. Raikou, VD; Gavril, S.MetabolikusSzindrómaés krónikus vesebetegség. Betegségek 2018,6,12.[CrossRef]

9. Prasad, GVMetabolikus szindróma és krónikus vesebetegség: Jelenlegi állapot és jövőbeli irányok. World J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [CrossRef]

10. Bratoeva, K.; Sztojanov, GS; Merdzhanova, A.; Radanova, M. Manifestations of Renal Impairment in Fructose-inducedMetabolikusSzindróma. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]

11. Alswat, KA; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alkhaldi, AS; Alharthi, MM; Abuharba, WA; Alzaidi, AAPelterjedtségeMetabolikusSzindrómaA hemodializált végstádiumú vesebetegek között. J. Clin. Med. Res. 2017, 9, 687-694.[CrossRef][PubMed]

12. Amato, G.; Khan, NS; Maitra, RA szabadalom frissítése a kannabinoid receptor 1 antagonistákról (2015-2018). Szakértői vélemény. Ther. Patents 2019, 29, 261-269. [CrossRef] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.; Elachouri, G.; Gallas, JF; Janiak, P.;Marini, P.;Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, M.; Cruccioli, N.; Pfersdorff, C.; Roque, C.; et al. A rimonabant csökkenti az elhízással összefüggő májzsugorodást és annak jellemzőitmetabolikusszindrómaelhízott Zucker fa/ fa patkányokban. Hepatology 2007, 46, 122-129. [CrossRef]

14. Janiak, P; Poirier, B.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, I.; Dedio, .; Maffrand, J. P.; Le Fur, G.; et al. A kannabinoid CB1 receptorok blokkolása javítja a veseműködést,metabolikusprofil és az elhízott Zucker patkányok megnövekedett túlélése. Kidney Int.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef][PubMed]

15. Russell, JC; Kelly, SE; Diane, A.; Wang, Y; Mangat, R.; Novak, S.; Szőlő, DF; Proctor, SDRimonabant által közvetített változások az intestinalis lipid metabolizmusban és javult a vese érrendszeri diszfunkciója a [CR: LA-cp patkánymodellben a prediabeticusbanmetabolikusszindróma. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [CrossRef]

16. Matsuda, LA; Lola, SJ; Brownstein, MJ; Young, AC; Bonner, TI. A kannabinoid receptor szerkezete és a klónozott cDNS funkcionális expressziója. Nature 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Cannabinoid Receptor Signaling in Central Regulation of Feeding Behavior: A Mini-Review. Elülső. Neurosci.2017, 11, 293. [CrossRef]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G. A kannabinoid jelátvitel szerepe akut és krónikus vesebetegségekben. Kidney Int. 2018, 94, 252-258. [CrossRef]

19. Chua, JT;Argueta, DA;DiPatrizio, NV;Kovesdy, CP;Vaziri, ND; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, H. Endokannabinoid rendszer és a vesék: A vesefiziológiától a sérülésekig és betegségekig. Cannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [CrossRef]

20. Koura, Y.;Ichihara, A.; Tada, Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; Csapat, CJ; Hayashi, M.; Saruta, T. Az anandamid csökkenti a glomeruláris filtrációs rátát az efferens arteriolák túlnyomó vasodilatációja révén patkányban b. Lekvár. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [CrossRef]

21. Gadde, KM; Allison, DB kannabinoid-1 receptor antagonista, rimonabant, az elhízás és a kapcsolódó kockázatok kezelésére. Circulation 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, NL;Vemuri, VK; Chambers, AP;Limebeer, CL;Bedard, H;Fa,JT;Lutz,B.; Zimmer, A.; Parker, LA; Makrivannis, A.; et al. Egy új, perifériásan korlátozott kannabinoid receptor antagonista,AM6545, csökkenti a táplálékfelvételt és a testsúlyt, de nem okoz rossz közérzetet, rágcsálóknál. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 629-642. [CrossRef]

23. Cluny, NL; Chambers, AP; Vemuri, VK; Fa, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimer, RA; Makriyannis, A.; Sharkey, KA A semleges kannabinoid CB(1) receptor antagonistaAM4113szabályozza a testsúlyt a patkány Pharmacol energiabevitelének változásán keresztül. Biochem. Behav.2011, 97, 537-543. [CrossRef] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, VK; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, SV; Pickel, J.; et al. A perifériás CB1 kannabinoid receptor blokád javítja a kardiometabolikus működést kockázat az elhízás egérmodelljeiben. I. Clin. Investig. 2010, 120, 2953-2966. [CrossRef] [PubMed]

25. Gueye, AB; Pryslawsky, Y.; Trigo, JM; Poulin, N.; Delis, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolette, SR; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; et al. A CB1 semleges antagonistaAM4113Megőrzi az inverz agonista rimonabant terápiás hatékonyságát a nikotinfüggőség és a fogyás, jobb pszichiátriai tolerálhatóság mellett. Int. I. Neuropsychopharmacol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]