Súlyos akut légzőszervi szindróma Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Természetes úton szerzett immunitás versus vakcina által kiváltott immunitás, újrafertőződések és áttöréses fertőzések: Retrospektív kohorsz-tanulmány

Háttér.

A 2 adag BNT162b2 vakcina által biztosított súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) fertőzés elleni védelem csökkenése röviddel az oltás után kezdődik, és 4 hónapon belül válik jelentőssé. Ebből kifolyólag a korábbi fertőzés hatása az incidens SARS-CoV{8}} újrafertőződésre nem egyértelmű. Ezért megvizsgáltuk a természetes úton szerzett immunitás (korábbi fertőzés által biztosított védelem) hosszú távú védelmét a vakcina által kiváltott immunitáshoz képest.

Az immunitás hosszú távú védő hatása azt jelenti, hogy amikor az emberi immunrendszer immunválaszt generál egy bizonyos betegségre vagy kórokozóra, azaz képes felismerni és megtámadni, akkor az immunrendszer e válasz után elhagyja a megfelelő immunmemória sejteket. Ezek az immunmemóriasejtek hosszú ideig életben maradhatnak a szervezetben, készen arra, hogy bármikor újra megtámadják ugyanazt a kórokozót. Amikor egy személy ismét ki van téve a kórokozónak, az immunrendszer azonnal immunválaszt indít, hogy gyorsan megtisztítsa a kórokozót.

Ily módon a szervezet hosszan tartó immunvédelmet szerez a betegséggel vagy kórokozóval szemben, elkerülve ezzel az újrafertőződést. Ebből a szempontból általában az immunitásunkat is javítanunk kell. A feljegyzések szerint a Cistanche feladata az immunitás javítása, mivel a Cistanche poliszacharidjai szabályozhatják az immunrendszert, aktiválhatják a szervezet immunsejtjeit, és fokozhatják a makrofágok fagocitózisát. Javítja a citotoxikus T-limfociták azon képességét, hogy elpusztítsák a rákos sejteket, ezáltal erősítve az immunitást.

Kattintson ide, hogy megtudja, cistanche tubulosa kivonat por

Mód.

Egy 124 500 személy retrospektív megfigyeléses vizsgálata 2 csoportot hasonlított össze: (1) SARS-CoV-2-naiv egyének, akik 2-adagolási rendet kaptak a BioNTech/Pfizer mRNS BNT162b2 vakcinából, és ( 2) korábban fertőzött egyének, akiket nem oltottak be. Két többváltozós logisztikus regressziós modellt alkalmaztunk, amelyek négy SARS-CoV-hoz kapcsolódó kimenetelt – fertőzést, tüneti betegséget (2019-es koronavírus-betegség [COVID-19]), kórházi kezelést és halálesetet – értékeltek június 1. és augusztus 14. között. 2021, amikor a Delta változat volt a domináns Izraelben.

Eredmények.

A SARS-CoV-2-naiv oltottaknál 1306--szeresére (95 százalékos konfidencia intervallum [CI], 8,08–21,11) nőtt a Delta-változat áttöréses fertőzésének kockázata a nem oltott, korábban fertőzött egyénekhez képest amikor az első esemény (fertőzés vagy védőoltás) 2021. január-február folyamán történt. A megnövekedett kockázat a tünetekkel járó betegségek esetében is jelentős volt. Amikor 2020 márciusa és 2021 februárja között bármikor engedélyezték a fertőzés előfordulását, a természetes úton szerzett immunitás gyengülését mutatták ki, bár a SARS-CoV{15}} naiv oltottak még mindig 596-szeresére (95 százalék). CI: 4,85–7,33) megnövekedett az áttöréses fertőzés kockázata, és 7,{24}}szeresére (95 százalékos CI: 5,51–9,21) nőtt a tünetekkel járó betegségek kockázata.

Következtetések.

A természetes úton szerzett immunitás erősebb védelmet nyújt a SARS-CoV Delta-változata-2 által okozott fertőzésekkel és tüneti betegségekkel szemben, mint a BNT162b2 2-adagú vakcina által kiváltott immunitás.

Kulcsszavak.

COVID-19; SARS-CoV-2}}; oltás; természetesen szerzett immunitás; vakcina által kiváltott immunitás.

A súlyos, akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) fertőzésének súlyos áldozatai a globális egészségügyi és egészségügyi erőforrások miatt sürgősen meg kell becsülni, hogy a lakosság mely része védett a 2019-es koronavírus-betegséggel (COVID{) szemben. {4}}) adott időpontban az egészségügyi irányelvek, például a zárlatok meghatározásához és az állomány immunitásának lehetőségének felméréséhez.

Bár az antitestszintek hasznosak lehetnek a rövid távú védelem populációs szintű értékeléséhez, a mai napig még mindig nincs konszenzus a védelem immunrendszeri korrelációjának felmérésére szolgáló bizonyítékokon alapuló, hosszú távú mérésről [1]. A védelem összefüggésének ez a hiánya különböző megközelítésekhez vezetett az oltóanyag-források elosztása tekintetében, például a felépült betegek vakcina beadásának szükségességéhez.

Ezzel bizonyítékok merültek fel a 2019-es koronavírus-betegséggel (COVID{2}}) szembeni gyengülő, vakcina által kiváltott immunitásról [2–7], bár a kutatások kimutatták, hogy ez a csökkenés enyhébb a súlyos betegségekkel szemben, ami azt jelenti, hogy a beoltott egyének jobban védettek. súlyosabb betegségek ellen, mint a be nem oltottak, még akkor is, ha áttöréses fertőzés (oltás utáni fertőzés) következik be [8]. A vakcina által biztosított fertőzések elleni hosszú távú védelem kérdése mellett az sem tisztázott, hogy a korábbi SARS-CoV-fertőzés{8}} milyen mértékben és időtartamban nyújt védelmet az ismételt fertőzésekkel szemben.

Eltekintve az újbóli fertőzéssel szembeni hosszú távú védelmet vizsgáló tanulmányok csekélységétől [9, 10], kihívást jelent az újrafertőződés meghatározása, szemben a hosszan tartó vírusürítéssel [11]. Bár léteznek egyértelmű esetek, nevezetesen 2 különálló klinikai esemény 2 különböző szekvenciájú vírussal, ha kizárólag ezekre az esetekre hagyatkozunk, az valószínűleg az újrafertőződés előfordulási gyakoriságának alulbecsléséhez vezet. A szélesebb körben elérhető információkon alapuló különböző kritériumokat javasoltak [12], mivel például a Centers for Disease Control and Prevention (CDC) irányelvei 2 pozitív SARS-CoV{11}} polimeráz láncreakcióra (PCR) utalnak. a vizsgálati eredmények legalább 90 napos különbséggel [13].

Ezek a kihívások és a CDC által a megoldásukra javasolt megoldás hosszú távú nyomon követést, valamint a vizsgálatokhoz való ingyenes és elérhető hozzáférést igényelnek, amelyet nagyrészt integrált egészségügyi szervezetek tesznek lehetővé, bár ez nem szünteti meg az alulbecslés kockázatát. A CDC-hez hasonló kritériumokat alkalmazva, a populáció-alapú vizsgálatok természetes úton szerzett immunitást mutattak ki [14, 15], az immunitás gyengülésének jele nélkül legalább 7 hónapig, bár a védelem alacsonyabb volt a 65 évesnél idősebbeknél [9].

Most, amikor kellő idő telt el mind a járvány kezdete, mind a vakcina bevetése óta, megvizsgálhatjuk a természetes úton szerzett immunitás hosszú távú védelmét a vakcina által biztosítotthoz képest. Ebből a célból összehasonlítottuk az áttöréses fertőzések előfordulási arányát az újrafertőződések előfordulási arányával, felhasználva Izrael második legnagyobb egészségügyi karbantartó szervezete, a Maccabi Healthcare Services (MHS) központi számítógépes adatbázisát.

MÓD

Tanulmánytervezés és népesség

Retrospektív kohorsz vizsgálatot végeztek. A vizsgálati populációban olyan 16 éves vagy idősebb MHS-tagok szerepeltek, akiket 2021. február 28-a előtt kétszer oltottak be, vagy akiknél 2021. február 28-ig dokumentált SARS-CoV{4}} fertőzés volt. A vizsgálatba csak olyan személyek kerültek, akik megkapták a BioNTech/Pfizer BNT162b2 mRNS-t. vakcina, amelyet az izraeli lakosság túlnyomó többsége kapott.

Expozíciós változó: Tanulmányi csoportok

A jogosult vizsgálati populációt 2 csoportra osztották: (1) teljesen beoltott és SARS-CoV-2-naiv egyének, nevezetesen MHS-tagok, akik 2021. február 28-ig 2 adag BioNTech/Pfizer mRNS BNT162b2 vakcinát kaptak, és nem. a vizsgálati időszak végéig megkapta a harmadik adagot, és 2021. június 1-ig nem volt pozitív polimeráz láncreakció (PCR) teszt eredménye; és (2) korábban nem oltott egyének, nevezetesen olyan MHS-tagok, akiknél 2021. február 28-ig pozitív SARS-CoV{13}} PCR-tesztet regisztráltak, és akiket a vizsgálati időszak végéig nem oltottak be. Vizsgálatunkban a teljesen beoltott csoport volt az összehasonlító (referencia) csoport.

Függő változók

4 SARS-CoV-2-kapcsolódó eredményt értékeltünk: dokumentált PCR-megerősített SARS-CoV-2 fertőzés, COVID-19, COVID-19-kapcsolódó kórházi kezelés és halál. Az eredményeket a 2021. június 1-jétől augusztus 14-ig tartó követési időszakban értékelték, ami megfelel annak az időnek, amikor a Delta (B.1.617.2) variáns dominánssá vált Izraelben [16], az Omicron variáns elterjedése előtt.

Statisztikai analízis

Két modellt alkalmaztak 4 SARS-CoV-2-kapcsolódó kimenetel függő változóként való értékelésére, míg a fő független változók a vizsgálati csoportok voltak. Mindkét modellben megbecsültük a természetes úton szerzett immunitást a vakcina által kiváltott immunitással szemben minden egyes kimenetel esetében logisztikus regresszió alkalmazásával a két csoport közötti esélyhányados (OR) kiszámításához, a kapcsolódó 95 százalékos konfidencia intervallumokkal (CI). Az eredményeket ezután a mögöttes kísérőbetegségek, köztük az elhízás, a szív- és érrendszeri betegségek, a cukorbetegség, a magas vérnyomás, a krónikus vesebetegség, a rák és az immunszuppressziós állapotok alapján korrigálták. Ezen túlmenően, minden modell esetében, annak érdekében, hogy felmérjük a nem mért zavaró tényező potenciális robusztusságát, érzékenységelemzést végeztünk az E-érték metrika segítségével [17]. Az E-érték meghatározása az a minimális asszociációs erősség, amelyre egy nem mért zavaró tényezőnek mind a kitettséggel, mind az eredménnyel rendelkeznie kell ahhoz, hogy teljes mértékben megmagyarázza a konkrét expozíció-eredmény összefüggést, a mért kovariánsoktól függő [18].

1. modell: Korábban fertőzött vs beoltott egyének, az első esemény időpontjának megfelelővel

Az 1. modellben a természetes úton szerzett immunitást és a vakcina által kiváltott immunitást vizsgáltuk úgy, hogy összehasonlítottuk a SARS-CoV-vel összefüggő kimenetelek valószínűségét a korábban fertőzött, soha nem vakcinázott egyének és a teljesen beoltott SARS-CoV-2-naiv egyének között. magánszemélyek. Ezeket a csoportokat 1:1 arányban párosították életkor, nem, GSA és az első esemény időpontja szerint. Az első esemény (az előzetes expozíció) vagy a vakcina második adagjának beadásának időpontja, vagy a SARS-CoV-vel dokumentált fertőzés-2 időpontja volt (pozitív PCR-teszt eredmény), mindkettő 2021. január 1. között történt. és 2021. február 28. Ezáltal mindkét csoport „immunaktivációs” idejét egyeztettük, vizsgálva a hosszú távú védelmet, ha vakcinázás vagy fertőzés ugyanezen időszakon belül történt. Az expozíció és a végeredmény közötti 3-hónapos intervallumot a CDC 90-napos irányelvének betartásával alkalmazták az újrafertőződések rögzítésére (szemben a hosszan tartó vírusürítéssel).

2. modell: Korábban fertőzött vs beoltott egyének, az első esemény időpontja nélkül

A 2. modellben összehasonlítottuk a naiv SARS-CoV-2 vakcinázottakat nem oltott és korábban fertőzött egyedekkel, miközben szándékosan nem egyeztettük az első esemény (expozíció) időpontját (vagyis akár vakcinázás, akár fertőzés), hogy összehasonlíthassuk a vakcina által kiváltott oltásokat. a természetes úton szerzett immunitás elleni immunitás, függetlenül a fertőzés időpontjától. Ezért az egyezést 1:1 arányban végezték el, kizárólag az életkor, a nem és a GSA alapján. Az 1. modellhez hasonlóan bármelyik eseménynek (oltásnak vagy fertőzésnek) február 28-ig kellett bekövetkeznie, hogy a 90-napos intervallumot be lehessen tartani. A 4 SARS-CoV{11}} vizsgálat eredménye megegyezett ennél a modellnél, ugyanazon követési időszak alatt értékelve.

Ezenkívül egy érzékenységi elemzést is tartalmaztunk, amely az oltás időzítésével foglalkozott. Mivel a krónikus betegségben szenvedő egyéneket elsősorban december és február között oltották be, a 2. modell ugyanazt a kialakítását hajtottuk végre, ezúttal a később, 2021 márciusa és áprilisa között beoltottakkal, így összehasonlítva a SARS-CoV-2 naiv márciusi és áprilisi vírust. a beoltottakat a be nem oltottakra és a korábban fertőzöttekre 2021. február 28-ig (a 90-napos intervallum figyelembevételével).

Végül egy alternatív elemzési modellt hajtottunk végre annak érdekében, hogy kiküszöböljük a korábban fertőzött egyéneket a követési időszak végéig oltatlanságra kötelezni, valamint a beoltott egyéneket arra az időpontra, hogy ne kapják meg az emlékeztető (harmadik) adagot. , mivel az emlékeztető oltási kampány 2021. július 31-én kezdődött. Ezért a Cox-arányos kockázati regressziót alkalmaztuk a SARS-CoV-2 fertőzések és a tünetekkel járó SARS-CoV-2 fertőzések kockázati arányának (HR) kiszámításához. a 95 százalékos konfidencia intervallumokkal (CI) rendelkező csoportok között. A résztvevők oltási státuszát június 1-jén (az utánkövetési időszak kezdete) határozták meg, és minden egyes személy esetében az alábbi események közül a legkorábban ért véget az utánkövetés: a vizsgált kimenetel (fertőzés vagy tüneti fertőzés), az oltás (vagy az első adag a korábban fertőzött csoport tagjainak, vagy a harmadik adag a beoltott csoport tagjainak), vagy a követési időszak vége. Ugyanazt az illesztést alkalmazták, valamint ugyanazon változók kiigazítását.

Az elemzéseket a Python 3.73-as verziójával, a stats model csomaggal végeztük. P < 0,05 volt statisztikailag szignifikáns.

Etikai nyilatkozat

Ezt a tanulmányt az MHS (Maccabi Healthcare Services) intézményi felülvizsgálati bizottsága (IRB) hagyta jóvá. A tanulmány retrospektív tervezése miatt az IRB lemondott a tájékozott beleegyezéstől, és a résztvevők minden azonosító adatát eltávolították a számítási elemzés előtt.

EREDMÉNYEK

Összességében 673 676 MHS-tag 16 éves és idősebb volt jogosult a teljesen beoltott SARS-CoV--2-naiv egyének vizsgálati csoportjába, 62 883 pedig a korábban oltatlan, korábban fertőzött egyének vizsgálati csoportjába. (1. kiegészítő ábra). A járvány kezdetétől 2021 februárjáig korábban fertőzöttek közül, akik potenciálisan alkalmasak lettek volna a be nem oltott és korábban fertőzött egyének vizsgálati csoportjába, 693 COVID{8}}halálozást regisztráltak. Az átlagos halálozási életkor 78 év volt (SD 12), és a halálozások 90 százaléka a 60 év felettiek körében történt.

1. modell: Korábban fertőzöttek és beoltott egyének, az első esemény időpontjának megfelelővel

Az 1. modellben minden csoportban 16 215 személyt találtunk. Összességében a demográfiai jellemzők hasonlóak voltak a csoportok között, némi eltéréssel a komorbiditási profiljukban (1. táblázat, 1. modell).

A követési időszakban 257 SARS-CoV-2 fertőzést jegyeztek fel, ebből 238 a vakcinázott csoportban (áttöréses fertőzések), 19 pedig a korábban fertőzött csoportban (újrafertőzések) fordult elő (2. kiegészítő ábra). A társbetegségek kiigazítása után statisztikailag szignifikáns 13.{8}}-szeres (95 százalékos CI: 8,08-21,11) megnövekedett kockázatot találtunk az áttöréses fertőzésre, szemben az újrafertőződéssel (P < 0,001). A 60 évesnél nagyobb vagy annál nagyobb életkoron kívül nem volt statisztikai bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a vizsgált társbetegségek bármelyike ​​szignifikánsan befolyásolta volna a fertőzés kockázatát a követési időszakban (2. táblázat). Az idősebb életkorral való összefüggés további jellemzésére hozzáadtunk egy interakciós elemzést, amely statisztikailag nem szignifikáns (P=0,79) interakciós időtartamot eredményezett a 60 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor, védőoltás és a fertőzés előfordulási kockázata között. .

Az áttöréses fertőzés E-értéke 25,61 volt (és 15,64 a CI alsó határánál). Így egy nem mért zavaró tényező, amely nem szerepel a regressziós modellben, mind az 2-dózisú oltással, mind a 25,61-es OR-értékkel áttörő fertőzési eredménnyel magyarázhatja az alsó konfidenciahatárt, bár egy gyengébb zavaró tényező nem.

Ami a tünetekkel járó SARS-COV-2 fertőzéseket illeti a követési időszakban, 199 esetet regisztráltak, ebből 191 a beoltott csoportban, 8 pedig a korábban fertőzött csoportban. A pozitív reverz transzkripciós polimeráz láncreakció (RT-PCR) tesztet követő 5 napon belül a betegek 90 százalékánál minden elemzésnél feljegyezték a központi adatbázisban a tüneteket, amelyek főként lázat, köhögést, légzési nehézségeket, hasmenést, íz- és szaglásvesztést jelentettek. , izomfájdalom, gyengeség, fejfájás és torokfájás. A társbetegségek kiigazítása után 27.{10}}szeres kockázatot (95 százalékos CI: 12,7-57,5) találtunk a tünetekkel járó áttöréses fertőzésre, szemben a tüneti újrafertőződéssel (P < 0,001) (1. kiegészítő táblázat). Egyik kovariáns sem volt szignifikáns, kivéve a 60 évnél nagyobb vagy annál nagyobb életkort. Azok az érzékenységi elemzések, amelyek az egyének vizsgálati gyakoriságához igazodtak, mint az egészségügyi ellátást igénylő magatartás helyettesítőjeként, megváltoztatták az eredményeket (kiegészítő adatok).

Nyolc COVID-hoz{0}}kapcsolódó kórházi kezelési esetet jegyeztek fel, amelyek mindegyike a beoltott csoportba tartozott, és kohorszainkban egyetlen COVID-19-haláleset sem jegyeztek fel.

2. modell: Korábban fertőzött vs beoltott egyének, az első esemény időpontja nélkül

A 2. modellben minden csoportban 46 035 személyt egyeztettünk (korábban fertőzött vs beoltott) (1. táblázat). Az 1. ábra az első fertőzés időbeni eloszlását mutatja be újrafertőzött egyénekben.

Ha összehasonlítottuk a beoltott egyéneket a korábban bármikor fertőzöttekkel (beleértve a 2020-as évet is), azt találtuk, hogy a követési időszakban 748 SARS-CoV-2 fertőzést regisztráltak, ebből 640 a beoltott csoportban. csoport (áttöréses fertőzések) és 108 a korábban fertőzött csoportban (újrafertőzések). A társbetegségek kiigazítása után 5.{8}}szeres megnövekedett kockázat (95 százalékos CI: 4,85-7,33) volt megfigyelhető az áttöréses fertőzésre, szemben az újrafertőződéssel (P < 0,001) (3. táblázat). A SES-szinten és a 60-nál nagyobb vagy annál egyenlő életkoron kívül, amely ebben a modellben is szignifikáns maradt, nem volt statisztikai bizonyíték arra vonatkozóan, hogy bármelyik társbetegség szignifikánsan befolyásolta volna a fertőzés kockázatát. Az áttöréses fertőzés E-értéke 11,4 volt (és 9,17 a CI alsó határánál).

Összességében 552 tüneti SARS-CoV-2 esetet regisztráltak, 484-et a beoltott csoportban és 68-at a korábban fertőzött csoportban. 7.{6}}szeresére (95 százalékos CI: 5,51-9,21) nőtt a tünetekkel járó áttöréses fertőzés kockázata, mint a tüneti újrafertőződés (2. kiegészítő táblázat). A COVID-hoz{13}}kapcsolódó kórházi kezelések az újrafertőződés és az áttöréses fertőzések csoportjai közül 1, illetve 19 csoportban fordultak elő. COVID-hoz{16}}kapcsolódó haláleseteket nem jegyeztek fel. Az 1. modellhez hasonlóan a tesztelés gyakoriságához igazodó érzékenységi elemzés nem változtatta meg lényegesen a fertőzés vagy tüneti fertőzés OR-t (kiegészítő adatok).

A második érzékenységi elemzés figyelembe vette az oltás időpontját. Minden csoportban 46 818 személyt egyeztettünk (korábban fertőzöttek és később beoltottak, nevezetesen a 2021 márciusa és áprilisa között beoltottak) (7. kiegészítő táblázat). Összehasonlítva a későbbi oltottakat a korábban bármikor fertőzöttekkel (2020-tól), 570 SARS-CoV-2 fertőzést jegyeztek fel, ebből 463 a március-áprilisban beoltott csoportba tartozott (áttöréses fertőzések), 107 pedig a korábban fertőzött csoport (újrafertőzések). A társbetegségek kiigazítása után 4{10}}szeresére nőtt az áttöréses fertőzés kockázata (95 százalékos CI: 3,53–5,38), szemben az újrafertőződéssel (8. kiegészítő táblázat). Ami a tünetekkel járó eseteket illeti, 6.{18}}szeresére (95 százalékos CI: 4,9-9,06) nagyobb volt a tünetekkel járó áttöréses fertőzés kockázata, mint a tüneti újrafertőződés esetében (9. kiegészítő táblázat). 7 COVID-hoz kapcsolódó kórházi kezelés történt, ebből 4 az április–márciusi oltások, 3 pedig a korábban fertőzöttek között volt. Végül, az érzékenységi elemzés, amely egy alternatív modellt (Cox-arányos veszélyek regressziója) tartalmazott, hasonló eredményeket hozott (kiegészítő adatok).

VITA

Ez a legnagyobb valós megfigyeléses vizsgálat, amely a korábbi SARSCoV-2 fertőzés során szerzett, természetes úton szerzett immunitást hasonlítja össze a BNT162b2 mRNS vakcina által biztosított vakcina által kiváltott immunitással. A tömeges oltási kampány izraeli gyors bevezetése által lehetővé tett nagy csoportunk lehetővé tette számunkra, hogy megvizsgáljuk a további fertőzések kockázatát – akár áttöréses fertőzés a beoltott egyedeknél, akár újrafertőződés a korábban fertőzötteknél – az eddig leírtaknál hosszabb ideig.

Elemzésünk azt mutatja, hogy a SARS-CoV-2-naiv oltottaknál 1306-szer nagyobb volt a Delta-változat áttöréses fertőzésének kockázata, összehasonlítva azokkal, akik korábban megfertőződtek, amikor az első esemény (fertőzés vagy vakcinázás) bekövetkezett 2021. január és február. A megnövekedett kockázat tüneti betegség esetén is jelentős volt.

Kiszélesítve a kutatási kérdést a jelenség kiterjedésének vizsgálatára, az első fertőzést 2020 márciusa és 2021 februárja között (amikor a különböző variánsok voltak dominánsak Izraelben) bármikor megengedtük, míg a vakcinázás csak 2021 januárjában és februárjában történt. az eredmények a természetes úton szerzett immunitás gyengülésére utalhatnak a Delta variáns ellen, a beoltottaknál még mindig 596-szer nagyobb az áttöréses fertőzés kockázata és 7{6}}szer nagyobb a tüneti betegség kockázata a korábbiakhoz képest fertőzött. A SARS-CoV-2-naiv beoltottak több COVID-19--vel kapcsolatos kórházi kezelésben részesültek, mint a korábban fertőzöttek, bár a számok túl kicsik a statisztikai szignifikancia meghatározásához. Fontos, hogy egyik csoportban sem jegyeztek fel COVID-hoz{11}}kapcsolódó haláleseteket.

A természetesen megszerzett immunitás által nyújtott előnyös védelem, amelyet ez az elemzés kimutat, a SARS-CoV-2 fehérjékre adott kiterjedtebb immunválaszsal magyarázható, mint amit a vakcina által biztosított tüskeellenes fehérje immunaktiváció generál [19, 20]. Mivel azonban a védelem korrelációja még nem bizonyított [1, 21], beleértve a B-sejt [22] és a T-sejt immunitás szerepét [23, 24], ez továbbra is hipotézis. Tanulmányunk megegyezik a CDC jelentésével [10], amely kaliforniai és New York-i kohorszokat vizsgált, és kimutatta, hogy a fertőzés által kiváltott védelem jelentősebb volt, mint a vakcina által kiváltott immunitás a Delta időszakban. A jelentés ellentétes tendenciát mutat be az előző alfa-domináns időszakban; azonban egy jelentős korlát, amellyel e jelentés kutatói is foglalkoztak, az oltás óta eltelt idők figyelembevételének hiánya, ami torzíthatja az eredményt, különösen a nyomon követés korai szakaszában.

Tanulmányunknak számos korlátja van. Először is, mivel a Delta variáns volt a domináns törzs Izraelben az eredményidőszakban, a vakcina csökkent hosszú távú védettsége a korábbi fertőzéshez képest nem állapítható meg más törzsekkel, köztük az Omicron variánssal szemben. Másodszor, elemzésünk a kizárólag a BioNTech/Pfizer mRNS BNT162b2 vakcina által biztosított védelemmel foglalkozott, ezért nem foglalkozik más vakcinákkal vagy a harmadik dózist követő hosszú távú védelemmel, amely értékeléshez több adatra is szükség lehet a végrehajtás előtt.

Ezen túlmenően, mivel ez egy megfigyeléses, valós vizsgálat, ahol a PCR-szűrést nem előre beállított protokoll szerint végezték, előfordulhat, hogy alábecsüljük a tünetmentes fertőzéseket, mivel ezeket az egyéneket gyakran nem vizsgálják. Aggodalomra ad okot, hogy a PCR-tesztek gyakorisága csoportonként eltérő volt, ami azt jelenti, hogy 1 csoport eltérő egészségmegőrző magatartást tanúsított a világjárvány idején, ezért potenciálisan inkább diagnosztizáltak, mint fertőzöttebbek. A lehetséges észlelési torzítás kiküszöbölése érdekében érzékenységi elemzést végeztünk, amelyben a járvány során elvégzett PCR-vizsgálatok számát a COVID-hoz{4}} kapcsolódó egészségkeresési magatartás helyettesítőjeként igazítottuk. Az eredmények azt mutatták, hogy ez a kiigazítás nem változtatta meg az eredményeket. Ezenkívül az elemzés megérdemli, hogy foglalkozzon a lehetséges túlélési torzítással, amely a korábban oltatlan, korábban fertőzött csoport erősebb védelmét eredményezhette. Amint azt az eredmények is közölték, ebben a csoportban a COVID{6}}halandóságot (az eredményidőszak előtt) körülbelül 1 százalékra értékelték, átlagéletkora 78 év volt.

Ezért úgy tűnik, hogy összességében nem magyarázza a természetes fertőzések által biztosított jelentős védelmet a különböző korcsoportokban. Ezen túlmenően, mivel a krónikus betegségben szenvedőket elsősorban december és február között oltották be, figyelembe kell venni a javallatok miatti zavart; bár a csoportok némileg eltérnek a komorbiditási profiljukban, az elhízás, szív- és érrendszeri betegségek, cukorbetegség, magas vérnyomás, krónikus vesebetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, rák és immunszuppresszióhoz való alkalmazkodás csak kis mértékben befolyásolta a becsült hatást a nem korrigált OR-hoz képest.

Ezért nem valószínű, hogy a nem mért tényezők okozzák a fennmaradó összezavarást. Mindazonáltal annak felmérésére, hogy egy korábbi fertőzés vagy oltás és egy következő fertőzés (áttörés vagy újrafertőzés) közötti összefüggés nem mérhető összezavarásnak tulajdonítható-e, például a különböző csoportok viselkedése miatt (például a társadalmi távolságtartás és a maszkviselés) , kiszámoltuk az E-értéket a nem mért zavaró hatásra. Mindkét modell E-értéke azt sugallta, hogy a csoport (oltott és korábban fertőzött egyének) és az egészségügyi ellátást kereső magatartás, valamint az egészségügyi ellátást kereső magatartás és a későbbi fertőzés (áttörés vagy újrafertőzés) kimenetele között csak nagyon erős kapcsolat lenne. figyelembe veszi az összes megfigyelt összefüggést a lábadozó betegek vakcinázása és az újrafertőződés csökkent kockázata között.

A probléma további megoldása érdekében egy eltérő érzékenységi elemzést végeztünk, ahol a 2. modell ugyanazt a tervet valósítottuk meg, összehasonlítva a korábban bármikor fertőzötteket a későbbi oltottakkal, vagyis azokkal, akik 2021 márciusa és áprilisa között adták be a második adagot. ez utóbbi csoportban valamivel több társbetegség fordult elő, mint a korábban fertőzötteknél, bár ezek sem mutattak szignifikáns hatást. Az eredmények azt sugallják, hogy a vakcina által kiváltott immunitás gyengül a Delta variáns ellen, és továbbra is a beoltottak fokozott kockázatára utalnak. Ezek a későbbi vakcinák 463-szer nagyobb kockázatot jelentenek az áttöréses fertőzésre, és 667-szer nagyobb kockázatot jelentenek a tünetekkel járó betegségekre a korábban fertőzöttekhez képest.

Végül, az izraeli szabályozás szerint a második adagot az első adag után 21-28 napon belül adták be, nem tudtuk felmérni, hogy a dózisok közötti hosszabb időköz befolyásolja-e a hatékonyságot. Ez az elemzés kimutatta, hogy a természetes úton szerzett immunitás hosszabb ideig tartó és erősebb védelmet nyújt a SARS-CoV-2 Delta-változata által okozott fertőzésekkel és tüneti betegségekkel szemben, mint a BNT162b2 2-adag vakcina által kiváltott immunitás.

Kiegészítő adatok

A kiegészítő anyagok elérhetők a Clinical Infectious Diseases online oldalán. A szerzők által az olvasó javát szolgáló adatokból áll, a közzétett anyagokat nem másolják át, és azok kizárólag a szerzők felelősségi körébe tartoznak, ezért kérdéseit vagy észrevételeit a megfelelő szerzőhöz kell intézni.

MEGJEGYZÉSEK

Pénzügyi támogatás. A projekthez külső finanszírozás nem volt.

Lehetséges érdekellentétek. Minden szerző: Nem jelentettek összeférhetetlenséget. Valamennyi szerző benyújtotta az ICMJE űrlapot a lehetséges összeférhetetlenség közzétételére. Feltárásra kerültek azok a konfliktusok, amelyeket a szerkesztők lényegesnek tartanak a kézirat tartalmával kapcsolatban.

Hivatkozások

1. Krammer F. Sürgősen szükség van a SARS-CoV-2 vakcinák védelmének korrelációjára. Nat Med 2021 277 2021; 27:1147–48.

2. Mizrahi B, Lotan R, Kalkstein N és mtsai. A SARS-CoV{2}}áttöréses fertőzések összefüggése a vakcina beadásától eltelt idővel. Nat Commun 2021; 12:1–5.

3. ChemaiteAlly H, Tang P, Hasan MR és mtsai. Csökken a BNT162b2 vakcina elleni védelem a SARS-CoV-2 fertőzés ellen Katarban. N Engl J Med 2021; 385:e83.

4. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M és mtsai. A BNT162b2 vakcina emlékeztető védelme a Covid-19 ellen Izraelben. N Engl J Med 2021; 385:1393–400.

5. Levin EG, Lustig Y, Cohen C és mtsai. Gyengülő immunhumorális válasz a BNT162b2 Covid-19 vakcinára 6 hónapon keresztül. N Engl J Med 2021; 385:e84.

6. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, et al. A Delta-variáns SARSCoV-2 áttöréses fertőzések vírusterhelése oltás és BNT162b2-vel végzett emlékeztető oltás után. Nat Med 2021; 2021:1–3.

7. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, et al. A SARS-CoV-2 csökkenése fokozza a vírusterhelés csökkentésének hatékonyságát. medRxiv 2021:1237. Hozzáférés: 2022. január 5.

8. Tenforde MW, Self WH, Naioti EA, et al. A PfizerBioNTech és a Moderna vakcinák tartós hatékonysága a COVID{1}} okozta kórházi kezelések ellen felnőttek körében – Egyesült Államok, 2021. március–július. Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70:1156.

9. Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM, Mølbak K, Ethelberg S. A SARS-CoV-2 újrafertőződés elleni védelem értékelése 4 millió PCR-tesztelt egyén körében Dániában 2020-ban: populációs szintű megfigyeléses vizsgálat. Lancet 2021; 397:1204–12.

10. León TM, Dorabawila V, Nelson L, et al. COVID-19 esetek és kórházi kezelések a COVID-19 oltási állapot és a korábbi COVID-19 diagnózis alapján – Kalifornia és New York, 2021. május–november. Centers for Disease Control MMWR Office 2022; 71:4.Hozzáférés: 2022. február 9.

11. Iwasaki A. Mit jelentenek az újrafertőződések a COVID számára-19? Lancet Infect Dis 2021; 21:3–5.

12. Tomassini S, Kotecha D, Bird PW, Folwell A, Biju S, Tang JW. A SARS-CoV-2 újrafertőződés feltételeinek beállítása: hat lehetséges eset. J Infect; 82:282–327. Hozzáférés: 2022. január 15.

13. Újrafertőzés. 2020.

14. Perez G, Banon T, Gazit S et al. 1-1000 SARS-CoV-2 újrafertőződés aránya egy nagy izraeli egészségügyi szolgáltató tagjainál: előzetes jelentés. 2021.

15. Lumley SF, O'Donnell D, Stoesser NE és munkatársai. Az antitestállapot és a SARS-CoV-2 fertőzés előfordulása egészségügyi dolgozókban. N Engl J Med 2021; 384:533–40.

16. SARS-CoV-2 variánsok az elemzett szekvenciákban, Izrael.

17. VanderWeele TJ. Grönland, Ioannidis és Poole ellenzik a kukoricaföldi körülményeket? Az E-érték védelme. Int J Epidemiol 2021; dyab218:1–8.

18. Van Der Weele TJ, Ding P. Érzékenységelemzés a megfigyeléses kutatásban: az E-érték bevezetése. Ann Intern Med 2017; 167:268–74.

19. Bettini E, Locci M. SARS-CoV-2 mRNS vakcinák: immunológiai mechanizmus és azon túl. Vakcinák 2021; 9:147.

20. Sette A, Crotty S. Leading Edge Adaptív immunitás a SARS-CoV-2 és COVID-19 ellen. Cell 2021; 184:861–80.

21. Chia WN, Zhu F, Ong SWX és mtsai. A SARS-CoV-2 neutralizáló antitest-válaszok dinamikája és az immunitás időtartama: longitudinális vizsgálat. Lancet Microbe 2021; 2:e240–9.

22. Cho A, Muecksch F, Schaefer-Babajew D, et al. Antitest evolúció SARSCoV-2 mRNS-oltás után. Természet 2021; 600:517–22.

23. Cohen KW, Linderman SL, Moodie Z és társai. A longitudinális elemzés tartós és széles körű immunmemóriát mutat a SARS-CoV-2 fertőzés után, tartós antitestválaszokkal és a B- és T-sejtek memóriájával. Cell Reports Med 2021; 2:100354.

24. Lu Z, Laing ED, Pena-Damata J, et al. A SARS-CoV-2-specifikus T-sejtes válaszok tartóssága 12 hónappal a fertőzés után. The Journal of Infectious Diseases 2021; 224:2010–19.

For more information:1950477648nn@gmail.com