Ⅱ RÉSZ: Az EphB2 receptor kulcsszerepe a vesefibrózisban

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Zhimin Huang, Simeng Liu, Anna Tang, Laith Al-Rabadi, Mark Henkemeyer, Patrice N. Mimche és Yufeng Huang

Az eritropoetint termelő hepatocelluláris (Eph)-Eph receptor-interacting (Ephrin) receptor-ligandum jelátvitel szerepet játszik a szöveti fibrózis kialakulásában, bár a vesében nem határozták meg jól. Az expresszió és a foszforiláció jelentős felszabályozását észleltükEphB2receptor tirozin kináz fibrotikus veseszövetben, amelyet 14 napon belül egyoldalú vese ischaemia-reperfúziós (IR) modellnek alávetett egerekből és krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegekből nyertünk. Knockout (KO) egerek hiányoznakEphB2Az expresszió normális veseszerkezetet és -funkciót mutatott, ami azt jelzi, hogy ennek a receptornak nincs jelentős szerepe a vese fejlődésében vagy működésében. Bár az infravörös sérülés köztudottan szövetkárosodást okoz,fibrózis, és veseműködési zavar, azt találtuk, hogy a vesék aEphB2A KO egerek sokkal kevesebb vese tubuláris sérülést mutattak, és jobban megőrizték a vesefunkciót. IR-sérült vesék aEphB2A KO-k nagymértékben csökkentekfibrózisés a gyulladás a sérült vadtípusú (WT) alomtársakhoz képest, és ez korrelált a profibrotikus molekulák, a gyulladásos citokinek, a NADPH-oxidázok és a sejtproliferáció markereinek, a tubuláris epiteliális-mezenchimális átmenetnek (EMT), a myofibroblast aktivációnak a vese expressziójának jelentős csökkenésével. és apoptózis. 760-as panelfibrózis-asszociált géneket tovább vizsgálták, és kiderült, hogy 506 gén WT egér veséjében IR sérülést követően megváltoztatta expresszióját. Azonban e gének 70,9 százalékának expressziója visszatért a normális szintre vagy ahhoz közelEphB2törölve lett. Ezek az adatok azt mutatják, hogy endogénEphB2Az expresszió és a jelátvitel abnormálisan aktiválódik vesekárosodás után, és ezt követően hozzájárulnak a vesekárosodás kialakulásáhozvese-fibrózistöbb profibrotikus útvonal szabályozásán keresztül.

cistanche tubulosavesére

A RÉSZÉHEZ KATTINTSON IDE Ⅰ

Vita

Jelen tanulmányban az egyoldali renális IR egérmodellt használtuk, amely jól bevált a renális tényleges vesebetegség (AKI) CKD-re való átmenetének tanulmányozására [31,32]. A kiterjedt gyulladásos válasz jellemzői, a vese tubuláris epiteliális sejt apoptózisa ésfibrózisközben figyelték megEphB2az egér veséjében az IR sérülés helyén felszabályozott és aktiválódott. Ami fontos, a felszabályozás és az aktiválásEphB2következetesen megtalálhatók a cukorbetegség vagy a magas vérnyomás által kiváltott CKD egér modellekben és a humán biopsziás szövetekben, amelyek glomerulosclerosis és intersticiálisfibrózis. Ezek a megfigyelések összhangban vannak a nyilvánosan elérhető vesetranszkriptom adatbázisban, a Nephrosegben található ERCB-adatokkal. mRNS expressziós szintjeiEphB2az FSGS-ben szenvedő betegek veséjében szignifikánsan magasabb volt, mint az egészségesen élő donoroké (www.nephroseg.org). Ezek az adatok összességében arra utalnakEphB2a felszabályozás/aktiválás alapvető válasz lehet a krónikus sérülések által kiváltott betegségekrevese-fibrózis, függetlenül a kiváltó ágenstől vagy rendellenességtől. Továbbá,EphB2A KO csillapítja a vesegyulladást, ésfibrózisIR-sérülés indukálta egerekben, és ez a javulás korrelál a profibrotikus markerek és a gyulladásos citokinek, az oxidatív stressz és a tubuláris sejthalál általános csökkenésével. Eredményeink azt mutatjákEphB2A jelátvitel kulcsfontosságú a vesekárosodásban, és potenciálisan hozzájárul a vesekárosodás kialakulásáhozvesefibrózis. A NanoString génexpressziót használó megfigyelésünk azt mutatja, hogy a molekulák többségevese-fibrózisáltal szabályozott vagy kapcsolódóEphB2továbbá alátámasztja az IR-sérülést követő vesekárosodás kritikus hajtóerejeként betöltött szerepét.

A sérülés okozta mechanikai utakEphB2a jelzést és az aktiválást nem vizsgálták alaposan. Feltételezzük, hogy a sérülés által kiváltott megnövekedett ligandumok, mint például az EphrinB1 és az EphrinB2, amint azt az IR-sérült egérveséknél és a cukorbetegség vagy a magas vérnyomás által kiváltott CKD egér modelleknél megfigyeltük, aktiválhatják aEphB2Ezen kívül néhány tanulmány kimutatta, hogy a Notch jelátviteli útvonal aktiválása szabályozzaEphB2a glikogén-szintáz kináz 1(GSK)3 - által közvetített Wnt-/-catenin jelátvitel elnyomása bélhámsejtekben mind in vitro, mind in vivo különböző génmanipulált egérmodellekben [33,34]. Hogy ez az út is szabályozza-eEphB2a vesében sérülés során még nem vizsgálták. Érdekes módon a GSK{0}} a közelmúltban szerepet játszik a vesekárosodás patogenezisében [35]. Másrészt valószínű, hogy a felszabályozás/aktiválásEphB2vesekárosodás esetén súlyosbíthatja a vesesejtek sérülését, elhalását és az EMT-t, ezáltal okozvavese-fibrózistöbb útvonalon keresztül, beleértve az NF-kB által közvetített gyulladásos válasz fokozását, a TGF 1/Smad{3}} által közvetített EMT aktiválását és más útvonalakat, amint azt a NanoString génexpresszió jelzi, és a jelen tanulmányban végzett jelátviteli értékelés igazolja .

Mivel a vese erősen metabolikus szerv, és magas szintű adenozin-trifoszfátot (ATP) használ az elektrolit- és sav-bázis homeosztázis fenntartásához, valamint a tápanyagok visszanyeléséhez, az energiakiürülés kritikus tényező a vese AKI-nak CKD-vé, sőt a CKD-nek ESRD-vé történő átalakulásában. 36]. Bár nem mértünk vese ATP szintet IR sérülés után WT ésEphB2KO egerek, rövid megfigyelésünk a NanoString génexpressziót használva ebben a modellben az első bizonyíték arra, hogy aEphB2A jelátvitel részt vehet/közvetítheti a vesetubuláris sejt mitokondriális energiaanyagcseréjét. törléseEphB2úgy tűnik, hogy a jelátvitel nagymértékben megakadályozza a sejtenergia-károsodást, ezáltal javítja a sejtes apoptózist és a vesétfibrózis. Ezek a rövid megfigyelések egy új lehetséges paradigmára utalhatnakEphB2jelátvitel a vese patogenezisébenfibrózissejtenergia-anyagcsere-diszfunkció, különösen tubuláris sejtenergia-anyagcsere-diszfunkció kiváltása révén, a károsító hatások mellettEphB2jelzi a gyulladást és az EMT-t. Az anyagcsere-útvonal is fontos, és meg kell határozni.

cistanche szár előnyei

A vesében,EphB2általában vesetubulusokban fejeződik ki [19]. Sérülések esetén fokozottEphB2nemcsak a proximális vesetubulusokban, hanem a glomeruláris sejtekben is megfigyelhető volt, ahogy azt a CKD betegek vesebiopsziás szöveteiben is megfigyeltük. Az IR-sérült egérvesékben érthető, hogy megnövekedettEphB2főként a vesetubulusokban figyelhető meg, mivel ez a sérülés főként vese tubulointerstitiálist okozfibrózis. Figyelemre méltó, a folyamat a vesefibrózistöbb vese sejtet foglal magában, beleértve a vese tubuláris epiteliális sejteket, intersticiális fibroblasztokat, vaszkuláris EC-ket és gyulladásos sejteket. Valójában amellett, hogy a vese tubuláris sejtjein és a fibroblasztokon expresszálódik,EphB2expresszálódik az immunrendszer legtöbb sejtszereplőjében is, beleértve a monocitákat/makrofágokat, a dendritikus sejteket és a B-sejteket [37]. További kutatások folynak az Eph-Ephrin jelátviteli tengely sejtspecifikus funkciójának világos körülhatárolására és megértésére vesegyulladás ésfibrózis.

A receptor tirozin kinázok többi tagjától eltérően az Eph-Ephrin kölcsönhatása kétirányú jelátviteli kaszkádokat aktivál, amelyek a receptort expresszáló sejtbe (előre irányuló jelátvitel) és a ligandumokat expresszáló sejtbe (fordított jelátvitel) továbbítják [3-5]. Nemrég kimutatták, hogy az Ephrin-B2 fordított jelátvitel az erekben/kapillárisokban a vesében antifibrotikus hatású az UUO vagy IR által kiváltott sérülés után, mivel az Ephrin-B2 intracelluláris PDZ jelátviteli doménjét nem tartalmazó egerek fokozott vesét mutatnak.fibrózis[21]. Ez a tanulmány azonban nem tudja boncolgatni, hogy a megnövekedettfibrózisEnnek oka a PDZ-halott Ephrin-B2 fehérje, amely erősebb ligandumként stimulálja az EphB receptorokat a jelátvitelre. Hasonlóképpen aEphB2a jelen tanulmányban szereplő hiányossági adatok nem fogják tudni boncolgatni, hogy a javulástvesefibrózisaz Ephrin ligandumokon keresztüli fordított jelátvitel megszüntetésével kapcsolatos. Az EphB jelátvitel fontossága ellenérevesefibrózismunkánkban találtunk, további alapos megértést arról, hogyan aEphB2/Ephrin jelátviteli tengely elősegítivesefibrózisegyértelműen indokolt lesz a jövőben.

Összefoglalva, a jelen tanulmány közvetlen érintettségét mutatjaEphB2jelátvitel a patogenezisébenvesefibrózisaz IR-indukáltvese-fibrózismodell rágcsálókban. Bemutatjuk előzetes megfigyeléseinket is, amelyekEphB2jelentősen megemelkedik a vese biopsziás szövetében CKD-ben szenvedő betegeknél, jelezve lehetséges klinikai jelentőségét. Ezek az eredmények egy újszerű és fontos kapcsolatra utalnak a felszabályozás közöttEphB2jelzés ésvesefibrózisés új utakat nyithat meg ennek a receptor tirozin kináznak a kezelésére avesefibróziss.

cistanche előnyeiaveseműködés

Hivatkozások

1 Mihai, S., Codrici, E., Popescu, ID, Enciu, AM, Albulescu, L, Necula, LGet al. (2018) A gyulladással kapcsolatos mechanizmusok a krónikus vesebetegség előrejelzésében, progressziójában és kimenetelében. J. Immunol. Res. 2018,2180373, https://doi.org/10.1155/2018/2180373

2 Pasquale, EB (2008) Eph-ephrin kétirányú jelátvitel fiziológiában és betegségekben. Cel/ 133, 38-52, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.011

3 Henkemeyer, M., Orioli, D., Henderson, JT, Saxton, IM., Roder J., Pawson, T. et al. (1996) Nuk szabályozza a komisszurális axonok útkeresését az emlősök központi idegrendszerében. Cel/86,35-46,https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80075-6

4, Hollandia. S., Gale, NW, Mbamalu, G. Yancopoulos, GDHenkemever M. és Pawson. T. (1996) Kétirányú jelátvitel az EPH-család Nuk receptorán és transzmembrán ligandumain keresztül. Nature 383, 722-725, htts://oi.org/10.1038/383722a0

5 Himanen.JPRaiashankar, KR.,Lackmann. M.Cowan.CAHenkemever. M és Nikolay. DB(2001)Eph receptor-ephrin komplex kristályszerkezete. Nature414, 933-938, https://doi.org/10.1038/414933a

6 Hafner, C., Schmitz, G., Meyer, S., Batalle, F, Hau, P, Langmann, T. et al. (2004) Eph-receptorok és efrinek differenciált génexpressziója jóindulatú emberi szövetekben és rákos megbetegedésekben. Clin. Chem.50, 490-499, htts://doi.org/10.1373/clinchem.2003.026849

7 Park, I., and Lee, HS (2015) EphB/ephrin-B signaling in cell adhézió és migráció. Mol. Ce/ls 38, 14-19, hts://doi.org/10.14348/molcells.2015.2116

8 Salvucci, 0. és Tosato, G. (2012) Az EphB receptorok és az ephrin-B ligandumok alapvető szerepe az endotélsejtek működésében és az angiogenezisben. Adv. Cancer Res. 114,21-57,htts://doi.org/10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8

9 Yang, JS, Wei, HX, Chen, PP és Wu, G. (2018) Az Eph/ephrin kétirányú jelátvitel szerepe a központi idegrendszer sérülésében és felépülésében. Exp.Ther. Med. 15,2219-2227, https://oi.org/10.3892/etm.2018.5702

10 Wu.B., Rockel. JSLagares. D. és Kapoor, M. (2019) Ephrins and Eph receptor signaling in szövetreparation andfibrózis. I, Rheumatol, Rep.21.23. htts:/doi.org/10.1007/s11926-019-0825-x

11 Finney, AC, Funk, SD, Green, JM Yurdaqul, Jr, A., Rana, MA, Pistorius, R. et al. (2017) Az EphA2 expressziója szabályozza a gyulladást és a fibroproliferatív remodellinget atherosclerosisban. 136. példány,566 582,

12 Su, SA, Yang, D., Wu, Y, Xie, Y, Zhu, W, Cai, Z. et al. (2017) Az EphrinB2 szabályozza a szívműködéstfibrózisa Stat3 és a TGF-béta/Smad3 jelátvitel kölcsönhatásának modulálásával. Circ. Res. 121,617-627

a cistanche deserticola előnyeiszámáravesebetegség