T-sejtreakciók rotavírus fertőzés vagy vakcinázás után gyermekeknél: Szisztematikus áttekintés 1. rész

Absztrakt:

A gyermekek rotavírus elleni sejtes immunitása nem teljesen ismert. Ez az áttekintés a T-sejtes rotavírus elleni immunitás jelenlegi megértését írja le gyermekeknél. Szisztematikus irodalomkutatást végeztek az Embase, a MEDLINE, a Web of Science és a Global Health adatbázisokban a "t-cell", "rotavirus" és "child" kulcsszavak kombinációjával, hogy adatokat nyerjenek ki az 1973 januárja és 2020 márciusa között megjelent releváns cikkekből. .

Csak tizenhét cikket azonosítottak. A rotavírus-specifikus T-sejtes immunitás gyermekeknél az életkor előrehaladtával fejlődik és szélesedik a reaktivitás. Noha az antitestválaszokkal szoros összefüggésben fordulnak elő, a T-sejtes válaszok átmenetibbek, de kimutatható antitestválaszok hiányában is előfordulhatnak. A rotavírus által kiváltott T-sejtes immunitás nagymértékben jellemző a bélbaktérium fenotípusára, és túlnyomórészt Th1-et és citotoxikus alcsoportokat foglal magában, amelyeket az IL-10 Tregs befolyásolhat.

A gyermekek rotavírus-specifikus T-sejt-válaszai azonban általában alacsony gyakorisággal fordulnak elő a perifériás vérben, és korlátozottak más fertőző kórokozókhoz és felnőtteknél. Az itt áttekintett rendelkezésre álló kutatások a gyermekek T-sejtes immunválaszát jellemzik. További kutatásokra van szükség a rotavírus-specifikus T-sejtes válaszok fertőzéssel vagy vakcinázással szembeni védő asszociációinak vizsgálatára, valamint a rotavírus-specifikus T-sejt-vizsgálatok szabványosítására gyermekeknél.

A rotavírus gyakori vírus, különösen olyan helyeken, mint az óvodák, bölcsődék és iskolák. A vírus gyermekeknél olyan tüneteket okozhat, mint a hasmenés és hányás, ami nagy kényelmetlenséget és fájdalmat okoz a gyermeknek.

Bár a rotavírus gyakori vírus, nem károsítja gyermeke immunitását. Valójában a rotavírus fertőzés után a gyermek immunitása fokozatosan erősödik. Ennek az az oka, hogy a vírusfertőzés hatására a gyermek immunrendszere olyan antitesteket termel, amelyek hatékonyak a rotavírus ellen. Ha a jövőben hasonló vírussal találkozik, a gyermek immunrendszere erősebb lesz, és így ellenállóbb lesz ezzel a vírussal szemben.

Tehát hogyan őrizheti meg gyermeke immunitását? Először is, gyermeke étrendjének kiegyensúlyozottnak és megfelelőnek kell lennie, beleértve a megfelelő mennyiségű fehérjét, vitaminokat és ásványi anyagokat. Ezenkívül a gyermekeknek megfelelő alvást kell fenntartaniuk, és kerülniük kell a túlzott fáradtságot. A mindennapi életben arra is ösztönözhetjük a gyerekeket, hogy végezzenek bizonyos fizikai gyakorlatokat, például szabadtéri sportokat, úszást, táncot stb. Ezek a sportok erősíthetik a gyermekek immunitását és egészségesebbé tehetik őket.

Röviden: a rotavírus nem károsítja a gyermekek immunitását. Aktívan szembe kell néznünk a rotavírussal, és meg kell találni a módját ennek a betegségnek a megelőzésére és kezelésére, hogy a gyerekek egészségesen nőhessenek fel. Ugyanakkor fordítson figyelmet a gyermekek testmozgásának erősítésére immunrendszerük egészséges fejlődésének elősegítésére, fizikai erőnlétének javítására. Megállapítható, hogy javítanunk kell az immunitásunkat. A Cistanche jelentősen javíthatja az immunitást, mivel a húshamu sokféle biológiailag aktív összetevőt tartalmaz, mint például poliszacharidok, két gomba, Huang Li, stb. Ezek az összetevők különböző típusú sejtek immunrendszerét serkenthetik, és immunaktivitásukat fokozhatják.

Kattintson a Cistanche egészségügyi előnyei

Kulcsszavak:

T-sejt; rotavírus; gyermek; fertőzés; oltás.

1. Bemutatkozás

A rotavírus a kisgyermekek életveszélyes hasmenésének vezető oka, különösen az öt év alattiak körében [1,2]. Globálisan a rotavírus körülbelül 258 millió hasmenéses epizódért és a becslések szerint 128 515 hasmenéses halálesetért felelős ebben a populációban, amely a legnagyobb terhet a szubszaharai Afrikában [3]. Szerencsére a rotavírus elleni vakcinák széles körben elérhetőek, és jelentősen hozzájárultak a rotavírussal összefüggő hasmenés morbiditás és mortalitás globális csökkenéséhez [4–6]. Azonban annak ellenére, hogy közel fél évszázaddal ezelőtt, 1973-ban fedezték fel, és több mint egy évtizede a vakcina bevezetése óta, az immunmechanizmusok és a rotavírus elleni védelem összefüggései továbbra is kevéssé ismertek [7].

Emberben a rotavírus széklet-orális úton terjed, és ismert, hogy túlnyomórészt a bélhám érett enterocitáit fertőzi meg, és azokban szaporodik, veleszületett és adaptív humorális és celluláris immunválaszokat indukálva [8]. Gyermekeknél az ismétlődő rotavírusfertőzés kisebb valószínűséggel jár későbbi rotavírus fertőzésekkel, és csökkenti a közepesen súlyos vagy súlyos hasmenéses betegségek előfordulását, ami immunmemória kialakulására utal [9].

Ez a megszerzett, nem sterilizáló immunitás a bélszekréciós és humorális antitestek, valamint a sejt által közvetített immuneffektorok és a vírus kapszidfehérjei ellen irányuló neutralizáló antitestek és a T-sejtek általi vírusepitóp felismerés kombinációjából származik, amelyekről úgy gondolják, hogy fontos szerepet játszanak a védelemben. 8]. Az emberi rotavírus elleni védelemmel korreláló immunparamétereket azonban még nem bizonyították [10].

A rotavírus-specifikus antitestek jól dokumentáltak, és gyakran tanulmányozták gyermekeknél a korábbi fertőzés vagy vakcinázás immunmarkereként [11]. Mindazonáltal, bár elismerték, hogy fontosak a védelem szempontjából, általában elismerik, hogy ezek az antitestmarkerek a védelem szuboptimális korrelációi [12,13].

Ezzel szemben kevés adat áll rendelkezésre a T-sejtes immunválaszra a rotavírus fertőzésre vagy a vakcinázásra, különösen gyermekeknél, és még kevesebben tanulmányozták ennek a T-sejtes immunitásnak a rotavírus elleni védelemben betöltött szerepét. A rotavírus T-sejtek által közvetített immunitás jelenlegi megértése nagyrészt állatmodelleken végzett vizsgálatokon keresztül valósult meg, amelyek kimutatták, hogy a T-sejtek kulcsfontosságú szerepet játszanak a rotavírus replikációjának elnyomásában, a fertőzés eltávolításában és a fertőzéshez kapcsolódó antitestválaszok létrehozásában. védelem [10,14–16].

Mivel a rotavírus továbbra is a magas morbiditás és mortalitás okozója a gyermekek körében, különösen a fejlődő világban [3], teljes mértékben meg kell érteni a védelem mögött meghúzódó immunmechanizmusokat. A T-sejt által közvetített rotavírus-immunitás jobb ismerete segítheti a vakcina kifejlesztését, és különösen fontos, figyelembe véve a szuboptimális antitest-immunkorrelációkat, valamint a jelentősen alacsonyabb vakcina immunogenitás és hatékonyság következetes megfigyelését a magas rotavírus-terheltségű régiókban élő gyermekeknél [17]. Ezért szisztematikus áttekintést végeztünk a gyermekek rotavírusra adott T-sejtes válaszairól szóló irodalomról, hogy megszilárdítsuk a jelenleg rendelkezésre álló ismereteket a rotavírus elleni T-sejt-immunitás jellemzőiről ebben a populációban, beleértve annak összefüggését az antitestválaszokkal.

2. Anyagok és módszerek

2.1. Irodalomkeresési stratégia

A szisztematikus áttekintéshez és metaanalízishez preferált jelentéstételi tételek (PRISMA) ellenőrzőlistát (S1 táblázat) követtük a szisztematikus áttekintés kéziratának elkészítésekor [18]. A szakirodalom keresése Embase (1947-2020 március), MEDLINE (1946-2020 március), Web of Science (1970-2020) és Global Health (1910-től 9 2020 hétig) elektronikus adatbázisokban történt, a "T-sejt", "rotavírus" és "gyermek" kulcsszavak a releváns cikkek azonosításához (S1 fájl).

2.2. Befogadási kritériumok

Ebben az áttekintésben olyan tanulmányok szerepeltek, amelyek elsődleges kutatások voltak, amelyeket gyermekek körében végeztek, vagy gyermekből származó mintákat használtak a világ bármely régiójában, T-sejtes immunválaszról számoltak be a rotavírussal szemben, teljes angol szöveggel rendelkeztek, és főként a rotavírust tartalmazták. a tanulmány fókuszában. A tervezést nem korlátozták, de a válogatást az 1973, a rotavírus felfedezésének éve után megjelent cikkekre korlátoztuk.

2.3. Kizárási kritériumok

Kizártuk azokat a vizsgálatokat, amelyek nem tartalmaztak gyermekeket vagy gyermekből származó mintákat, nem számoltak be a rotavírus elleni T-sejtes válaszokról, vagy nem álltak rendelkezésre teljes angol nyelvű szöveggel. A nem elsődleges kutatásokat, ideértve az áttekintő cikkeket és a konferencia absztraktjait, szintén kizárták.

2.4. T-Cell válaszok

A szisztematikus áttekintésben figyelembe vett T-sejt-válaszok a következők voltak: T-sejtek mennyisége (számok, arányok, gyakoriságok), fenotípus (aktiváció, sejtfelszíni markerek, epitópok), funkció (citokinszekréció), aktivitás (proliferáció) és kinetika (elő- és utáni állapot). -fertőzés vagy oltás, tartósság) minden CD4 és CD8 T-sejt alcsoportra.

2.5. Tanulmányok kiválasztása és adatkinyerése

Az EndNote hivatkozáskezelő szoftvert használtuk a keresési stratégiából azonosított ismétlődő cikkek eltávolítására. Az így létrejött egyedi cikkeket a Rayyan webtool szoftverbe importáltuk a további duplikált azonosítás és cikkválasztás érdekében. Három bíráló (NML, CC, MS) egymástól függetlenül választotta ki a potenciálisan alkalmas cikkeket úgy, hogy a Rayyan webeszköz szoftver segítségével az összes egyedi cikk címét és kivonatát a kulcsszavakra szűrte. A három bíráló által együtt kiválasztott cikkek teljes szövegét lekértük, és a felvételi és kizárási kritériumok alapján értékeltük a jogosultságot.

A három bíráló által megfelelőnek választott cikkek bekerültek a bírálatba, az ezzel egyezően elutasítottak pedig kizárásra kerültek. A kiválasztás eltéréseit mindhárom bíráló együtt megvitatta és újraértékelte, amíg konszenzus nem született a felvételről vagy a kizárásról. Az adatokat Excel-lapba vontuk ki, hogy információkat rögzítsünk a szerzőről, a megjelenés évéről, a vizsgálat helyéről, a vizsgálat felépítéséről, a gyermekpopuláció jellemzőiről, a minta méretéről, a rotavírus kontextusáról (rotavírus fertőzés vagy vakcinázás), a T-sejt válaszokról és a laboratóriumi módszerekről. A T-sejtes immunitás mérésére használják.

2.6. Minőségértékelés és adatszintézis

Áttekintettük a szisztematikus áttekintésünkhöz hasonló jellegű publikált cikkeket, hogy azonosítsuk a lehetséges értékelési eszközöket, és adaptáltunk egy nemrég közzétett minőségértékelési eszközt [19] és a minőségi szint küszöbértékeit (0 százalékról 39 százalékra=alacsony, 40 százalékról 69 százalékra=közepes és 70 százalékról 100 százalékra=magas) [20] kritikus értékelésünkhöz (S2 táblázat). Egy szerző (NML) végezte a minőségértékelést, amelyet két másik szerző (SB és ONC) is felülvizsgált. A szisztematikus áttekintésben szereplő vizsgálatokban a laboratóriumi módszertan és a jelentett T-sejtes válaszok nagyfokú heterogenitása miatt formális kvantitatív metaanalízist nem végeztek, és az eredményeket tematikus narratív formában mutatták be.

3. Eredmények

3.1. Az irodalom keresésének eredményei

A szakirodalmi keresésből lekeresett cikk 937-et az Embase-től, 465-öt a MEDLINE-től, 574-et a Web of Science-től és 125-öt a Global Health elektronikus adatbázisaiból tartalmazott, így összesen 2101 cikket azonosítottak. A 906 ismétlődő cikk eltávolítása után összesen 1195 cikket vizsgáltak meg a cím és az absztrakt alapján, és további 1162 cikket kizártak, mert nem elsődleges kutatási jellegűek (n=710), nem a emberekben a rotavírus (n=288,) nem tartalmazott gyermekeket (n=96), nem számolt be T-sejtes válaszokról (n=72).

A fennmaradó 33 cikk további szűrésen esett át a teljes szöveggel való alkalmasság szempontjából a meghatározott felvételi kritériumok alapján. A teljes szöveges szűrést követően további 16 cikket kizártak, mert nem álltak a bírálók rendelkezésére a teljes szöveggel (n=2), nem számoltak be a gyermekek T-sejtes válaszairól (n=10) , és nem a rotavírus volt a fő hangsúly (n=4). Ennek eredményeként 17 olyan cikk született, amely megfelelt a felvételi kritériumoknak, és bekerült a szisztematikus áttekintésbe, amint azt az 1. ábra foglalja össze.

3.2. A szisztematikus áttekintésben szereplő cikkek jellemzői

A szisztematikus áttekintésben szereplő tizenhét tanulmány közül a legkorábbi azonosított tanulmányt 1988-ban tették közzé, a legújabbat pedig 2018-ban. A legtöbb tanulmányt Amerikában (9/17), majd Európában (3/17) végeztek gyerekek körében. és Ázsiában (3/17), míg a legkevesebb vizsgálatot (2/17) afrikai gyerekek körében végezték. Tíz tanulmány számolt be T-sejtes immunitásról a rotavírus fertőzéssel összefüggésben, két tanulmány a rotavírus vakcinációra adott T-sejtes válaszokat, és öt tanulmány számolt be rotavírus-specifikus T-sejt-válaszról egészséges gyermekeknél.

A T-sejtes válaszok mérésére használt laboratóriumi módszerek tanulmányonként eltérőek voltak, és magukban foglalták az áramlási citometriát, a limfoproliferációt, a mikroszkópot, az indirekt fluoreszcens mikroszkópot, a génmikroarray-t és az enzim-linked immunospot (ELISpot) vizsgálatokat. A vizsgálatok során különböző típusú T-sejt-eredményekről számoltak be mitogén, humán rotavírus és nem humán rotavírus antigénekre adott válaszként. A szisztematikus áttekintésben szereplő vizsgálatok részletesebb jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza.

3.3. Egyéni tanulmányok minőségértékelése

A bevont vizsgálatok közül 15/17 (88,2 százalék) volt megfigyeléses vizsgálat, míg csak 2/17 (11,8 százalék) használt kísérleti terveket randomizált, kontrollált vizsgálatok formájában (1. táblázat). Az adaptált értékelő eszközünk és a tanulmányi minőség küszöbdefiníciói alapján a legtöbb cikk közepes minőségű volt, 11/17 (65 százalék). A fennmaradó 6/17 (35 százalék) cikk magas színvonalú cikknek minősült, amelyek többsége 5/6 (83 százalék) az elmúlt években jelent meg (1. táblázat). Az áttekintésben szereplő legtöbb tanulmány megfelelő információt nyújtott a rotavírus elleni immunitás körüli kutatási hiányosságokról, beleértve a kutatási kérdéseket és a rotavírusra adott T-sejt-specifikus válaszok vizsgálatának indokait.

Mindazonáltal a legtöbb tanulmány esetében általában gyenge volt a módszertani jelentés, és minimális vagy egyáltalán nem nyújtottak részletes információkat az alkalmazott vizsgálati tervről, számításokról és feltételezésekről a megadott mintanagyságról, illetve a gyermekekre vonatkozó felvételi és kizárási kritériumok specifikációjáról, vagy a gyermekből származó mintákról. tanulmányok. A legtöbb tanulmányban rosszul mutatták be a résztvevők vagy a minták áramlását a toborzástól a laboratóriumi vizsgálatokig, és kevés vagy semmilyen információ nem volt a gyermekek háttérjellemzőiről (S2 táblázat).

3.4. A rotavírus elleni T-sejt-szaporodás az életkor előrehaladtával fejleszti és kiszélesíti a reakcióképességet

A gyermekek az életkorral összefüggő in vitro stimulációt követően kimutatható T-sejt-proliferációt erősíthetnek a rotavírus különböző törzseinél. Amint a 2. táblázatban látható, hat tanulmány számolt be a T-sejt-proliferáció indukciójáról humán és nem humán rotavírustörzsek ellen, és ennek kapcsolatáról a gyermek életkorával. Az akut rotavírus-hasmenésben szenvedő gyermekek pozitívabb és szignifikánsan magasabb T-sejt-proliferációt mutattak a rotavírus antigénnel szemben, mint az egészséges gyermekek.

Egészséges gyermekek körében a T-sejt proliferáció hiányzott újszülötteknél, minimálisan az éves gyermekeknél<6 months but became more commonly detected in older age groups of children [22,25,26,28,37]. In contrast to this, however, one study also reported evidence of detectable T-cell proliferation in newborn children [28]. In healthy children, although T-cell proliferation in a human rotavirus strain was observed to be stronger than that against a bovine rotavirus strain, a positive correlation of T-cell reactivity was observed between the strains [26].
2 éves korukig és azon túl a legtöbb gyermekben T-sejt-reaktivitás alakult ki a humán rotavírus két törzsével és a rhesus rotavírus törzzsel szemben [28]. Azonban két különböző humán rotavírustörzzsel szembeni T-sejt-proliferációt is megfigyeltek éves gyermekek körében<2 years old with acute and convalescent rotavirus diarrhea caused by different infecting rotavirus strains [29].

3.5. A rotavírus T-sejtek szaporodása és gyakorisága egybeesik az antitestválaszokkal, de átmenetibb

Hat tanulmány számolt be T-sejtes immunitásról a rotavírus antitestválaszokkal összefüggésben, amint az a 3. táblázatban látható. A T-sejtes válaszokat gyakrabban figyelték meg rotavírus antitest szeropozitív, mint szeronegatív gyermekeknél és másodlagos, mint elsődleges fertőzéseknél, ami arra utal, hogy mind a memória T-sejtes, mind az antitest válaszok rotavírus expozíció indukálja, és ismételt expozícióból épül fel [25,26,31]. A T-sejtes válaszok erőssége és nagysága nagyon szoros összefüggésben volt az antitestválaszsal. Makela és mtsai. kimutatták, hogy általában a rotavírus elleni alacsonyabb antitest-titereket minimális vagy hiányzó T-sejtes válaszok kísérték, míg a megnövekedett ellenanyag-válaszok erősebb T-sejtes válaszokkal járnak.

Erős T-sejtes immunitást figyeltek meg azonban egyetlen gyermeknél növekvő antitestválasz hiányában is ebben a vizsgálatban, és bár ezen egyedüli megfigyelés alapján nem lehet határozott következtetéseket levonni, rávilágít az antitest- és sejtválaszok kimutatásának szükségességére a vizsgálat során. rotavírus immunitás [26]. Azokkal az antitestekkel összehasonlítva, amelyek a fertőzés után sokáig fennmaradtak, a T-sejtes válaszok átmenetibbek voltak, két-nyolc héttel és három-öt hónappal a fertőzés után kimutathatóak voltak, de már 5 hónap múlva szinte kimutathatatlan szintre csökkentek a rotavírus-expozíciót követő 12 hónapon belül [26, 29].

Mindazonáltal mind a T-sejtes, mind az antitest válasz minimális volt az akut rotavírus fertőzés során, de gyakrabban a lábadozás során [29]. A születéskor jelenlévő antitestekkel ellentétben a T-sejtes immunitás általában hiányzott a korai csecsemőkorban (<6 months) developing much later in infancy and may therefore be a better indicator of active infant immunity than antibodies and distinguish from passive maternal immunity in very young infants [28]. 

Mind a T-sejtes, mind az antitestválaszok felerősíthetők a különböző fertőző rotavírustörzsek ellen, ami azt jelzi, hogy nem lehet egyértelműen megkülönböztetni a rotavírus P és G szerotípusait [29]. A rotavírus-specifikus CD4 T-sejtek pozitívan kapcsolódnak az antitestválaszokhoz, míg a szabályozó T-sejtek pozitív vagy negatív kapcsolatban állnak a rotavírus elleni antitestválaszsal [35]. Egy T-sejt-hiányos gyermekek körében végzett tanulmány tovább hangsúlyozta a T-sejtes immunitás és az antitestválasz közötti bensőséges összefüggést a rotavírus fertőzés megszüntetésével összefüggésben. Wood et al. krónikus rotavírus fertőzést írt le két veleszületett T-sejt-hiányos gyermekben [36].

Egy T-sejthiánnyal és akut rotavírus-hasmenéssel összefüggő porcszőr-hipopláziában szenvedő gyermeknél nem észleltek rotavírus elleni szérum antitest immunválaszt. Hasonlóképpen, nem figyeltek meg szignifikáns proliferatív választ a rotavírusra a hasmenés kezdete után kb. 1 évvel, és a hasmenés 18 hónapon át fennállt, amelyet gyenge súlygyarapodás és a kezelés ellenére sem tudott boldogulni a gyermek. Ugyanebben a vizsgálatban egy második, CHARGE veleszületett rendellenességgel és DiGeorge-szindrómával összefüggő T-sejt-hiányos gyermekben rotavírussal fertőzött gyermeknél a rotavírus IgG antitestválasz két hónappal a rotavírus fertőzés után nem volt kimutatható, és a kezelés ellenére ez a gyermek nem tudott boldogulni és meghalt 5 hónapos.

3.6. A CD4 és CD8 T-sejtek alacsony gyakorisággal keringenek az akut rotavírusban

Öt tanulmány számolt be a CD4 plusz és CD8 plusz T-sejtek alacsonyabb keringési gyakoriságáról az akut rotavírus fertőzésre adott válaszként. Egy vizsgálatban, míg az egészséges gyermekeknél normális arányban voltak CD3 plusz, CD4 plusz és CD8 plusz T-sejt alcsoportok, az akut rotavírusos hasmenésben szenvedő gyermekeknél szelektíven csökkent a CD4 plusz T-sejtek aránya és alacsony a CD4 plusz: CD8 plusz T-sejt aránya. arány [22]. Egyetlen rotavírusos hasmenésben szenvedő gyermek esettanulmánya depressziós CD4 plusz T-sejt gyakoriságot és CD4 plusz: CD8 plusz arányt mutatott ki akut fázisban, amely a fertőzés után egy hónapig fennmaradt, de a lábadozási időszakra normalizálódott [23].

Egy másik két vizsgálatban a rotavírusos hasmenésben szenvedő gyermekek közel fele abszolút lymphopéniában szenvedett, összehasonlítva azokkal a gyerekekkel, akik korábban rotavírus-fertőzöttek vagy nem voltak, de nem rotavírusos hasmenésben szenvedtek, és a gyermekek többsége akut<7 days after the onset of illness) rotavirus diarrhea had total whole blood lymphocyte counts less than the lower limit of the normal count range in healthy children [27,34]. 

Ezenkívül a korábban rotavírus-expozícióban szenvedő és a rotavírus-hasmenésben szenvedők közül csak kevesen voltak kimutatható citokintermelő rotavírus-specifikus CD4 vagy CD8 T-sejtek [27]. Hasonlóképpen, a rotavírus hasmenésben szenvedő gyermekek áramlási citometriás és génexpressziós T-sejt-analízise szignifikánsan alacsonyabb átlagos CD4 plusz és plusz CD4 plusz T-sejtek, CD8 plusz és plusz CD8 plusz T-sejtek, valamint T-sejtekhez kapcsolódó génexpressziót mutatott ki gyermekekben. rotavírusos hasmenéssel az akut fázisban, mint az egészséges kontrollokban. A lábadozási fázisban azonban ezeknek a T-sejt-populációknak a gyakorisága szignifikánsan megemelkedett az egészséges gyermekeknél megfigyelt szintre. Kivételesen egy rotavírusos hasmenésben szenvedő gyermeknél minimális csökkenést figyeltek meg a CD4 plusz és CD8 plusz T-sejtek gyakoriságában az akut stádiumban, de súlyosan csökkent a CD4 és CD8 T-sejt alcsoportjai a lábadozáskor [34]. A beoltott gyermekek körében a rotavírus antigénnel tapasztalt CD4 T-sejteket alacsony gyakorisággal mutatták ki két héttel az oltás után [31]. E vizsgálatok összefoglaló eredményeit a 4. táblázat tartalmazza.

3.7. A rotavírus szaporodó, segítő és citotoxikus T-sejt-profilja különbözik a gyermekeknél, mint a felnőtteknél és más stimulánsoknál

A 4. táblázat szerint csökkent válaszok és a proliferatív, segítő és citotoxikus T-sejtes válaszok eltérő profilja váltható ki a rotavírussal szemben a felnőtteknél vagy más stimulánsokkal szemben gyermekekben, amint az a 4. táblázatban látható. plusz Th1, CD4 plusz IL-13 plusz Th2 és CD8 plusz IFN- plusz citotoxikus T-sejteket rotavírus-hasmenésben szenvedő gyermekeken vizsgáltak, összehasonlítva a közelmúltban fertőzött, expozíciónak kitett és nem exponált egészséges felnőttekkel. Összehasonlításképpen a rotavírusnak kitett felnőtteknél szignifikánsan magasabb volt a rotavírus-specifikus Th1 és citotoxikus válaszok átlagos aránya, mint azoknál a gyerekeknél, akiknél a válaszok hasonlóak voltak az egészséges felnőtteknél megfigyeltekhez.

Míg azonban a Th1 és citotoxikus T-sejtes választ a rotavírus indukálta felnőtteknél és gyermekeknél is, a Th2 választ ezenkívül a rotavírus hasmenéses gyermekeknél is megfigyelték a Th1 válaszhoz hasonló gyakorisággal, de felnőtteknél nem [24]. Ezzel szemben Parra et al. A monofunkcionális CD4 plusz IFN-plusz és CD4 plusz TNF- plusz Th1 válasz dominanciáját mutatták mind felnőtteknél, mind gyermekeknél [30]. Egy másik tanulmány szerint a rotavírusra adott T-sejt-proliferatív válaszok általában gyengébbek voltak a prospektíven vizsgált gyermekeknél, mint a felnőtteknél, a felnőtteknél pedig szignifikánsan erősebb volt a T-sejt-proliferáció mind a szarvasmarha-, mind a humán rotavírus törzsekkel szemben, mint a gyermekek bármely korcsoportjában [26].

Egy tanulmány, amely a CD4 plusz IFN-plusz vagy IL-2 plusz Th1, CD4 plusz IL-13 plusz Th2, CD4 plusz IL-17 plusz Th17 és CD8 plusz IFN- plusz citotoxikus T gyakoriságát vizsgálta. A rotavírusos és nem rotavírusos hasmenésben szenvedő gyermekek sejtjei, összehasonlítva az egészséges és akut vagy lábadozó rotavírussal fertőzött felnőttekkel, hasonló megfigyeléseket találtak. A Th1, Th2 vagy Th17 rotavírus-specifikus T-sejtes választ csak csekély mértékben, vagy egyáltalán nem figyelték meg hasmenéses gyermekeknél, és csak kevés reakció volt Th1 és citotoxikus válasz, és csak azoknál a gyermekeknél figyelték meg, akiknél korábban volt kitéve akut rotavírus-hasmenésnek vagy fennállt.

A gyerekekkel ellentétben a felnőttek, egészségesek és akut fertőzöttek sokkal nagyobb hányada mutatott ki Th1 és citotoxikus T-sejtes választ [27]. Ezek az eredmények hasonlóak egy másik vizsgálathoz, amely kimutatta az IFN-, TNF-, GM-CSF, RANTES, MCP-1 és IL-10 szekrécióját a rotavírus által stimulált sejtekből felnőtteknél, de gyermekeknél nem [30] ].

Más vírusos és bakteriális stimulánsokhoz képest a keringő rotavírus-specifikus T-sejt-válaszok általában csökkentek. Míg a rotavírus szignifikánsan nagyobb proliferációját figyelték meg felnőtteknél, mint gyermekeknél, a mycobacterium-tisztított fehérjeszármazék (PPD) hatására gyermekeknél a proliferáció olyan magas volt, mint a felnőtteknél [26]. Egészséges gyermekek körében a rotavírus T-sejt-proliferációja általában alacsonyabb volt, mint a tetanusz toxoid (TT), a mycobacterium PPD antigénjei és a Coxsackie B4 vírus (CBV) antigénje elleni proliferáció [25,30]. Szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal IFN-, TNF- és IL{8}}termelő CD4 T-sejteket figyeltek meg a rotavírussal szemben, mint az influenzavírus-antigénekre adott válaszként gyermekeknél [30]

3.8. A rotavírus aktiválja a gyulladást elősegítő, szabályozó és bélrendszeri effektor T-sejt fenotípusokat

A gyermekeknél a rotavírusra adott T-sejtes immunválaszt fokozott aktivált és proinflammatorikus T-sejt-profil jellemzi (5. táblázat). A rotavírus-hasmenésben szenvedő gyermekek nagyobb arányban mutatnak proinflammatorikus T-helper 17 sejteket, amelyeket a perifériás vérben keringő pro-inflammatorikus IL-6 és IL-17 citokinek magasabb szintje egészít ki az akut fertőzés idején, mint az egészséges gyermekeknél [ 21]. Hasonlóképpen, egy rotavírus-gasztroenteritiszben szenvedő gyermek esetjelentése az IFN-t termelő helper és citotoxikus T-sejtek megnövekedett arányáról számolt be a fertőzés akut fázisában, bár ezek a szintek a lábadozás hatására csökkentek [23]. Hasonlóképpen, egy másik tanulmány pozitív korrelációt mutatott ki a rotavírusra adott T-sejt proliferatív válaszok és a proinflammatorikus IFN- és IL-4 citokinek hírvivő ribonukleinsav (mRNS) expressziója között egészséges gyermekekben [25].

Ezekhez az eredményekhez hasonlóan Wang et al. Feltárta, hogy a rotavírusos hasmenésben szenvedő gyermekeknél a limfocita aktivációs markereket, proinflammatorikus citokineket, kemokineket és immunfehérjéket kódoló gének akut stádiumában az egészséges gyerekekhez képest felfelé íveltek. Érdekes módon, bár a CD69 és CD83 limfocitaaktivációs markerek, valamint a B-limfociták differenciálódását, érését, aktiválását és túlélését kódoló gének génexpressziója magasabb volt, a proliferációban, differenciálódásban és aktivációban részt vevő gének expressziója csökkent. , túlélése és a T-limfociták homeosztázisa ezekben a rotavírussal fertőzött gyermekekben [34].

A rotavírusra adott proinflammatorikus T-sejtes válasz csökkent vagy megemelkedett szabályozó T-sejtes válasszal társulhat (5. táblázat). Dong és mtsai. azt találták, hogy a rotavírussal fertőzött gyerekekben szignifikánsan alacsonyabb volt a szabályozó T-sejtek aránya, mint az egészséges gyerekekben. Az alacsonyabb szabályozó sejtprofil a keringő immunszuppresszív IL-10 és TGF-citokinek szignifikánsan alacsonyabb szintjének felelt meg [21]. Ezzel szemben Mesa et al. kimutatta, hogy a rotavírus-specifikus CD4 és CD8 IFN-T-sejtes válasz TGF-függő szabályozó mechanizmusa akut rotavírus-gasztroenteritiszben szenvedő gyermekeknél hiányzik, de felnőtteknél jelen van, bár csak négy, illetve három felnőttet vizsgáltak, és kimutatta, hogy a csökkent keringés A rotavírus-specifikus T-sejtek gyakorisága nem a TGF-plusz szabályozó T-sejtek általi szabályozásnak köszönhető, mivel mind a rotavírus-fertőzött, mind az egészséges gyermekekben hasonló arányban fordultak elő ezek a keringő Treg-profilok [27]. Ezenkívül egy másik tanulmány pozitív korrelációt talált a T-sejt proliferatív válaszok és az immunszuppresszív IL-10 között, de a korábbi tanulmányokat alátámasztva ezt nem figyelték meg a TGF- esetében [25]. Egy másik tanulmány más gyulladást moduláló fehérjék, IL-1R antagonisták, IFN/receptorok és IFN-stimulált fehérjék fokozott expresszióját is kimutatta rotavírussal fertőzött gyermekekben [34].

Két tanulmány arról számolt be, hogy a rotavírussal tapasztalt T-sejtek jelentős része expresszál bél-homing markereket. Amint az 5. táblázatban látható, Rott és mtsai. az akut rotavírus fertőzés után lábadozó gyermekek körében magasabb T-sejt proliferatív válaszról számoltak be a rotavírusra a 4 7 hi lymphocyta populációban, mint a 4 7 − limfocita populációban, bár ez egy gyermektől kapott sejtadatokon alapult [33]. Hasonlóképpen, egy másik, rotavírussal beoltott gyerekek körében végzett tanulmány azt találta, hogy a rotavírus-antigénnel megtapasztalt CD4 plusz T-sejtek többsége 4 7 bél-homing markert expresszál, míg a legtöbb sejt mind a 4 7-et, mind a CCR9-et, a bél-homing markert [31] ].

4. Megbeszélés

Áttekintést adunk a rotavírus elleni T-sejtes immunválasz bizonyítékairól és jellemzőiről egészséges, rotavírussal fertőzött és beoltott gyermekeknél. Bár sok kutatási tanulmány készült, ezek közül csak nagyon kevés foglalkozik kifejezetten a gyermekek rotavírus elleni T-sejtek által közvetített immunitásával. Csak tizenhét cikket találtunk, amelyeket bele kell foglalni ebbe az áttekintésbe.

4.1. Összefoglaló megállapítások és következmények

Az azonosított vizsgálatok többsége a rotavírus-fertőzéssel kapcsolatos, és csak két tanulmány értékelte a rotavírus-oltásra adott T-sejt-válaszokat. Ez különösen meglepő, ha figyelembe vesszük az új rotavírus-vakcinák folyamatos fejlesztését és bevezetését [6,38], valamint azt a tényt, hogy a rotavírus vakcinák elleni védelem immunkorrelációi a mai napig megfoghatatlanok [7]. Ezen túlmenően a legkevesebb vizsgálatot afrikai gyerekeken végezték, ami aggodalomra ad okot, mivel ez a régió viseli a legnagyobb terhet a rotavírus hasmenés miatt [3], és a rotavírus vakcinák ebben a régióban folyamatosan csökkent teljesítményt mutatnak [17]. Ezek az eredmények rávilágítanak a T-sejtek által közvetített rotavírus elleni immunitás szerepének tisztázására irányuló kutatások hiányosságaira, hogy feltárják a vakcina elleni védelem immunkorrelációjaként rejlő lehetőségeket, valamint a rotavírus immunmechanizmusainak jobb megértésének szükségességét. Az ilyen kutatások különösen segítenének megérteni a vakcina csökkent immunogenitását afrikai gyermekeknél.

A T-sejtes immunitás szerepet játszik a gyermekek rotavírus elleni immunválaszában. A limfoproliferatív vizsgálatok bizonyítékot szolgáltattak a rotavírus-specifikus T-sejtek keringésére gyermekekben. A proliferáció hiánya újszülötteknél, minimális proliferáció csecsemőknél< 1 year old, and increasing proliferation with age are consistent with the exposure pattern to rotavirus in early life. However, the minimal rotavirus-specific T-cell proliferation in children aged below 1 year of age is of concern as rotavirus vaccines are administered within this period and vulnerability to rotavirus is highest in early infancy. While transplacental maternal antibody immunity is most probably important for protection in this age group, it may be necessary for new rotavirus vaccine formulations to incorporate designs allowing for enhanced T-cell activation such as the addition of adjuvants. 

Érdekes módon egyes újszülötteknél a rotavírus T-sejt-proliferációjának bizonyítéka is a méhen belüli vagy nagyon korai rotavírus-antigénekkel való érintkezés eredménye lehet, és ez az újszülöttkori rotavírus vakcina stratégiák szempontjából is jelentős. A születéskor beadott rotavírus vakcinákat fejlesztették ki, és biztonságosnak és nagyon hatékonynak találták újszülötteknél. Ez a születési dózisú oltás potenciálisan rotavírus-specifikus memória T-sejteket kölcsönözhet, így lehetőséget biztosítva a sejtközvetített védelemre az élet nagyon korai szakaszában [39]. Ez a korai védelem jelentős hatással lenne a rotavírus okozta terhek további csökkentésére az alacsony jövedelmű országokban, ahol a gyermekek jelentős része fertőződik meg rotavírussal, mielőtt megkapta volna az első vakcinadózist, amelyhez a vakcina szerokonverziója rossz [11,40 ].

A keresztreaktív T-sejtek számának növekedése az életkor előrehaladtával összhangban van a különböző rotavírustörzseknek való kitettséggel a gyermekek életkorának előrehaladtával. Ezek az eredmények továbbá arra utalnak, hogy a rotavírus-specifikus T-sejtek felismerik a különböző fertőző rotavírus szerotípusok által megosztott epitópokat, jelezve, hogy a T-sejtes immunitás keresztreaktív védelmet nyújthat. A rotavírusnak nagy a törzsi változatossága a G- és P-szerotípusok és genotípusok különböző kombinációi alapján, amelyeket a VP7, illetve VP4 vírusfehérjékkel szembeni antitest-reaktivitás szerint osztályoznak [8]. Rotavírus törzsek, amelyek emberekben fertőzéseket okoznak, és gyakran megfertőzik az idősebb gyermekeket<5 years are well known but evolutionary genetic mutation and reassortments eventually give rise to new strains [41]. 

Ez a megfigyelt T-sejt-proliferáció, függetlenül a fertőző G-szerotípustól, arra utal, hogy a rotavírus által kiváltott T-sejtes immunitás gyermekeknél nem G-szerotípus-specifikus, ami fontos a hatékony vakcina-stratégiák szempontjából. Például a Rotarix, egy monovalens G1P [8] rotavírus vakcina védelmet mutatott a nem vakcina szerotípusú rotavírustörzsek ellen, azonban a vakcinatörzsek áttörése még mindig megtörténik, és ezt a keresztreaktív immunitást milyen mértékben közvetítik T-sejtek vagy antitestválaszok. nem világos, és további vizsgálatot igényel [42]. Az összes keringő antitest, valamint a homotípusos és heterotípusos semlegesítő antitestek összefüggésben állnak a védelemmel, de nem teljes mértékben korrelálnak a védelemmel, ami arra utal, hogy más immunmechanizmusok, például ezek a keresztreaktív T-sejtek valószínűleg játszanak szerepet [7].

A rendelkezésre álló irodalom azt mutatja, hogy mind a memória B, mind a T-sejtes immunitás a rotavírus expozíció után alakul ki, és a T-sejtes válaszok szoros kapcsolatban állnak az antitestválaszsal. Ez az áttekintés gyakrabban észlelt T-sejtes válaszokat tárt fel gyermekeknél, amelyek szeropozitívak voltak, mint a rotavírus-specifikus antitestekre szeronegatívak, valamint másodlagos és elsődleges fertőzésekben. Az ellenanyag-válasz azonban tartósabb, és a T-sejtes válasz átmenetibb jellege miatt a gyermekeknél kimutatott T-sejtes immunitás valószínűleg a korábbi, nem pedig az aktív expozíciót tükrözi.

Ezért a csecsemőknél a T-sejtes immunitás hasznosabb lehet a gyermekspecifikus immunmemória mértékeként, és korai csecsemőkorban a fertőzésre adott válaszként passzívan szerzett anyai immunmemória megkülönböztetésére. Ezen túlmenően, a vakcinázással összefüggésben az effektor T-sejt-válaszok értékelése során a vakcinázást követő rövidebb időszakon belüli kimutatásra lenne szükség. Mindazonáltal mind a T-sejtek, mind az antitestválaszok kimutatása szükséges ahhoz, hogy megfelelően leírjuk a rotavírus elleni immunválaszt gyermekek fertőzésében.

A T-sejt-proliferáció bizonyítéka egyes gyermekeknél az antitest-titerek növekedésének hiányában a közvetlen T-sejtes immuneffektor által közvetített rotavírus-ellenes védelem létezésére utal gyermekeknél. A T-sejtek közvetlen effektor hozzájárulását rágcsálómodell-kimerülési és adoptív vizsgálatokban mutatták ki, ahol a CD8 T-sejtek kimerülése a rotavírus fertőzés késleltetett feloldódását eredményezte, a CD4 T-sejtek kimerülése pedig krónikus vírusürítéssel és teljes elvesztéssel járt. védelem [14], és a rotavírussal beindított CD4 és CD8 T-sejtek adoptív átvitele rövidebb rotavírus-szórást eredményezett [43]. Az ilyen egérkísérletek során a rotavírus elleni védelem jelentős elvesztését figyelték meg T-sejt-hiányos és T-sejt-receptor (TCR) knockout egerekben is, a rotavírus-fertőzés késleltetett megszűnése a CD4 plusz T-sejt alcsoport kimerülésének tulajdonítható. , míg a B-sejt- és TCR-hiányos egerek védettek maradtak [15]. Ebben az áttekintésben a T-sejtes immunitás közvetlen hatásait a károsodott rotavírus-ellenanyag-válasz, a krónikus vírusleadás és a T-sejtes immunhiányos gyermekeknél megfigyelt fertőzések megszüntetésének képtelensége példázza. A vakcinázással összefüggésben valószínű, hogy a nem szerokonvertáló gyermekeknél az antitestválasz többszörös változása alapján észlelt csökkent antitestválaszok nem feltétlenül jelentenek teljes mértékben csökkent védelmet, mivel a T-sejtes immunitás közvetlen védő és immunmemória funkciókat biztosíthat. A T-sejtes immunmemória hozzájárulása a vakcina immunogenitásának méréséhez hatással lehet a vakcina hatékonyságának mérésére.

A magasabb rotavírus CD4 T-helper sejt válasz és a rotavírus szeropozitivitás vagy magasabb neutralizáló IgG közötti pozitív kapcsolat gyermekeknél rávilágít a CD4 T-sejt segítő funkcióján keresztül nyújtott közvetett védelem különös fontosságára az antitestválasz kialakulásában. Az adoptív transzfer rágcsálómodellekben a rotavírussal előidézett CD4 T-sejtek és nem a CD8 T-sejtek a nyálkahártya immunitás szempontjából fontos szekréciós IgA fokozott termelésével és fenntartásával járnak együtt, és jelenleg mind a szérum IgA, mind az IgG értékes helyettesítő végpontként ismert. védelem [12]. Ezért, ezt figyelembe véve, azokban a régiókban, ahol a rotavírus vakcina gyenge teljesítménye van, szükség van ezeknek a CD4 T-sejteknek a részletes profiljának tisztázására a beoltott gyermekek antitestválaszának nagyságáról és semlegesítő képességéről. Az antitestválasz nagysága és fenntartása a kiváltott CD4 T-sejtes válasz jellemzőitől függhet. Az ilyen T-sejt-vizsgálatok hasznos betekintést nyújthatnak az ezekben a régiókban megfigyelt alacsonyabb vakcina immunogenitási és hatékonysági tendenciákba.

Gyermekeknél a rotavírusra adott CD4 és CD8 T-sejtes válaszok jellemzői túlnyomórészt a Th1, de a Th17 válaszokat is magukban foglalják. Az aktivált CD4 és CD8 T-sejtek, amelyek proinflammatorikus citokineket, különösen IFN- és IL-17-t szekretálnak, fontosnak tűnnek ebben az immunválaszban. Az IFN-citokin közvetlen vírusellenes hatással bír, és az IL-17 más immunsejtek toborzásán keresztüli védelem biztosításával jár, és mindkét citokin fontos szerepet játszik a rotavírus-fertőzés megszüntetésében [44]. Másrészt a szabályozó T-sejtek, amelyek a homeosztázis fenntartására irányuló erőfeszítések során elnyomhatják a proinflammatorikus immunválaszt, szintén előfordulnak a rotavírusra adott válaszként. A szabályozó T-sejtek negatív vagy pozitív hatással lehetnek a rotavírus fertőzésre vagy vakcinázásra adott immunválaszra. Ez az áttekintés feltárta az IL10 plusz és a FOXP3 plusz szabályozó T-sejteket, mint különálló alpopulációkat, amelyek ellentétes hatással vannak a rotavírus antitest immunitására. Ebben az összefüggésben a CD4 plusz /CD8a plusz CCR6 plusz CXCR6 plusz Treg sejtek különálló populációját azonosították az emberi vastagbélben, amely reagál a széklet baktériumfajaira és IL-10 termel [45]. Ezek a sejtek valóban eltérő eredményeket eredményezhetnek a rotavírus fertőzés során, összehasonlítva a FOXP3 és Treg társaikkal. Élő, legyengített rotavírus vakcinák esetében ezeknek a Th1 és Th17 gyulladásos és FOXP3 plusz és IL-10 plusz szabályozó T-sejt-profiloknak a gyermekeknél történő felmérése betekintést nyújthat a vakcina megfigyelt immunogenitásába.

Ezeken a hagyományosan vizsgált CD4 és CD8 T-sejt alcsoportokon kívül a közelmúltban azonosítottak veleszületett-szerű T-sejteket, mint például a gamma-delta T-sejteket (δT), a nyálkahártyához kapcsolódó invariáns T-sejteket (MAIT) és a természetes gyilkos T-sejteket. sejtek (NKT) feldúsultak a nyálkahártya szöveteiben, és arról számoltak be, hogy védő effektor aktivitást biztosítanak az emberi bélfertőzések ellen. Közvetlen citokinhatáson vagy közvetetten más immuneffektor sejtek citokinválaszainak toborzásán keresztül ezekről a veleszületett-szerű T-sejtekről azt feltételezték, hogy korai vírusellenes immunvédelmet nyújtanak a veleszületett immunitás és az adaptív immunitás kiváltása közötti határfelületen, és összefüggésbe hozhatók a gátolt vírusokkal. fontos humán víruspatogének replikációja [46,47]. Sürgősen meg kell fontolni ezen atipikus T-sejt profilok jellemzését, valamint azt, hogy hogyan viszonyulnak a hagyományos CD4 és CD8 T-sejt alcsoportokhoz a megfigyelt rotavírus fertőzés vagy vakcina immunogenitás tekintetében.

A gyermekekben keringő rotavírus-specifikus T-sejtek általában alacsony gyakorisággal fordulnak elő az akut, mint a lábadozó fázisban, és sokkal gyengébbek, mint a felnőtteknél és más kórokozókkal szemben. A rotavírus-specifikus T-sejtek gyakoriságának csökkenése a kezdeti válaszban a keringésből a bélnyálkahártya priming helyekre történő migrációjának közvetlen következménye lehet, hogy végrehajtsák az effektor funkciót. Ezt támasztja alá a szakirodalom, amely magasabb T-sejt-proliferációt dokumentál a 4 7 hi alcsoporton belül, és nagyobb arányban reagálnak a rotavírus 4 7 vagy CCR9 bél-homing markereket expresszáló CD4 T-sejtekre. A jelenlegi élő, gyengített orális rotavírus-vakcinák célja, hogy utánozzák a természetes fertőzések elleni védekezést a bélben. Az, hogy az ilyen vakcinák milyen mértékben váltják ki ezeket a bélbaktérium effektor T-sejt fenotípusokat, összefügghet a vakcinázás védő hatásával. Az új, parenterálisan beadott rotavírus-vakcinák bevezetésével azt is meg kell vizsgálni, hogy képesek-e kiváltani ezeket a bélrendszeri fenotípusokat. Míg az egérmodellek dokumentálták a nyálkahártya-immunitás kialakulását a parenterális vakcináció következtében [48], a bélbaktérium-rotavírus-specifikus T-sejtek keletkezése a parenterális rotavírus vakcinával beoltott gyermekeknél még meghatározásra vár, bár a klinikai vizsgálatok során a vírus terjedésének csökkenését figyelték meg. Az eddig elvégzett vizsgálatok helyi nyálkahártya effektorok létrehozását feltételezték [49]. Ezért fontos lesz olyan vizsgálatokat végezni, amelyek értékelik a rotavírus elleni vakcináció által kiváltott homing fenotípusokat, amelyek befolyásolhatják a bélben a rotavírus elleni védelem effektor képességeit.

Ha összehasonlítjuk a tuberkulinnal, a tetanusz toxoiddal és az influenza eredetű antigénekkel, amelyek ellen gyermekkori vakcinákat is beadnak, a rotavírus antigén által kiváltott T-sejt-válaszok csökkentek. Az antigén-specifikus válaszok korai életkorban bekövetkező ilyen eltéréseinek okai közé tartozhat az antigén-specifikus prezentáció immunrendszeri diszfunkciója, valamint az antigén-specifikus T-sejt-aktiváció, proliferáció és effektor és memóriageneráló funkciók különbségei. A rotavírusra reagáló T-sejt-fenotípusok jobb megértése ebben az összefüggésben kiaknázható az immunitás javítására [50]. Figyelembe véve a T-sejt fenotípusok szerepét a gyermek fertőzésekre vagy védőoltásokra adott immunválaszában, fontos, hogy a gyermekek immunválaszának értékelésekor figyelembe vegyék azokat a kórokozókat, amelyek erős moduláló hatással bírnak ezekre a T-sejt-populációkra. Például kimutatták, hogy a citomegalovírus, egy mindenütt jelenlévő kórokozó és egy erős T-sejt-modulátor befolyásolja az immunrendszer és a vakcina által kiváltott T-sejt-profilokat gyermekeknél [51,52], de nem állnak rendelkezésre adatok a rotavírus elleni T-sejtekre gyakorolt ​​moduláló hatásáról. sejtimmunitás gyermekeknél.

4.2. Erősségek és korlátok

Legjobb tudomásunk szerint ez az első szisztematikus áttekintése a gyermekek rotavírusra adott T-sejt-válaszáról, világosan meghatározott keresési és szűrési stratégiát alkalmazva a meglévő irodalom megszerzése érdekében. Tanulmányunk áttekintést ad a rotavírus vakcinák bevezetése előtt és után végzett kutatásokról, és bizonyítékokkal szolgál, amelyek alátámasztják, hogy több kutatásra van szükség a gyermekek T-sejt által közvetített immunitásával kapcsolatban, nemcsak a fertőzéssel, hanem az oltással kapcsolatban is. Ez az áttekintés a szakirodalom jelenlegi ismereteit nyújtja a T-sejtek rotavírusra adott válaszának különböző alcsoportjairól és jellemzőiről, beleértve az általános proliferációt, a specifikus fenotípusokat, a funkcionális citokinszekréciót és a migrációs profilokat. Az áttekintés kiterjedt a T-sejtes válaszok és a széles körben vizsgált antitestválaszok kapcsolatára is.

Ebben az áttekintésben a korlátok elsősorban az azonosított vizsgálatok természetéből adódnak. A vizsgálatok jelentős része, különösen a korábban végzettek, limfoproliferatív aktivitásról számoltak be a T-sejtes immunitás jelzéseként. Értelmezésük során azonban óvatosnak kell lenni, mivel a kimutatott proliferáció magában foglalja a veleszületett és B-sejtek proliferációját is. A limfoproliferatív alapú mérések, bár betekintést nyújtanak a T-sejtes immunitásba, nem nyújtanak specifikus T-sejtes immunitási adatokat a jelenlegi fejlettebb technikákhoz, például a többszínű áramlási citometriához képest. Ezen túlmenően, négy vizsgálattól eltekintve, a legtöbbet az elmúlt évtizedben végezték, és ezért nem alkalmaztak újabb immunológiai módszereket, például magasabb sejtmarker paraméterű áramlási citometriát, hogy átfogóbb T-sejt ismereteket nyújtsanak.

Egy másik korlát az, hogy az azonosított vizsgálatok sokféle immunstimulánst használtak a rotavírus T-sejt-válaszok értékelésére, amelyek különböző rotavírus törzseket vagy mitogéneket tartalmaztak, és eltéréseket mutattak a T-sejt-kimenetek jelentési formátumában. Ez nagy módszertani heterogenitást vezetett be, amely nagy kihívást jelentett a szolgáltatott bizonyítékok mennyiségi szintézisében. Ezenkívül számos tanulmányban és még inkább a jóval korábban végzett vizsgálatokban hiányzott a statisztikai adatok megfelelő jelentése, és egyes tanulmányok esetében a minták mérete nagyon kicsi volt, ami megnehezítette az eredmények általánosítását.

5. Következtetések

A T-sejtek szerepet játszanak a gyermekek rotavírus elleni immunválaszában. Ez az áttekintés azt mutatja, hogy ezek a válaszok heterotípusosak, és bár alacsony keringési szinten vannak jelen, és kevésbé perzisztensek, mint az antitestek, kimutathatók gyermekekben, és ismételt expozícióval alakulhatnak ki. Mind a CD8, mind a CD4 T-sejt alcsoportok részt vesznek ebben a válaszban, és elsősorban Th1 és bél-homing fenotípusúak. Mindazonáltal kevés a T-sejt-vizsgálat, nagy a módszertani különbség, és hiányzik az elegendő mennyiségi adatkészlet, amely a T-sejt-immunitást közvetlenül a rotavírus-fertőzés elleni védelemhez vagy a rotavírus-vakcinák immunogenitásához kötné. Ezért elengedhetetlen, hogy további kutatásokat végezzenek a rotavírus elleni T-sejtes válaszok vizsgálatára, és ebben a populációban szükség van a rotavírus-specifikus T-sejt-vizsgálatok szabványosítására.

Afrika aránytalanul nagy terhet visel a rotavírus okozta hasmenéses betegség miatt, és sürgős kutatásra van szüksége ezen a területen. Az ilyen vizsgálatok azt is megállapíthatják, hogy az afrikai gyermekeknél megfigyelt alacsonyabb, vakcina által kiváltott rotavírus elleni antitestek korlátozott vagy károsodott T-sejt-válasznak tulajdoníthatók-e. Szintén foglalkozni kell a veleszületett-szerű T-sejt alcsoportokkal és több fenotípusos marker bevonásával fejlettebb immunológiai vizsgálatok segítségével, hogy átfogó T-sejt immunológiai adatokat kapjunk. A rotavírus-vakcinológiában fontos lesz felmérni a T-sejtes immunitás kapcsolatát a szerokonverziós rátákkal és a rotavírus fertőzés elleni klinikai védelemmel. Az ilyen kutatások jó alapot jelenthetnek a T-sejtek, mint a védelem potenciális immunrendszeri korrelációinak további feltárásához, és megalapozhatják a következő generációs vakcinák kifejlesztését.

A szerző hozzájárulásai:

Fogalomalkotás, NML és RC; módszertan, NML, SB, CC, MS és ONC; írás – eredeti tervezet előkészítése, NML; írás – áttekintés és szerkesztés, MRG, SB, CC, MS, ONC és RC; felügyelet, MRG és RC; finanszírozás megszerzése, NML és RC Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás:

Ezt a munkát az NML-nek odaítélt Wellcome Trust támogatás [211356/Z/18/Z] és az RC-nek ítélt Európai Unió Senior Fellowship ösztöndíja által támogatott EDCTP2 program (TMA2016SF-1511-ROVAS{{5}) támogatta. }).

Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata:

Nem alkalmazható.

Tájékozott beleegyező nyilatkozat:

Nem alkalmazható.

Adatelérhetőségi nyilatkozat:

Az adatokat a cikk tartalmazza.

Köszönetnyilvánítás:

Az NML elismeri a Zambiai Fertőző Betegségek Kutatóközpontját (CIDRZ) és a CIDRZ Belgyógyászati ​​Betegség- és Vakcinakutató Egységet a szisztematikus felülvizsgálat elvégzéséhez nyújtott erőforrásokért és támogatásért.

Összeférhetetlenség:

A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmány megtervezésében; az adatok gyűjtésében, elemzésében vagy értelmezésében; a kézirat megírásában, vagy az eredmények közzétételéről szóló döntésben.

Hivatkozások

1. Kotloff, KL; Nataro, JP; Feketehegesztő, WC; Nasrin, D.; Farag, TH; Panchalingam, S.; Wu, Y.; Koca, SO; Sur, D.; Breiman, RF; et al. A csecsemők és kisgyermekek hasmenéses betegségeinek terhe és etiológiája a fejlődő országokban (Global Enteric Multicenter Study, GEMS): Prospektív, eset-kontroll vizsgálat. Lancet 2013, 382, ​​209–222. [CrossRef]

2. Kotloff, KL; Nasrin, D.; Feketehegesztő, WC; Wu, Y.; Farag, T.; Panchalingham, S.; Koca, SO; Sur, D.; Zaidi, AKM; Faruque, ASG; et al. Az alacsony és közepes jövedelmű országokban élő csecsemők és gyermekek kevésbé súlyos hasmenéses epizódjainak előfordulása, etiológiája és káros klinikai következményei: 12-hónapos eset-kontroll vizsgálat a Global Enteric Multicenter folytatásaként Tanulmány (GEMS). Lancet Glob. Egészségügy 2019, 7, e568–e584. [CrossRef] [PubMed]

3. Troeger, C.; Blacker, BF; Khalil, IA; Rao, PC; Cao, S.; Zimsen, SRM; Albertson, SB; Stanaway, JD; Deshpande, A.; Abebe, Z.; et al. Becslések a hasmenés globális, regionális és nemzeti morbiditásával, mortalitásával és etiológiájával kapcsolatban 195 országban: A szisztematikus elemzés a Global Burden of Disease Study 2016-hoz. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 1211–1228. [CrossRef]

4. Burnett, E.; Jonesteller, CL; Tate, JE; Yen, C.; Parashar, UD A rotavírus elleni védőoltás globális hatása a gyermekkori kórházi kezelésekre és a hasmenés okozta halálozásra. J. Infect. Dis. 2017, 215, 1666–1672. [CrossRef] [PubMed]

5. Parashar, UD; Johnson, H.; Steele, AD; Tate, JE A rotavírus elleni védőoltás egészségügyi hatása a fejlődő országokban: haladás és előrelépés. Clin. Megfertőzni. Dis. 2016, 62, S91–S95. [CrossRef]

6. Burke, RM; Tate, JE; Kirkwood, CD; Steele, AD; Parashar, UD Jelenlegi és új rotavírus vakcinák. Curr. Opin. Megfertőzni. Dis. 2019, 32, 435–444. [CrossRef]

7. Angel, J.; Steele, AD; Franco, MA A rotavírus vakcinák elleni védelem összefüggései: Lehetséges alternatív vizsgálati végpontok, lehetőségek és kihívások. Zümmögés. Vakcina. Immunother. 2014, 10, 3659–3671. [CrossRef]

8. Desselberger, U. Rotaviruses. Virus Res. 2014, 190, 75–96. [CrossRef]

9. Velázquez, FR; Matson, DO; Calva, JJ; Guerrero, ML; Morrow, AL; Carter-Campbell, S.; Üveg, RI; Estes, MK; Pickering, LK; Ruiz-Palacios, GM Rotavírus fertőzés csecsemőknél, mint védelem a későbbi fertőzések ellen. N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1022–1028. [CrossRef]

10. Desselberger, U.; Huppertz, H.-I. Immunreakciók rotavírus fertőzésre és oltásra, valamint a védelem kapcsolódó összefüggései. J. Infect. Dis. 2011, 203, 188–195. [CrossRef]

11. Chilengi, R.; Simuyandi, M.; Beach, L.; Mwila, K.; Becker-Dreps, S.; Emperador, DM; Velasquez, DE; Bosomprah, S.; Jiang, B. Az anyai immunitás és a rotavírus vakcina immunogenitásának társulása zambiai csecsemőknél. PLoS ONE 2016, 11, e0150100. [CrossRef]

12. Baker, JM; Tate, JE; Leon, J.; Haber, MJ; Pitzer, VE; Lopman, BA Postvaccination Serum Antirotavirus Immunoglobulin A as a Correlate Against Against Rotavirus Gastroenteritis Across Settings. J. Infect. Dis. 2020, 222, 309–318. [CrossRef]

13. Lee, B.; Carmolli, M.; Dickson, DM; Colgate, ER; Diehl, SA; Uddin, MI; Islam, S.; Hossain, M.; Rafique, TA; Bhuiyan, TR; et al. A rotavírus-specifikus immunglobulin A válaszok károsodtak, és a csecsemők védelmének szuboptimális korrelációjaként szolgálnak Bangladesben. Clin. Megfertőzni. Dis. 2018, 67, 186–192. [CrossRef]

14. McNeal, MM; Rae, MN; Ward, RL Bizonyíték arra, hogy a rotavírus fertőzés egerekben történő megszűnése a CD4 és CD8 sejtfüggő aktivitásoknak köszönhető. J. Virol. 1997, 71, 8735–8742. [CrossRef]

15. McNeal, MM; VanCott, JL; Choi, AH; Basu, M.; Flint, JA; Stone, SC; Clements, JD; A Ward, RL CD4 T-sejtek az egyetlen limfociták, amelyekre szükség van az egerek rotavírus-szórás elleni védelmére kiméra VP6 fehérjével és az LT(R192G) adjuvánssal végzett intranazális immunizálás után. J. Virol. 2002, 76, 560–568. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com