A felnőttkori neurogenezis szerepe a hippocampális-kortikális memóriakonszolidációban

További információért:ali.ma@wecistanche.com

Absztrakt

Szerzett memóriakezdetben állandóan a hippocampustól (HPC) függemlékképződés.Ez a hippocampális függőségemlékezés felidézéseidővel fokozatosan lebomlik, ez a folyamat a kérgi struktúráktól való függőség fokozatos növekedésével jár. Ezt a folyamatot általában rendszerkonszolidációs elméletnek nevezik. Ebben a cikkben először áttekintjük, hogyanmemóriahippokampusz-függővé válik kéreg-függővé, hangsúlyozva a HPC és a kéreg között a rendszerkonszolidáció során fellépő kölcsönhatásokat. A rendszerkonszolidáció során a HPC-függőség fokozatos csökkenésének hátterében álló mechanizmusokat is áttekintjük amemória törlésekfelnőttkori hippocampális neurogenezis révén. Végül a rendszerek konszolidációja és a kapcsolatát tárgyaljukmemória pontosság.

Kattintson a Cistanche DHT elemre a memória javításához

Kulcsszavak: Rendszerkonszolidáció,Távoli memória, Hippocampus, Szinaptikus plaszticitás, Neurogenezis

Bevezetés

A hippocampus (HPC) kulcsfontosságú az epizodikus emlékek kialakulásában a memorizálási folyamat során [1-5]. Memóriakárosodott embereknél és kísérleti állatoknál (pl. egerek, patkányok, nyulak, macskák és majmok) a hippocampális szerkezet károsodása túlnyomórészt a közelmúltban szerzett emlékeket érinti, míg a korábban szerzett régi emlékek érintetlenek maradnak [1,6-9] . Kim és Fanselow [8] patkányokon azt az időbeli ablakot vizsgálta, amely alatt a HPC fontos a memória szempontjából. Ezt a vizsgálatot úgy végezték, hogy elektrolitikus léziókat alkalmaztak a HPC-n különböző időpontokban a kontextuális félelem kondicionálása után, ez egy asszociatív tanulási folyamat, amelyhez HPC és amygdale szükséges, egy kamra (kontextus) és az abban a kamrán belül fellépő elektromos lábrázkások között [10,11 ]. Azok a patkányok, amelyek 1 nappal a tréning után sérültek, nem őrizték meg a kontextuális félelem-emlékezetet (a 1-napos memória a közelmúltbeli emléknek számít), míg az állatok, amelyek 28 nappal később kapták el a sérülést, megőrizték a memóriát (a 28 napos memória távoli emléknek számít) . Ezt a folyamatot általában rendszerkonszolidációs elméletnek nevezik [3,12-15]. Farmakológiai inaktivációs vizsgálatok lidokain és CNQX injekciókkal a HPC-be vagy a kérgi régiókba alátámasztják ezt az elképzelést [16-22]. A transzgenikus egereken végzett vizsgálatok is alátámasztják ezt az elképzelést. A CaMKII heterozigóta knockout egerek a kérgi szinaptikus plaszticitásban hiányt mutattak, de a hippokampusz szinaptikus plaszticitása normális volt [23]. Ezek az állatok a távoli memória-visszakeresés károsodását mutatták, de a legutóbbi memória érintetlen volt. Hasonlóképpen, az előagy-specifikus domináns-negatív PAK transzgenikus egerek ugyanazokat a fenotípusokat mutatták [24].

A rendszerkonszolidációs folyamat egy időben korlátozott interakciót foglal magában a HPC és a neokortikális területek között, amelyek végül hosszú távú memórianyomokat tárolnak [22, 25]. Az agyi glükóz használatát [26], az azonnali korai génaktivációt [16,17] és a dendrites gerincképződést [22,27] figyelemmel kísérő tanulmányok kimutatták, hogy az epizodikus memória gyors online kódolását a HPC-ben időbeli fokozatos idegi változások követhetik. a mediális prefrontális (mPFC), orbitofrontális (Orb), anterior cinguláris kéregben (ACC) vagy retrosplenialis (RSC) kéregben. Mindazonáltal ismeretlenek maradnak azok a mechanizmusok, amelyek révén a memória fokozatosan függővé válik a kérgi szerkezettől és függetlenné válik a HPC-től. Különösen fontos meghatározni, 1) hogyan kommunikál a HPC és a kéreg a memória megszilárdítása érdekében, és 2) hogyan csökken a HPC-függőség idővel.

Takashi Kitamura és Kaoru Inokuchi

Van egy központi kérdés a kiegészítő tanulási rendszerek keretrendszerével kapcsolatban, ahogy azt eredetileg McClelland, McNaughton és O'Reilly fogalmazta meg [28]. Ezek a szerzők azt kérdezték: "miért van szükség hippocampális rendszerre, ha végső soron a neokortikális rendszeren belüli kapcsolatok változásaitól függ a teljesítmény mindenféle memóriafeladatban? Miért tart ilyen sokáig az új anyag beépülése a neokortikális rendszerbe?" Ebben az áttekintésben a kiegészítő tanulási rendszereket is tárgyaljuk a memória pontossága és az általánosítás szemszögéből.

A kortikális memóriakonszolidáció mechanizmusai A különböző memóriarendszerek konszolidációs modelljei között egyetértés van abban, hogy a HPC és a kéreg (PFC, ACC stb.) közötti interakció a legutóbbi memóriaképződés után kulcsfontosságú a rendszerkonszolidációs folyamat szempontjából [3,12-15 ,28]. Azonban keveset tudunk arról, hogy melyik HPC áramkör fontos a HPC és a neocortex közötti kölcsönhatás szempontjából. Az entorhinalis cortex (EC) és a HPC neuronhálózatok két fő gerjesztő áramkört tartalmaznak, a triszinaptikus útvonalat (EC réteg II/gyrus fogazat/CA3/CA1/EC réteg V) és a közvetlen útvonalat (EC réteg III/CA1/EC layer V). , amelyek egy közös HPC kimeneti struktúrához, a CA1 régióhoz konvergálnak [29]. A CA1 kimeneti réteg közvetlenül több agykérgi területre (PFC, ACC, RSC, Orb) vagy az V. EC rétegen keresztül vetül, hogy összekapcsolódjon a HPC és a különböző agykérgi struktúrák között, amelyek végül hosszú távú memórianyomokat tárolnak [30].

Az első kísérletet ezen összefüggések vizsgálatára Remondes és Schuman végezte [31]. Ezek a szerzők elvágták az ECIII-CA1 közvetlen útvonalat fizikai lézióval, és kimutatták, hogy a lézió a távoli emlékeket érintette, de nem a közelmúltbeli emlékeket a térbeli memória feladatban és a kontextuális félelem memória feladatban. Azonban újabban Suh et al. [32] kimutatta, hogy a hármas transzgenikus egerek, amelyekben a mediális ECIII kimenetét specifikusan blokkolta a tetanusz-toxin (TeTX) expressziója a mediális ECIII-ban, nem mutattak hiányt a távoli térbeli memóriában. Így a mediális ECIII-ról a CA1-be történő közvetlen bemenet nem feltétlenül döntő a rendszerkonszolidációs folyamatban.

Nakashima et al. [33] ezt az eltérést a CA3-TeTX-indukálható transzgenikus egér kihasználásával vizsgálta, amelyben a CA3-kibocsátás blokkolását csak a tréning utáni időszakban célozták meg, amely a kontextuális félelem kondicionálását követte. Azt találták, hogy a CA3 kimenet TeTX általi blokkolása ebben az időszakban rontja a kontextuális félelem kondicionálásának távoli memóriáját. Korábbi tanulmányok azt feltételezték, hogy a CA1-ben a nagyfrekvenciás téroszcillációk ("hullámok"), valamint a CA1 piramissejtek tapasztalati eredetű tüzelési mintáinak hullámzással összefüggő újraaktiválása szerepet játszhatnak a rendszerek konszolidációjában [34-40]. Nakashima et al. [33] kimutatta, hogy a hullámzás belső gyakorisága és az újraaktiválási folyamat egyaránt jelentősen csökkent a CA3-TeTX egerekben, ami alátámasztja azt a hipotézist, hogy ezek a fiziológiai folyamatok kulcsfontosságúak a kortikális távoli memória kialakításában, és így kritikusak a rendszerkonszolidációs folyamat.

Nemrég Lesburgueres et al. [22] krónikus farmakológiai inaktiváció segítségével próbálta azonosítani azt az időszakot, amely alatt a memóriakonszolidációs folyamat fontos a HPC és a neocortex közötti interakció szempontjából. Ezek a szerzők megvizsgálták a CNQX ismételt napi injekciójának a HPC-be vagy a gömbbe a memóriaszerzés utáni hatásait. A HPC inaktiválása a tanulás utáni 1–15. napon (korai periódus) hiányt okozott a távoli memóriában, míg a tanulás utáni 16–30. napon (késői periódus) bekövetkezett inaktiválás nem okozott hiányt a távoli memóriában ({{5} }napi memória). Ez azt sugallja, hogy a hippocampális aktivitás a korai időszakban kulcsfontosságú a távoli memória kialakításához. Ezzel szemben a gömb inaktiválása akár korai, akár késői periódusokban a távoli memória hiányát eredményezte. Így a hippocampális neuronális aktivitás átmenetileg szükséges (azaz a korai periódusban), bár a kérgi aktivitás mindig szükséges (azaz a korai és a késői periódusokban is). Érdekes módon, amikor a gömböt csak a képzési időszak alatt inaktiválták, azt találták, hogy a távoli memóriaképződés károsodása a 7-napos memória hiányosságai nélkül [22]. Ez azt jelzi, hogy az Orb neuronális aktivitása a képzési periódus alatt szükséges a távoli memória kialakulásához, de nem a közelmúltbeli memória kialakulásához, ami arra utal, hogy a kortikális hálózatok korai címkézést végeznek a memória állandó kortikális memóriába való konszolidációja érdekében.

E vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy a különböző neokortikális régiók hálózataiból származó információk gyorsan és átmenetileg összekapcsolódnak a HPC-n keresztül [22]. A HPC a neocortexet (ACC, PFC, Orb) is aktiválja inaktivitási és alvási időszakokban éles hullámhullámok (SPW) révén, amely során fokozatosan kialakulnak a kapcsolatok a különböző kérgi régiók között [34-40]. Különböző tanulmányok kimutatták, hogy az SPW-k forrása szinkronban van a HPC [41-43] CA3 régiójában a visszatérő gerjesztő áramkör által generált populációs robbanásokkal [44,45]. A HPC általi reaktiváció fokozatosan erősíti a neokortikális helyek közötti gyenge kapcsolatokat. Végül a kéreg képviselheti az eredeti esemény emlékét a HPC hiányában. Így a CA3 régió erősen összekapcsolt jellege megkönnyítheti a kéregben tárolt elosztott memóriafragmensek integrációját a kérgi állandó memória kialakításához.

A hippocampális függőség leépülésének mechanizmusai

A rendszerkonszolidációs folyamat során a memória fokozatosan függetlenedik a HPC-től. A hippocampális függőség e csökkenését aktív folyamatnak tekintik, és szerepet játszik a régi emlékek kiürítésében a HPC-ből, miután a memóriát eltárolták a kortikális hálózatokban, ezáltal lehetővé téve a HPC számára, hogy folyamatosan új információkat tároljon [28]. Így létezhetnek neuronális rendszerek a HPC memórianyomának törlésére

Úgy gondolják, hogy a HPC kritikus szerepet játszik az epizodikus emlékek kontextuális komponensének kialakításában [30,46]. A kontextuális memória az objektumok/események és a tér (azaz kontextus) asszociációiból áll, a HPC-be bevitt mediális EC-bemenetekkel, illetve oldalsó EC-bemenetekkel, amelyek térbeli, illetve tárgyinformációkat szolgáltatnak [47]. Modellezési és kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a HPC gyrus fogazatának (DG) alapvető szerepe van a hasonló összefüggések megkülönböztetésében [48-52]. Azonnali korai génkísérletek kimutatták, hogy a DG-ben a szemcsesejtek ritka populációja aktiválódik egy adott kontextusban, és a különböző környezetek vagy különböző feladatok különböző szemcsesejtek populációit aktiválják [53-55]. Érdekes módon a szemcsesejtek ugyanazt a ritka populációját ismételten aktiválja ugyanaz a környezet. Nemrég Liu et al. [56] c-fos-promóter tTA transzgenikus egerek törzsét [57,58] használta az adeno-asszociált vírussal a csatornarodopszin-2 (ChR2) bejuttatásával a DG-be, hogy közvetlenül demonstrálják, hogy egy sor kontextuális A tanulási periódus alatt optogenetikailag aktivált, memóriával kapcsolatos DG-sejtek elegendőek a kontextuális memória feltételes jelzés nélküli előhívásához. Ezek a bizonyítékok azt mutatják, hogy a DG kódolja a kontextuális memória engramokat, amelyek diszkrét környezeteket képviselnek.

A DG-ben számos emlősben, köztük egerekben, patkányokban, majmokban és emberekben felnőttkoruk során folyamatosan új neuronok keletkeznek a szubgranuláris zónában, még idős korban is [59-62]. Az újonnan keletkezett neuronok szinapszisokat alkotnak, és funkcionálisan integrálódnak a meglévő hippocampalis neuronális áramkörökbe [63-67]. A felnőttkori hippocampális neurogenezis szintjét pozitívan és negatívan módosítják a környezeti feltételek, a neuronális aktivitás, az öregedés és a stressz [68-77]. A legtöbb kutatás a neurogenezisnek az emlékezetszerzésben és az emlékezés korai szakaszában betöltött funkcionális szerepére összpontosított [71,78-83]. Elméleti tanulmányok azt sugallják, hogy az újszülött idegsejtek folyamatos beépítése a meglévő felnőtt áramkörökbe potenciálisan megzavarhatja a korábban tárolt kontextus információ szerkezetét a gyrus fogfogában [69,84]. Feng és mtsai. [85] előagy-specifikus presenilin{10}}-kiütött egereket hoztak létre, amelyek hiányosságot mutattak a dúsítás által kiváltott neurogenezisben a DG-ben. Bár a dúsított környezetnek való kitettség 2 hétig csökkentette a fagyási reakciókat a kontextuális félelem kondicionálásában vad típusú egerekben, a knockout egerek nem mutattak csökkent fagyást, ami arra utal, hogy a felnőttkori neurogenezis szerepet játszik a hippocampalis memória kiürülésében.

Kitamura et al. [19] azt vizsgálta, hogy a hippocampális neurogenezis szintje befolyásolja-e a kontextuális félelememlékezet HPC-függő periódusait a hippocampális neuronális aktivitás átmeneti farmakológiai inaktiválásával (1. ábra). A csökkent felnőttkori neurogenezis, akár röntgensugárzással, akár az aktivin jelátvitel elnyomásával [86], a kontextuális félelememlékezet elhúzódó HPC-függő periódusát eredményezi (1. ábra). Így az újszülött neuronok folyamatos integrációja megzavarja a kontextuális memóriát a gyrus fogfogában.

A besugárzás általi csökkent neurogenezis fokozza a patkány gyrus fogfogának (LTP; [87]) hosszú távú megtartását is, ami azt jelzi, hogy az új neuronok szinaptikus integrációja a meglévő neuronális áramkörökbe aktívan zavarja az LTP perzisztenciáját, ami viszont LTP lebomlásához vezet [19]. Az LTP a szinaptikus hatékonyság neurális aktivitásától függő, hosszan tartó fokozása, a szinaptikus plaszticitás tipikus formája [88]. Az LTP bomlása a DG-ben egy aktív, fokozatos folyamat, amelyet az N-metil-d-aszparaginsav (NMDA) receptor közvetít; így egy NMDA receptor antagonista napi adagolása gátolja az LTP lebomlását az LTP indukciót követően [89]. Erős összefüggés van az LTP, valamint a tanulás és a memória között. Az LTP-t megváltoztató vagy elzáródó fiziológiai, farmakológiai és genetikai beavatkozásokat a tanulás és a memória fenntartásának károsodása kíséri [4,90]. Ezenkívül a HPC-függő tanulás LTP-t indukál a HPC-ben [91]. Így a tanulás által kiváltott LTP a gyrus fogfogában fokozatosan megfordítható a felnőttkori neurogenezis révén, hasonlóan a tetanusz által kiváltott LTP-hez. Ez az elképzelés arra utal, hogy a hippocampális memórianyomok potenciálisan elvesznek a neurogenezis által okozott interferencia miatt. Ez a sok bizonyíték arra késztet bennünket, hogy megjósoljuk, hogy a memória HPC-függőségének fokozatos hanyatlása a hippocampalis neurogenezis által közvetített hippocampális memórianyom fokozatos törlését tükrözi.

Az elektronmikroszkópos vizsgálatok arra is utaltak, hogy a régi és új neuronok közötti szinaptikus versengés akkor lép fel, amikor az újszülött neuronok szinaptikus kapcsolatot alakítanak ki a DG-ben már meglévő boutonokkal [65,66]. Pontosabban, az újonnan keletkezett neuronok átmenetileg (körülbelül 2-6 hetes sejtkorban) fokozott szinaptikus plaszticitással rendelkeznek, ami arra utal, hogy körülbelül 2-6 hetes korban az újonnan keletkezett neuronok erős képességgel is rendelkezhetnek arra, hogy megfosztják a már meglévő szinapszisokat az idegsejtektől. preszinaptikus boutonok [92,93]. Ohkawa et al. [67] azt is felveti, hogy az újszülött neuronok integrációja hozzájárul a gyrus fogazatban az aktivitásfüggő szinaptikus újrahuzalozáshoz. Így az újonnan született neuronok integrációja megzavarja a gyrus fogfogában már meglévő áramköröket, ami memóriakiürülést indukálhat a HPC-ből.

Elképzelésünkkel összhangban Frankland et al. [94] azt a hipotézist is kidolgozza, hogy a folyamatban lévő hippocampális neurogenezis egy bomlási folyamat, amely folyamatosan törli az emlékeket a hippocampusból. Anterográd hatásként azt javasolták, hogy a folyamatban lévő neurogenezis elősegítheti a memóriaszerzés megkönnyítését. Retrográd hatásként a folyamatban lévő neurogenezis többet érhet a megszerzésért [94].

Kitamura et al. [19] kimutatta, hogy a futókerék-gyakorlat eredményeként megnövekedett neurogenezis felgyorsítja a memória HPC-függőségének csökkenését memóriavesztés nélkül (1. ábra). Ezzel a megfigyeléssel összhangban az állatok környezetdúsító hatása felgyorsítja az LTP bomlását a gyrus fogfogában [95], ugyanakkor fokozza a hippocampális neurogenezist [96]. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy egy memória visszahívása a HPC-n kívüli összetevőktől függ, amelyek összhangban működnek a HPC-függőség csökkenésével; különben egyszerűen elveszne az emlékezet. Ez az értelmezés arra késztet bennünket, hogy megjósoljuk, hogy a HPC-függőség csökkenése és a neocortex-függőség idővel történő növekedése között kapcsolódási mechanizmus állhat fenn.

Hogyan járul hozzá a felnőttkori neurogenezis a memóriafüggőség HPC-ről a kérgi struktúrákra való eltolódásának felgyorsulásához? Az egyik lehetőség az, hogy a felnőttkori hippocampális neurogenezis a DG-ben segít az SPW-k létrehozásában a CA3-ban [34-40]. Az SPW-k biztosíthatják az inter-corticalis plaszticitáshoz szükséges aktiválást, és ezért elősegíthetik a kéreg konszolidációját a következő inaktivitási és alvási időszakokban. Ezenkívül azt találták, hogy a DG képes szabályozni a génexpressziót különböző kérgi régiókban alvási időszakokban [97] (2. ábra). Így a főigazgatóságban a felnőttkori neurogenezisnek két különböző szerepe lehet a rendszerkonszolidációs folyamatban: 1) a régi memóriák törlése a HPC-ben az új emlékek tárolási kapacitásának fenntartása érdekében, és 2) a rendszerek konszolidációjának szabályozása. A felnőttkori neurogenezis a DG-ben az életkorral csökken, ami a térbeli memória életkorral összefüggő hanyatlásával jár [98-100]. Tekintettel a DG véges tárolási kapacitására, az idős állatok csökkent neurogenezise korlátozhatja a HPC kapacitását az új információk megszerzésére és tárolására azáltal, hogy csökkenti az agykérgi hálózatokban már tárolt régi emlékek törlését. Másrészt Josselyn és Frankland [101] azt javasolta, hogy a gyrus fogfogának kiterjedt korai posztnatális neurogenezise megmagyarázhatja a csecsemőkori amnézia biológiai mechanizmusait.

Az emlékezet kora kontra memória pontosság vagy általánosítás

Azt javasolták, hogy az eredeti emlékek minősége egy precíz (azaz részletes) formából egy kevésbé pontos (azaz vázlatosabb vagy általánosabb) formába alakul át, amelynek időbeli lefutása hasonló a rendszerkonszolidációs folyamathoz [{{0} }]. A gyér interkortikális kapcsolatok leronthatják az eredeti memória kevésbé jól reprezentált tartalmát, általánosabbá és szemantikai jellegűvé téve a távoli emlékeket. Ennek a folyamatnak az ismerete fontos a hippocampális-kortikális komplementer memóriarendszerek fiziológiai jelentőségének megértéséhez. Egy kontextuális félelem-kondicionáló paradigmát használva a tanulmányok [20,105] kimutatták, hogy a HPC mindig szükséges a helyemlékek pontosságához, alátámasztva a memóriatranszformációs koncepciót [103], amelyben a helymemória minősége korrelál azzal az agyrégióval, amelyen az emlék. attól függ. Ezzel szemben egy másik tanulmány [106] kimutatta, hogy a HPC nem szükséges a memória pontosságához az idő múlásával, alátámasztva a memória-újraszervezési koncepciót [107], amelyben a helymemória minősége nem korrelál az agyrégióval. Fontos, hogy ez az eltérés a félelemmel való összefüggésre használt kísérleti protokollok különbségeinek tudható be [108,109]. Mivel a félelemmel való asszociáció módosítja (azaz erősíti vagy általánosítja) a pontosságot, nem zárhatjuk ki annak lehetőségét, hogy a félelemtársítás elfedheti a helyemlékezet tényleges pontosságát.

A kontextusmemória közvetlen értékeléséhez, félelem-asszociációs protokollok használata nélkül, Kitamura et al. [110] egy kísérletből álló és nem asszociatív helyfelismerési tesztet vizsgált egereken, és az egereket távoli helymemória tesztnek vetette alá (28- nap) a HPC farmakológiai inaktiválásával vagy anélkül. A távoli memória teszt során az egerek még inaktivációs körülmények között is alkalmazkodtak egy távolról tapasztalt helyhez, de nem új helyhez (azaz az egerek megkülönböztettek egy ismert helyet az új helytől), ami azt jelzi, hogy a HPC inaktiválása nem gátolja a távoli kontextus memória pontossága. Így a kontextuális memória pontosan egy hónapig karbantartható, bár a kontextus memória visszahívása idővel HPC-függőről HPC-függetlenre változik. Ez azt jelzi, hogy egy HPC-n kívüli struktúra érintetlen információkat hordoz a környezeti memória számára még akkor is, ha független a HPC-től, anélkül, hogy a környezeti memória pontossága csökkenne. Így a kiegészítő tanulási rendszerek egyik előnye a memóriaminőség pontosságának megőrzése lehet. Ez összhangban van azzal az elképzeléssel, hogy elkerülhető lenne tetszőleges új információk gyors integrálása a neokortikális struktúrákba, hogy megakadályozzuk a katasztrofális interferenciát a neokortikális neuronok közötti szinaptikus kapcsolatokban tárolt strukturált tudásreprezentációkkal [25,111].

Jövőbeli irányok

Figyelembe véve a kontextuális félelememlékezet rendszerkonszolidációs mechanizmusait a memóriaengram szintjei [15,56-58,112,113] szemszögéből, több alapvető kérdés is felmerül. (1) Az újonnan generált neuronok általi rendszerkonszolidáció befejezése után a DG-ben lévő kontextus memória engram valóban törlődött (vagy csak nem használt)? Ez egy nagyon fontos kérdés, mert vannak olyan jelentések is, amelyek szerint a HPC még rendszerkonszolidáció után is szükséges a memória lekéréséhez (például a kontextusfüggő táplálékpreferencia-memória mindig is igényelte a hippocampust) [102-105,114 ]. Goshen et al. [21] azt is sugallják, hogy a CA1 piramissejtek optogenetikai gátlásai gátolták a távoli kontextuális félelem-memória visszakeresését (ez az eltérés a kompenzációs hatásnak vagy a sejttípus-specifikus manipulációknak tudható be). (2) Hogyan jeleníthető meg a kontextus memória egy kérgi struktúrában (PFC-ben vagy ACC-ben) a rendszer konszolidációja után az információ pontos karbantartása érdekében? E két kérdés közvetlen megválaszolására ígéretes módszertanok közé tartozik egy nemrégiben publikált transzgenikus megközelítés [115], amelyben a CreER, egy tamoxifen-függő rekombináz expressziója egy aktivitás-szabályozott promoter, például c-fos vagy aktivitás-szabályozó irányítása alatt áll. szabályozott citoszkeleton-asszociált fehérje (Arc) promoterek. Ez a megközelítés lehetővé teheti a memóriával kapcsolatos sejtek állandó jelölését a HPC-ben, a kéregben és az amygdalában, és lehetővé teszi e sejtek aktivitásának manipulálását annak értékelésére, hogy ezek a sejtek nélkülözhetetlenek maradnak-e a távoli memória előhívásához.

Bár a farmakológiai és a léziós megközelítések továbbra is nagyon hasznosak a HPC-től és a kérgi régióktól való memóriafüggőség tesztelésében, a transzgenikus egereket és vírustechnológiákat kombináló optogenetikai megközelítés, amelyben a sejtaktivitás manipulálása inkább a memóriával kapcsolatos egy adott populációra korlátozódik. sejtek, jobb anatómiai és memória-engram-alapú elemzéseket tesz lehetővé, és jobban alkalmas a rendszerkonszolidációs folyamat mechanizmusainak megértésére.

Referencia

1. Scoville WB, Milner B: A közelmúltbeli memória elvesztése bilaterális hippocampális elváltozások után. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1957, 20:11–21.

2. O'Keefe J, Nadel L: A hippokampusz mint kognitív térkép. Oxford.: Clarendon Press; 1978.

3. Eichenbaum H: Kortikális-hippocampális rendszer a deklaratív emlékezethez. Nat Rev Neurosci 2000, 1:41–50.

4. Morris RG, Moser EI, Riedel G, Martin SJ, Sandin J, Day M, O'Carroll C: A hippocampus neurobiológiai elméletének elemei: az aktivitásfüggő szinaptikus plaszticitás szerepe a memóriában. Philos Trans R. Soc. Lond B Biol Sci 2003, 358:773–786.

5. Neves G, Cooke SF, Bliss TV: Szinaptikus plaszticitás, memória és hippokampusz: az okság neurális hálózati megközelítése. Nat Rev Neurosci 2008, 9:65–75.

6. Zola-Morgan SM, Squire LR: A főemlősök hippocampális formációja: bizonyíték a memória tárolásában betöltött időre korlátozott szerepére. Science 1990, 250:288–290.

7. Squire LR: Az emlékezet és a hippokampusz: szintézis patkányokkal, majmokkal és emberekkel végzett leletekből. Psychol Rev 1992, 99:195–231.

8. Kim JJ, Fanselow MS: a félelem modalitás-specifikus retrográd amnéziája. Science 1992, 256:675–677.

9. Squire LR, Stark CE, Clark RE: A mediális temporális lebeny. Annu Rev Neurosci 2004, 27:279–306.

10. Phillips RG, LeDoux JE: Az amygdala és a hippocampus differenciális hozzájárulása a jelzett és kontextuális félelem kondicionálásához. Behav Neurosci 1992, 106:274–285.

11. Kim JJ, Rison RA, Fanselow MS: Az amygdala, a hippocampus és a periaqueductalis szürke elváltozások hatásai a rövid és hosszú távú kontextuális félelemre. Behav Neurosci 1993, 107:1093–1098.

12. Willshaw DJ, Buckingham JT: Marr elméletének értékelése a hippocampusról mint ideiglenes memóriatárról. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1990, 329:205–215.

13. Wiltgen BJ, Brown RA, Talton LE, Silva AJ: Új áramkörök a régi emlékekhez: a neokortex szerepe a konszolidációban. Neuron 2004, 44:101–108.

14. Frankland PW, Bontempi B: A közelmúltbeli és távoli emlékek szervezése. Nat Rev Neurosci 2005, 6:119–130.

15. Dudai Y: A nyughatatlan engram: a konszolidáció soha nem ér véget. Annu Rev Neurosci 2012, 35:227–247.

16. Frankland PW, Bontempi B, Talton LE, Kaczmarek L, Silva AJ: Az elülső cingulate cortex bevonása a távoli kontextuális félelem memóriájába. Science 2004, 304:881–883.

17. Maviel T, Durkin TP, Menzaghi F, Bontempi B: Sites of neokortikális átszervezés kritikus a távoli térbeli memória számára. Science 2004, 305:96–99.

18. Frankland PW, Teixeira CM, Wang SH: A gradiens osztályozása: Bizonyíték az időfüggő memória-újraszervezésre kísérleti állatokban. Debates Neurosci 2007, 1:67–78.

19. Kitamura T, Saitoh Y, Takashima N, Murayama A, Niibori Y, Agata H, Sekiguchi M, Sugiyama H, Inokuchi K: Adult neurogenesis modulates the hippocampus-dependent period of asszociatív félelem memória. Cell 2009, 139:814–827.

20. Wiltgen BJ, Zhou M, Cai Y, Balaji J, Karlsson MG, Parivash SN, Li W, Silva AJ: A hippocampus szelektív szerepet játszik a részletes kontextuális emlékek előhívásában. Curr Biol 2010, 20:1336–1344.

21. Goshen I, Brodsky M, Prakash R, Wallace J, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K: Dynamics of retrieval strategies for remote memory. Cell 2011, 147:678–689.

22. Lesburgueres E, Gobbo OL, Alaux-Cantin S, Hambucken A, Trifilieff P, Bontempi B: A kortikális hálózatok korai címkézése szükséges a tartós asszociatív memória kialakulásához. Science 2011, 331:924–928.

23. Frankland PW, O'Brien C, Ohno M, Kirkwood A, Silva AJ: Alfa-CaMKII függő plaszticitás a kéregben szükséges az állandó memóriához. Nature 2001, 411:309–313.

24. Hayashi ML, Choi SY, Rao BS, Jung HY, Lee HK, Zhang D, Chattarji S, Kirkwood A, Tonegawa S: Altered corticalis synaptic morphology and impaired memory consolidation forebrain-specific domináns-negative PAK transgenic egerekben. Neuron 2004, 42:773–787.

25. Lisman J, Morris RG: Memória. Miért lassan tanuló a kéreg? Nature 2001, 411:248–249.

26. Bontempi B, Laurent-Demir C, Destrade C, Jaffard R: Az agy áramköreinek időfüggő átszervezése a hosszú távú memória tárolása mögött. Nature 1999, 400:671–675.

27. Restivo L, Vetere G, Bontempi B, Ammassari-Teule M: ​​A közelmúltbeli és távoli emlékek kialakulása a hippocampusban és az elülső cinguláris kéregben a dendrit tüskék időfüggő kialakulásával függ össze. J Neurosci 2009, 29:8206–8214.

28. McClelland JL, McNaughton BL, O'Reilly RC: Miért vannak egymást kiegészítő tanulási rendszerek a hippokampuszban és a neokortexben: betekintés a tanulás és memória konnekcionista modelljeinek sikereiből és kudarcaiból. Psychol Rev 1995, 102:419–457.

29. Amaral DG, Witter MP: A hippocampális formáció háromdimenziós szerveződése: anatómiai adatok áttekintése. Neuroscience 1989, 31:571–591.

30. Andersen P, Morris R, Amaral D, Bliss T, O'Keefe J (szerk.): The Hippocampus Book. New York: Oxford University Press; 2007.

31. Emlékeztetők M, Schuman EM: A CA1 hippocampális terület kérgi bemenetének szerepe a hosszú távú memória megszilárdításában. Nature 2004, 431:699–703.

32. Suh J, Rivest AJ, Nakashima T, Tominaga T, Tonegawa S: Az entorhinalis cortex layer III bemenete a hippocampusba döntő fontosságú az időbeli asszociációs memória szempontjából. Science 2011, 334:1415–1420.

33. Nakashima T, Buhl DL, McHugh TJ, Tonegawa S: A Hippocampal CA3 kimenete döntő fontosságú a hullámzáshoz kapcsolódó újraaktiválás és a memória konszolidáció szempontjából. Neuron 2009, 62:781–787.

34. Buzsaki G: A memórianyomok kialakulásának kétlépcsős modellje: szerepe a "zajos" agyi állapotokban. Neuroscience 1989, 31:551–570.

35. Wilson MA, McNaughton BL: Hippocampus ensemble emlékek újraaktiválása alvás közben. Science 1994, 265:676–679.

36. Buzsaki G: A hippocampális-neokortikális párbeszéd. Cereb Cortex 1996, 6:81–92.

37. Chiapas AG, Wilson MA: Koordinált kölcsönhatások a hippocampális hullámosságok és a kérgi orsók között lassú hullámú alvás közben. Neuron 1998, 21:1123–1128.

38. Skaggs WE, McNaughton BL: Neuronok tüzelési szekvenciáinak visszajátszása patkány hippocampusban alvás közben a térbeli tapasztalatokat követően. Science 1996, 271:1870–1873.

39. Lee AK, Wilson MA: A szekvenciális tapasztalatok emlékezete a hippocampusban lassú hullámú alvás közben. Neuron 2002, 36:1183–1194.

40. Ji D, Wilson MA: Koordinált memória-visszajátszás a vizuális kéregben és a hippocampusban alvás közben. Nat Neurosci 2007, 10:100–107.

41. Ylinen A, Bragin A, Nadasdy Z, Jando G, Szabó I, Sik A, Buzsaki G: Sharp wave-asssociated high-frequency oscillation (200 Hz) in the intact hippocampus: network and intracelluláris mechanizmusok. J Neurosci, 15:30–46, 1995.

42. Csicsvari J, Hirase H, Mamiya A, Buzsaki G: Ensemble patterns of hippocampal CA3-CA1 neurons during Sharp wave-asssociated population events. Neuron 2000, 28:585–594.

43. Maier N, Nimmrich V, Draguhn A: Celluláris és hálózati mechanizmusok, amelyek spontán éles hullám-hullámhullám komplexek hátterében állnak egér hippocampális szeletekben. J. Physiol 2003, 550:873–887.

44. Miles R, Wong RK: A helyi gerjesztő áramkörök gátló vezérlése a tengerimalac hippokampuszában. J. Physiol 1987, 388:611–629.

45. Traub RD, Miles R, Wong RK: A ritmikus populáció oszcillációinak eredetének modellje a hippocampalis szeletben. Science 1989, 243:1319–1325.

46. ​​Guzowski JF, McNaughton BL, Barnes CA, Worley PF: Az azonnali-korai gén Arc környezet-specifikus expressziója hippocampalis neuronális együttesekben. Nat Neurosci 1999, 2:1120–1124.

47. Hargreaves EL, Rao G, Lee I, Knierim JJ: Major disszociáció a mediális és laterális entorhinalis bemenet között a dorsalis hippocampusba. Science 2005, 308:1792–1794.

48. Marr D: Egyszerű memória: elmélet az archicortex számára. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1971, 262:23–81.

49. Treves A, Rolls ET: A hippocampus memóriában betöltött szerepének számítási elemzése. Hippocampus 1994, 4:374–391.

50. Leutgeb S, Leutgeb JK, Barnes CA, Moser EI, McNaughton BL, Moser MB: Független kódok a térbeli és epizodikus memóriához hippocampalis neuronális együttesekben. Science 2005, 309:619–623.

51. McHugh TJ, Jones MW, Quinn JJ, Balthasar N, Coppari R, Elmquist JK, Lowell BB, Fanselow MS, Wilson MA, Tonegawa S: Dentate gyrus NMDA receptorok közvetítik a gyors mintázatok szétválását a hippocampalis hálózatban. Science 2007, 317:94–99.

52. Nakashima T, Cushman JD, Pelkey ​​KA, Renaudineau S, Buhl DL, McHugh TJ, Rodriguez Barrera V, Chittajallu R, Iwamoto KS, McBain CJ, Fanselow MS, Tonegawa S: Fiatal fogazatú szemcsesejtek közvetítik a mintázat elválasztását, míg a régi granulátum A sejtek megkönnyítik a minta befejezését. Cell 2012, 149:188–201.

53. Chawla MK, Guzowski JF, Ramirez-Amaya V, Lipa P, Hoffman KL, Marriott LK, Worley PF, McNaughton BL, Barnes CA: Az Arc RNS ritka, környezeti szempontból szelektív expressziója a rágcsáló fascia dentata felső pengéjében rövid ideig térbeli élmény. Hippocampus 2005, 15:579–586.

54. Satvat E, Schmidt B, Argraves M, Marrone DF, Markus EJ: A feladatigények változásai megváltoztatják a zif268 expressziós mintáját a gyrus fogazatában. J Neurosci 2011, 31:7163–7167.

55. Schmidt B, Marrone DF, Markus EJ: A hasonló egyértelmű tisztázása: a gyrus fogazat és a mintázat elválasztása. Behav Brain Res 2012, 226:56–65.

56. Liu X, Ramirez S, Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A, Deisseroth K, Tonegawa S: A hippocampalis engram optogenetikai stimulációja aktiválja a félelemre való visszaemlékezést. Nature 2012, 484:381–385.

57. Reijmers LG, Perkins BL, Matsuo N, Mayford M: Az asszociatív memória stabil neurális korrelátumának lokalizációja. Science 2007, 317:1230–1233.

58. Matsuo N, Reijmers L, Mayford M: Az újonnan szintetizált AMPA receptorok gerinctípus-specifikus toborzása tanulással. Science 2008, 319:1104–1107.

59. Altman J, Das GD: Autoradiográfiás és szövettani bizonyítékok a születés utáni hippokampusz neurogenezisére patkányokban. J Comp Neurol 1965, 124:319–335.

60. Eriksson PS, Perfilieva E, Bjork-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH: Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 1998, 4:1313–1317.

61. Gould E, Reeves AJ, Fallah M, Tanapat P, Gross CG, Fuchs E: Hippocampus neurogenesis in adult Old World primates. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:5263–5267.

62. Spalding KL, Bergmann O, Alkass K, Bernard S, Salehpour M, Huttner HB, Boström E, Westerlund I, Vial C, Buchholz BA, Possnert G, Mash DC, Druid H, Frisén J: Dynamics of hippocampus neurogenesis in adult emberek. Cell 2013, 153:1219–1227.

63. van Praag H, Schinder AF, Christie BR, Toni N, Palmer TD, Gage FH: Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature 2002, 415:1030–1034.

64. Zhao C, Teng EM, Summers RG Jr, Ming GL, Gage FH: A fogazott granulátum neuronok érésének megkülönböztető morfológiai szakaszai a felnőtt egér hippocampusában. J Neurosci 2006, 26:3–11.

65. Toni N, Teng EM, Bushong EA, Aimone JB, Zhao C, Consiglio A, van Praag H, Martone ME, Ellisman MH, Gage FH: Szinapszisok kialakulása a felnőtt hippokampuszban született neuronokon. Nat Neurosci 2007, 10:727–734.

66. Toni N, Laplagne DA, Zhao C, Lombardi G, Ribak CE, Gage FH, Schinder AF: A felnőtt gyrus fogfogában született neuronok funkcionális szinapszisokat alkotnak a célsejtekkel. Nat Neurosci 2008, 11:901–907.

67. Ohkawa N, Saitoh Y, Tokunaga E, Nihonmatsu I, Ozawa F, Murayama A, Shibata F, Kitamura T, Inokuchi K: A felnőtt születésű neuronok gerincképződési mintázatát differenciálisan modulálja az indukciós időzítés és a hippocampalis plaszticitás helye. PLoS One 2012, 7:e45270.

68. Ming GL, Song H: Felnőttkori neurogenezis az emlősök központi idegrendszerében. Annu Rev Neurosci 2005, 28:223–250.

69. Lledo PM, Alonso M, Grubb MS: Felnőtt neurogenezis és funkcionális plaszticitás neuronális áramkörökben. Nat Rev Neurosci 2006, 7:179–193.

70. Tashiro A, Sandler VM, Toni N, Zhao C, Gage FH: NMDA-receptor-mediált, sejt-specifikus integráció új neuronok a felnőtt gyrus fogfoga. Nature 2006, 442:929–933.

71. Zhao C, Deng W, Gage FH: A felnőttkori neurogenezis mechanizmusai és funkcionális következményei. Cell 2008, 132:645–660.

72. Ma DK, Jang MH, Guo JU, Kitabatake Y, Chang ML, Pow-Anpongkul N, Flavell RA, Lu B, Ming GL, Song H: A neuronális aktivitás által kiváltott Gadd45b elősegíti az epigenetikus DNS demetilációt és a felnőttkori neurogenezist. Science 2009, 323:1074–1077.

73. Kitamura T, Mishina M, Sugiyama H: Az NMDA receptor epsilon 1 alegység nélküli egerekben a neurogenezis fokozása a futókerék gyakorlatokkal elnyomott. Neurosci Res 2003, 47:55–63.

74. Kitamura T, Mishina M, Sugiyama H: Az étrend megszorítása az NMDA receptoroktól független molekuláris mechanizmusok révén növeli a hippocampalis neurogenezist. Neurosci Lett 2006, 393:94–96.

75. Kitamura T, Sugiyama H: A futókerék-gyakorlatok felgyorsítják az idegsejtek forgalmát az egér fogazatában. Neurosci Res 2006, 56:45–52.

76. Kitamura T, Saitoh Y, Murayama A, Sugiyama H, Inokuchi K: Az LTP indukció az éretlen stádiumok szűk kritikus periódusán belül fokozza az újonnan keletkezett neuronok túlélését a felnőtt patkány gyrus fogfogában. Mol Brain 2010, 3:13.

77. Inokuchi K: Felnőttkori neurogenezis és az idegrendszer működésének modulálása. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:360–364.

78. Shors TJ, Miesegaes G, Beylin A, Zhao M, Rydel T, Gould E: A felnőttkori neurogenezis részt vesz a nyomemlékek kialakulásában. Nature 2001, 410:372–376.

79. Winocur G, Wojtowicz JM, Sekeres M, Snyder JS, Wang S: A neurogenesis gátlása interferál a hippocampus-függő memóriafunkcióval. Hippocampus 2006, 16:296–304.

80. Saxe MD, Battaglia F, Wang JW, Malleret G, David DJ, Monckton JE, Garcia AD, Sofroniew MV, Kandel ER, Santarelli L, Hen R, Drew MR: A hippocampalis neurogenesis ablációja rontja a kontextuális félelem kondicionálását és a szinaptikus plaszticitást a fogazott gyrus. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:17501–17506.

81. Zhang CL, Zou Y, He W, Gage FH, Evans RM: A felnőttkori TLX-pozitív idegi őssejtek szerepe a tanulásban és a viselkedésben. Nature 2008, 451:1004–1007.

82. Dupret D, Revest JM, Koehl M, Rochas F, De Giorgi F, Costet P, Abrous DN, Piazza PV: A térbeli relációs memóriához hippocampális felnőtt neurogenezis szükséges. PLoS ONE 2008, 3:e1959.

83. Imayoshi I, Sakamoto M, Ohtsuka T, Takao K, Miyakawa T, Yamaguchi M, Mori K, Ikeda T, Itohara S, Kageyama R: A folyamatos neurogenezis szerepe a felnőtt előagy szerkezeti és funkcionális integritásában. Nat Neurosci 2008, 11:1153–1161.

84. Meltzer LA, Yabaluri R., Deisseroth K: A szerepe az áramköri homeosztázisnak felnőttkori neurogenezisben. Trends Neurosci 2005, 28:653–660.

85. Feng R, Rampon C, Tang YP, Shrom D, Jin J, Kyin M, Sopher B, Miller MW, Ware CB, Martin GM, Kim SH, Langdon RB, Sisodia SS, Tsien JZ: Hiányos neurogenezis az előagy-specifikusban A presenilin-1 knockout egerek a hippocampalis memórianyomok csökkenésével járnak. Neuron 2001, 32:911–926.

86. Agata H, Murayama A, Migishima R, Kida S, Tsuchida K, Yokoyama M, Inokuchi K: Az agyban lévő aktivin modulálja a szorongással kapcsolatos viselkedést és a felnőttkori neurogenezist. PLoS ONE 2008, 3:e1869.

87. Bliss TV, Lomo T: A szinaptikus átvitel hosszan tartó potencírozása az érzéstelenített nyúl fogazati területén a perforáns út stimulálását követően. J. Physiol 1973, 232:331–356.

88. Bliss TV, Collingridge GL: A memória szinaptikus modellje: hosszú távú potencírozás a hippocampusban. Nature 1993, 361:31–39.

89. Villarreal DM, Do V, Haddad E, Derrick BE: Az NMDA receptor antagonisták fenntartják az LTP-t és a térbeli memóriát: az aktív folyamatok közvetítik az LTP lebomlását. Nat Neurosci 2002, 5:48–52.

90. Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC: Térinformációk tárolása az LTP karbantartási mechanizmusa által. Science 2006, 313:1141–1144.

91. Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF: A tanulás hosszú távú potencírozást indukál a hippocampusban. Science 2006, 313:1093–1097.

92. Schmidt-Hieber C, Jonas P, Bischofberger J: Fokozott szinaptikus plaszticitás a felnőtt hippokampusz újonnan generált szemcsesejtekében. Nature 2004, 429:184–187.

93. Ge S, Yang CH, Hsu KS, Ming GL, Song H: Kritikus időszak a fokozott szinaptikus plaszticitás szempontjából a felnőtt agy újonnan generált neuronjaiban. Neuron 2007, 54:559–566.

94. Frankland PW, Kohler S, Josselyn SA: Hippocampalis neurogenesis és felejtés. Trends Neurosci 2013, 36:497–503.

95. Abraham WC, Logan B, Greenwood JM, Dragunow M: A hippocampusban hónapokig tartó stabil, hosszú távú potencírozás indukciója és tapasztalatfüggő konszolidációja. J. Neurosci 2002, 22:9626–9634.

96. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH: Több hippocampális neuron gazdag környezetben élő felnőtt egerekben. Nature 1997, 386:493–495.

97. Ribeiro S, Mello CV, Velho T, Gardner TJ, Jarvis ED, Pavlides C: A hippokampusz hosszú távú potencírozásának indukciója ébrenlét során fokozott extrahippocampális zif-268 expresszióhoz vezet a gyors szemmozgásos alvás során. J. Neurosci 2002, 22:10914–10923.

98. Drapeau E, Mayo W, Aurousseau C, Le Moal M, Piazza PV, Abrous DN: Idős patkányok térbeli memóriateljesítményei a vízi labirintusban a hippocampális neurogenezis szintjét jósolják. Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100:14385–14390.

99. Drapeau E, Montaron MF, Aguerre S, Abrous DN: Az új neuronok tanulás által kiváltott túlélése az idős patkányok kognitív állapotától függ. J Neurosci 2007, 27:6037–6044.

100. Lazarov O, Mattson MP, Peterson DA, Pimplikar SW, van Praag H: Amikor a neurogenezis találkozik az öregedéssel és a betegséggel. Trends Neurosci 2010, 33:569–579.

101. Josselyn SA, Frankland PW: Infantilis amnézia: neurogén hipotézis. Learn Mem 2013, 19:423–433.

102. Nadel L, Moscovitch M: Memóriakonszolidáció, retrográd amnézia és a hippocampális komplexus. Curr Opin Neurobiol 1997, 7:217–227.

103. Moscovitch M, Nadel L, Winocur G, Gilboa A, Rosenbaum RS: A távoli epizodikus, szemantikai és térbeli memória kognitív idegtudománya. Curr Opin Neurobiol 2006, 16:179–190.

104. McKenzie S, Eichenbaum H: Konszolidáció és újrakonszolidáció: az emlékek két élete? Neuron 2011, 71:224–233.

105. Winocur G, Moscovitch M, Sekeres M: Memory consolidation or transformation: Context manipulation and hippocampus representations of memory. Nat Neurosci 2007, 10:555–557.

106. Wang SH, Teixeira CM, Wheeler AL, Frankland PW: A távoli kontextusmemóriák pontosságához nincs szükség hippokampuszra. Nat Neurosci 2009, 12:253–255.

107. Squire LR, Bayley PJ: A távoli memória idegtudománya. Curr Opin Neurobiol 2007, 17:185–196.

108. Houston FP, Stevenson GD, McNaughton BL, Barnes CA: Az életkor hatása a memória általánosítására és inkubációjára F344 patkányban. Learn Mem 1999, 6:111–119.

109. Balogh SA, Radcliffe RA, Logue SF, Wehner JM: Kontextuális és jelzett félelem kondicionálás C57BL/6 J és DBA/2 J egerekben: kontextus szerinti megkülönböztetés és a megtartási intervallum hatásai. Behav Neurosci 2002, 116:947–957.

110. Kitamura T, Okubo-Suzuki R, Takashima N, Murayama A, Hino T, Nishizono H, Kida S, Inokuchi K: A távoli helymemória pontosságához nincs szükség hippocampális funkcióra. Mol Brain 2012, 5:5.

111. McClelland JL: Az új sémakonzisztens információk gyors neokortikális tanulásának beépítése a kiegészítő tanulási rendszerek elméletébe. J Exp Psychol Gen 2013, 142:1190–1210.

112. Han JH, Kushner SA, Yiu AP, Cole CJ, Matynia A, Brown RA, Neve RL, Guzowski JF, Silva AJ, Josselyn SA: Neuronális versengés és szelekció a memória kialakulásában. Science 2007, 316:457–460.

113. Han JH, Yiu AP, Cole CJ, Hsiang HL, Neve RL, Josselyn SA: A CREB növelése a hallási thalamusban javítja a memóriát és a hallási kondicionált félelem általánosítását. Learn Mem 2008, 15:443–453.

114. Sutherland RJ, Lehmann H: Alternatív koncepciók a memória konszolidációjáról és a hippocampus szerepe rendszerszinten rágcsálókban. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:446–451.

115. Guenthner CJ, Miyamichi K, Yang HH, Heller HC, Luo L: Permanens genetic access to tranziensen aktív neuronok TRAP segítségével: célzott rekombináció aktív populációkban. Neuron 2013, 78:773–784.