Az amiloid szerkezetek és betegségek megértése: folyamatos kihívás az egészségkutatásban

A neurodegeneratív rendellenességek (NDD-k), köztük az Alzheimer-, a Parkinson- és a Huntington-kór, a rendellenességek egy igen elterjedt osztálya, amelyekben az idegrendszerben az aberráns aggregátumok, az úgynevezett amiloidok jelen vannak [1]. Az amiloidogén fehérjék viszonylag kicsi, jellemzően oldható és belsőleg rendezetlen fehérjék, amelyek jelentős konformációs átrendeződéseken mennek keresztül, amelyek egy aggregációs és önszerveződési folyamathoz kapcsolódnak, ami végső soron az amiloid fibrilláknak nevezett fibrilláris aggregátumok képződéséhez vezet.

Kattintson ide az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór elleni herbához

Annak ellenére, hogy az utóbbi években megnőtt az érdeklődés az amiloidogén fehérjék önszerveződése iránt [2], egyre több multidiszciplináris tudományos megközelítés, az ép fehérje-prekurzoraikból képződött amiloid fibrillumok atomszerkezetének feltárása és a fibrillákkal kapcsolatos mechanizmusok. megfoghatatlanok maradtak.

Az elmúlt néhány évtizedben kiterjedt erőfeszítések történtek új inhibitorok és modulátorok kifejlesztésére, amelyek potenciális terápiás szerek az amiloidogén fehérje aggregáció és az amiloid betegség kialakulásához [3]. Mindeddig azonban a gyógyszeres terápiákat szinte kizárólag tüneti előnyök biztosítására alkalmazták, és továbbra is sürgős szükség van pontos diagnosztikai megközelítésekre és innovatív terápiákra, amelyek képesek megelőzni vagy késleltetni a betegség kialakulását. Ahogyan Jin et al., ebben a különszámban elegánsan ismertették. [4] szerint az amiloidogén fehérjék vonzó potenciális biomarkerek a neurodegeneratív betegségekben, de diagnosztikai sikerük összefonódik a kombinált kimutatási stratégiák kifejlesztésével, amelyek más típusú biomarkereket, szervrendszereket és ultra-érzékeny technológiákat foglalnak magukban.

Számos tanulmány kimutatta, hogy a transztiretin (TTR), a pajzsmirigyhormonok (TH) és az A-vitamin jól ismert transzportere, a béta-amiloid (A) jelentős megkötője az agy-gerincvelői folyadékban, és alapvető szerepet játszik az A-aggregáció elnyomásában neurodegeneratív patológiákban. [5]. Amint azt Saponaro et al. [6] szerint a TTR/A komplex az Alzheimer-kór (AD) lehetséges biomarkereként jelenik meg, rávilágítva a TTR stabilizátorokban rejlő lenyűgöző potenciálra, mint az AD terápiás beavatkozásának új célpontjaira.

A mágneses magrezonancia (NMR) spektroszkópia, a számítási szimuláció és a biokémiai vizsgálatok kombinálásával Kim et al. [7] azt találta, hogy a difenil-metán alapú pajzsmirigyhormon analógok kis sorozata, beleértve a jól jellemzett lipidcsökkentő szert, a Sobetirome-ot [8], eredeti nevén GC-1, valamint a közelmúltban kifejlesztett TR szelektív agonistát, az IS25-öt és annak prodrugját, a TG68-at. 9,10] TTR stabilizátorként és a TTR aggregáció hatékony szuppresszoraként működnek, tovább bővítve a tiromimetikumok többfunkciós terápiás molekulák potenciálját a TTR-rel kapcsolatos patológiákban, beleértve az NDD-ket is.

Ezenkívül a Bcl-xL, az apoptózis szabályozásában részt vevő túlélést elősegítő fehérje [11] korábban beszámoltak róla, hogy különféle típusú rostokat képez, a natívtól az amiloid konformációig. A Bcl-xL amiloidogén konformációi ellen irányuló specifikus monoklonális antitestek (mAb-k) kifejlesztésével Gonneaud és mtsai. [12] tudták kimutatni a Bcl-xL jelenlétét amiloid aggregátumokban neuroblasztóma SH-SY5Y sejtvonalakban.

Ezért ezek az mAb-k tovább segíthetik az új diagnosztikák és terápiák kifejlesztését azáltal, hogy a Bcl-xL-t stratégiai célpontként használják ki az NDD-k számára. Fontos megjegyezni, hogy bár a monoklonális antitestek sikeres alkalmazása az AD terápiájában még mindig vita tárgyát képezi [13], 2020 októberében az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) elfogadta a Biogen monoklonális Aducanumab antitestét potenciális AD-gyógyszerként, csakúgy, mint a Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) 2021 júniusában.

Robinson és munkatársai jelentésében [14] leírtak szerint a peptid alapú A-aggregáció-gátlók potenciális megelőző stratégiák, amelyek a monoklonális antitestekhez (mAb-k) képest bizonyos előnyökkel járnak, beleértve az alacsony immunológiai profilt, a kis méretet és a hangolható, gyógyszeres hatást. mint jellemzők. Egér hippocampális eredetű HT22 sejtek felhasználásával a szerzők kimutatták, hogy a tesztelt szintetikus pszeudopeptid inhibitorok közül kettő, nevezetesen az SG inhibitorok, amelyeket racionális gyógyszertervezési megközelítéssel fejlesztettek ki, és amelyekről azt jósolták, hogy anti-párhuzamos orientációban kötik az A-t, neuroprotektív hatást mutattak az A-val szemben. 1–42).

Másrészt, egy harmadik inhibitor, amelyről azt jósolták, hogy párhuzamosan kötődik A-val, nem volt neuroprotektív. Azt is kimutatták, hogy az SG-inhibitorok mirisztoilezése, amelynek célja a vér-agy gáton (BBB) ​​való átjutás fokozása, citotoxicitást eredményezett. Összességében három különböző módszertani megközelítés alkalmazásával, beleértve a molekuláris dinamikai szimulációkat, az egymolekulás biofizikai vizsgálatokat és az in vitro sejtéletképességi vizsgálatokat, Robinson et al. alapvető támpontokat adott az A toxicitás elleni peptid aggregáció-gátlók jövőbeni fejlesztéséhez. A szérum amiloid A (SAA) az egyik legfontosabb prekurzor amiloid fehérje, és létfontosságú lépést játszik az amiloid A (AA) amiloidózisban [15].

Tanulmányukban Lin és mtsai. [16] kimutatta, hogy a rozmarinsav (RA), amely az amiloid (A ) aggregációjának jól ismert gátlója, gátló aktivitást mutatott az SAA aggregáció ellen in vitro egy mikroliteres nagy áteresztőképességű kvantumszűrő (MSHTS) rendszer alkalmazásával. -pont nanoszondák. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az RA étrendi bevitele fokozta a vér amiloid aggregációt gátló aktivitását és elnyomta az SAA lerakódását a szervekben.

Ez a tanulmány azt is bemutatta, hogy az MSHTS rendszer alkalmazható in vitro szűrésre és a vér által adszorbeált metabolizált élelmiszerek átfogó aktivitásának monitorozására. A legújabb adatok azt mutatják, hogy a molekuláris chaperonok és a chaperonszerű fehérjék gátolhatják a patológiás amiloid fibrillumok képződését [17]; ezért a közelmúltban javasolták az amiloidózis chaperon-alapú kezelését [18].

Míg azonban számos tanulmány azt mutatja, hogy ezek a fehérjék specifikusan és hatékonyan célozhatók az amiloid betegség progressziójának lassítására vagy megelőzésére, az érett amiloid fibrillákra gyakorolt ​​hatásuk jelenleg sokkal kevésbé vizsgált probléma. Tekintettel arra, hogy az amiloidózist gyakran a betegség késői stádiumában észlelik, amikor már nagyszámú amiloid plakk halmozódott fel a páciens testében, az érett amiloid fibrillumok megcélzása kiemelten fontos a progresszív amiloidózis kezelésében.

Ezzel kapcsolatban Stepanenko et al. [19] kimutatta, hogy egy hősokk-fehérje, az alfa-B-kristallin, amely képes gátolni a fibrillogenezist és nagy mennyiségben megtalálható az amiloid plakkok részeként, képes az érett amiloidok lebomlását indukálni azáltal, hogy csökkenti ezen fehérje-aggregátumok rendezettségét. fiziológiás körülmények között. A szerzők hangsúlyozzák, hogy a chaperonok és chaperonszerű fehérjék aktivitása Janus fejjellemzőkkel rendelkezik, amelyek patofiziológiai megnyilvánulása függhet a sejtes proteosztázis egyensúlyától. Ezért figyelembe kell venni, hogy az amiloidózis chaperon-alapú terápiája különös óvatosságot igényelhet.

Annak ellenére, hogy jelenleg a születőben lévő A monomerek részvétele az AD kóros útjában a legrelevánsabb [20, 21], egy kialakuló perspektíva azt sugallja, hogy az amiloidogén útvonalon kívülre kerülő naszcens A fiziológiai és védő szerepet játszik, különösen az agyban [22]. Rondelli és mtsai. [23] arról számolt be, hogy amikor a szülő amiloid prekurzor fehérjéről (APP) lehasad, a születőben lévő A monomer kölcsönhatásba léphet a közeli membránkörnyezettel a cél felé vezető úton.

Ezért egy innovatív integrált megközelítéssel, amely kisszögű neutronszórást (SANS), differenciális pásztázó kalorimetriát, röntgenszórást és neutron reflektometriát (NR) tartalmaz, a szerzők megfigyelhették az A monomerek membránokkal való kölcsönhatásának részleteit. , invazivitás nélkül.

Munkájuk során különösen az derült ki, hogy a monomer-membrán kapcsolat szabályait és az ebből eredő szerkezeti hatásokat a membrán kémiai-fizikai tulajdonságai határozzák meg, nem pedig az A peptid variánsai. Érdekes módon felfedték az A monomerek ismeretlen szerkezeti szerepét is a szomszédos komplex membránok feszülésének indukálásában, ezáltal befolyásolva a sejt-sejt adhézió és a sejtmozgás alapvető szerkezeti eseményét. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a káros ingerekre válaszul az agy helyreállító mechanizmusokat helyezzen el, amelyek elsősorban az asztrociták és a mikroglia védő funkciójára támaszkodnak [24].

Amint azt Lana et al. áttekintésükben [25] az asztrociták és a mikrogliák összehangolt tevékenysége az idegsejtek triádjainak kialakításában segít a veszélyjelzések felismerésében és a sérült neuronok vagy neuronális törmelékek fagocitózissal történő ártalmatlanításában.

A degeneráló idegsejteket elnyeli a mikroglia, és a reaktív asztrociták együttműködnek a fagocitáló eseményben, esetleg megakadályozva a káros neuronális törmelékek terjedését a szövetben. Nevezetesen, az asztrociták és a mikroglia közötti kölcsönös kölcsönhatás erényes/ördögi köröket eredményezhet, amelyek eltérőek a különböző agyi régiókban. Lana és munkatársai szerint az asztrociták és mikrogliák eltérő reaktivitása a hippokampusz CA1 és CA3 területein az A-lerakódás transzgénikus egérmodelljében (TgCRND8 egerek) [26] felelős lehet a két terület eltérő érzékenységéért. sértések.

Ezért a glia térbeli különbségeinek és szerepeinek megértése lényegesen hozzájárul annak felméréséhez, hogy ezek a kölcsönhatások hogyan befolyásolhatják a betegség állapotát és progresszióját, és kulcsfontosságú lesz az AD terápiás beavatkozásainak azonosításához. Összefoglalva, az ebben a különszámban megjelent cikkek jelentős mértékben hozzájárulnak az amiloid szerkezetek és az NDD-kben betöltött szerepük folyamatos megértéséhez. Öröm a vendégszerkesztőnek, hogy hálás köszönetét fejezi ki minden szerzőnek a jelen Különszámhoz való jelentős hozzájárulásukért, valamint a pontos diagnózishoz és terápiás beavatkozásokhoz szükséges ismeretek fejlesztéséért.

Milyen mechanizmussal kezeli a Cistanche az Alzheimer-kórt és a Parkinson-kórt?

A Cistanche számos bioaktív vegyületet tartalmaz, amelyek potenciális terápiás hatással lehetnek az Alzheimer-kórra (AD) és a Parkinson-kórra (PD). A Cistanche egyik fő mechanizmusa az immunrendszer moduláló képessége, különösen az immunsejtek és jelzőmolekuláik termelésének fokozása révén. Ez az immunmoduláció segíthet csökkenteni a gyulladást az agyban, ami az AD és a PD közös jellemzője. Ezenkívül egyes tanulmányok azt sugallják, hogy a Cistanche antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek szintén segíthetnek megvédeni az agyat az oxidatív stressz okozta károsodásoktól. Az oxidatív stressz egy másik tényező, amely összefüggésbe hozható az olyan neurodegeneratív betegségek kialakulásával, mint az AD és a PD. Végül a Cistanche olyan vegyületeket tartalmaz, mint az echinakozid, az akteozid és a verbaszkozid, amelyekről kimutatták, hogy megvédik a neuronokat a károsodástól és elősegítik túlélésüket. A neuronok egészségének támogatásával a Cistanche segíthet lelassítani az AD és a PD progresszióját.

Referencia

1. Jellinger, KA Patogén fehérjék közötti kölcsönhatás neurodegeneratív betegségekben. J. Cell. Mol. Med. 2012, 16, 1166–1183. [CrossRef]

2. Iadanza, MG; Jackson képviselő; Hewitt, EW; Ranson, NA; Radford, SE Új korszak az amiloid szerkezetek és betegségek megértésében. Nat. Rev. Mol. Sejt. Biol. 2018, 9, 4517. [CrossRef]

3. Giorgetti, S.; Greco, C.; Tortora, P.; Aprile, FA Targeting amiloid aggregáció: A stratégiák és mechanizmusok áttekintése. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2677. [CrossRef]

4. Jin, Y.; Vadukul, DM; Gialama, D.; Ge, Y.; rigó, R.; fehér, JT; Aprile, FA Az amiloidogén fehérjék diagnosztikai lehetőségei. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4128. [CrossRef]

5. Li, X.; Buxbaum, JN A transzthyretin és az agy újralátogatása: A transztiretin neuronális szintézise védelmet nyújt az Alzheimer-kórban? Mol. Neurodegener. 2011, 6, 1–17. [CrossRef] [PubMed]

6. Saponaro, F.; Kim, JH; Chiellini, G. Transztiretin stabilizálása: Egy kialakulóban lévő stratégia az Alzheimer-kór kezelésére? Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8672. [CrossRef] [PubMed]

7. Kim, B.; Ko, YH; Runfola, M.; Rapposelli, S.; Ortore, G.; Chiellini, G.; Kim, JH Difenil-metán alapú tiromimetikus gátlók transztiretin amiloidózishoz. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3488. [CrossRef]

8. Tancevski, I.; Demetz, E.; Eller, P. Sobetirome: Szelektív thyromimetikum a diszlipidémia kezelésére. Legutóbbi Pat. Cardiovasc. Drug Discov. 2011, 6, 16–19. [CrossRef] [PubMed]

9. Runfola, M.; Sestito, S.; Bellusci, L.; La Pietra, V.; D'Amore, VM; Kowalik, MA; Chiellini, G.; Gul, S.; Perra, A.; Columbano, A.; et al. Új TR szelektív agonisták tervezése, szintézise és biológiai értékelése ADME-toxicitás elemzéssel. Eur. J. Med. Chem. 2020, 188, 112006. [CrossRef] [PubMed]

10. Saponaro, F.; Sestito, S.; Runfola, M.; Rapposelli, S.; Chiellini, G. Szelektív pajzsmirigyhormon receptor-béta (TR ) agonisták: Új perspektívák a metabolikus és neurodegeneratív rendellenességek kezelésében. Elülső. Med. 2020, 7, 331. [CrossRef]

11. Sattler, M.; Liang, H.; Nettesheim, D.; Meadows, RP; Harlan, JE; Eberstadt, M.; Yoon, HS; Shuker, SB; Chang, BS A Bcl-xL-Bak peptidkomplex szerkezete: Az apoptózis szabályozói közötti felismerés. Science 1997, 275, 983–986. [CrossRef] [PubMed]

12. Gonneaud, A.; Fakhir, F.-Z.; Landas, E.; Le Tallec, E.; Chartier-Garcia, E.; Almunia, C.; Chenal, A.; Forge, V.; Marquette, C. Konformációs antitestek kifejlesztése a Bcl-xL amiloid aggregátumainak kimutatására fém-indukált apoptotikus neuroblasztóma sejtekben. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7625. [CrossRef]

13. Oxford, AE; Stewart, ES; Troy, TR Klinikai vizsgálatok Alzheimer-kórban: Akadály a gyógyítás útján. Int. J. Alzheimer's Dis. 2020, 2020, 5380346. [CrossRef]

14. Robinson, M.; Lou, J.; Mehrazma, B.; Rauk, A.; Beazely, M.; Leonenko, Z. Pseudopeptid Amyloid Aggregation Inhibitors: In Silico, Single Molecule and Cell Viability Studies. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1051. [CrossRef]

15. Jayaraman, S.; Gantz, DL; Haupt, C.; Gursky, O. A szérum amiloid A stabil oligomereket képez, amelyek lizoszómális pH-n megbontják a hólyagokat, és hozzájárulnak a reaktív amiloidózis patogeneziséhez. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, E6507–E6515. [CrossRef] [PubMed] 16. Lin, X.; Watanabe, K.; Kuragano, M.; Kurotaki, Y.; Nakanishi, U.; Tokuraku, K. A rozmarinsav étrendi bevitele növeli a szérum gátlási aktivitását az amiloid A aggregációban, és elnyomja a lerakódást az egerek szerveiben. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6031. [CrossRef] [PubMed]

17. Kim, YE; Hipp, MS; Bracher, A.; Hayer-Hartl, M.; Hartl, F. Molecular Chaperone Functions in Protein Folding and Proteostasis. Annu. Rev. Biochem. 2013, 82, 323–355. [CrossRef] [PubMed]

18. Friesen, EL; De Snoo, ML; Rajendran, L.; Kalia, LV; Kalia, SK Chaperone-alapú terápiák a Parkinson-kór betegségmódosítására. Parkinson-kór. 2017, 2017, 5015307. [CrossRef]

19. Sztyepanenko, OV; Sulatsky, MI; Mikhailova, EV; Sztyepanenko, OV; Povarova, OI; Kuznyecova, IM; Turoverov, KK; Sulatskaya, AI Alpha-B-Crystallin Effect on Mature Amiloid Fibrills: Different Degradation Mechanisms and Changes in Cytotoxicity. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7659. [CrossRef]

20. Hardy, J.; Selkoe, DJ Az Alzheimer-kór amiloid hipotézise: Haladás és problémák a terápia felé vezető úton. Tudomány 2002, 297, 353–356. [CrossRef]

21. Morley, JE; Farr, SA; Nguyen, Kr. u. Xu, F. Mi az amiloid-béta fehérje fiziológiai funkciója? J. Nutr. Egészség Öregedés 2019, 23, 225–226. [CrossRef]

22. Testvérek, HM; Gosztyla, ML; Robinson, SR Az amiloid-peptid fiziológiai szerepe az Alzheimer-kór kezelésének új módszereiben. Elülső. Öregedő idegsejtek. 2018, 10, 118. [CrossRef] [PubMed]

23. Rondelli, V.; Salmona, M.; Colombo, L.; Fragneto, G.; Fadda, GC; Cantu', L.; Del Favero, E. A Beyond the AD Pathology: Exploring the Structural Response of Membranes Exposed to Nascent A Peptid. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8295. [CrossRef] [PubMed]

24. Guo, T.; Zhang, D.; Zeng, Y.; Huang, TY; Xu, H.; Zhao, Y. Az Alzheimer-kór patogenezisének hátterében álló molekuláris és sejtes mechanizmusok. Mol. Neurodegener. 2020, 15, 40. [CrossRef] [PubMed]

25. Lana, D.; Ugolini, F.; Giovannini, MG Space-Dependent Glia-Neuron Interplay in the Hippocampus of Transgenic Models of -Amyloid Deposition. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9441. [CrossRef] [PubMed]

26. Ugolini, F.; Lana, D.; Nardiello, P.; Nosi, D.; Pantano, D.; Casamenti, F.; Giovannini, MG A neurodegeneráció és a gliaaktiváció különböző mintái a TgCRND8 egerek CA1 és CA3 hippocampális régióiban. Elülső. Öregedő idegsejtek. 2018, 10, 372. [CrossRef]