A kinurenin út – új kapcsolat a veleszületett és az adaptív immunitás között autoimmun endokrinopátiákban 1. rész

Absztrakt:

A kinurenin útvonal (KP) erősen szabályozott az immunrendszerben, ahol fertőzésre vagy gyulladásra válaszul elősegíti az immunszuppressziót. Az indolamin 2, a 3-dioxigenáz 1 (IDO1), a KP fő enzime, széles spektrumú aktivitással rendelkezik az immunsejtek szabályozásában, szabályozva az egyensúlyt az immunrendszer stimulálása és elnyomása között a helyi gyulladás helyein. autoimmun és gyulladásos betegségek széles skálája. A mai napig számos autoimmun betegséget azonosítottak, köztük az endokrinopátiákat, de a diagnosztizálás és kezelés terén elért jelentős előrelépés ellenére ezek továbbra is jelentős szövődményekkel, morbiditással és mortalitással járnak. Az autoimmun betegségek kialakulásához és kialakulásához vezető pontos sejtes és molekuláris mechanizmusok egyelőre kevéssé tisztázottak. A tolerancia megtörésében a veleszületett immunitás sejtjei olyan meghatározó mikrokörnyezetet biztosítanak, amely szabályozza az immunsejtek differenciálódását, ami az adaptív immunitás aktiválódásához vezet. A mostani áttekintés átfogóan bemutatta az IDO1 és KP aktiváció ismert szerepét az immunrendszer veleszületett és adaptív karjainak szabályozásában. Jelentős figyelmet fordítottak az IDO1 immunregulátor szerepére a legelterjedtebb, szervspecifikus autoimmun endokrinopátiákban – az 1-es típusú diabetes mellitusban (T1DM) és az autoimmun thyreoiditisben.

A kinurenin útvonal egy fontos biokémiai útvonal, amely szorosan kapcsolódik a kutyák immunitásához. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a kinurenin út különböző mechanizmusokon keresztül fokozhatja a kutyák immunitását és javíthatja a kutyák betegségekkel szembeni ellenálló képességét.

Először is, a kinurenin útvonal elősegítheti a T-sejtek proliferációját és aktiválását kutyákban, ezáltal fokozva a sejtes immunválaszt kutyákban. Ezt a választ úgy érik el, hogy a T-sejtek közvetlenül megtámadják és elpusztítják a patogén mikroorganizmusokat, ezért szerepe nagyon fontos. Emellett a kinurenin útvonal a kutyák természetes immunműködését is elősegítheti, vagyis a patogén mikroorganizmusokkal szembeni ellenállást olyan mechanizmusokon keresztül, amelyek nem igényelnek T-sejtek részvételét. Ez a természetes immunmechanizmus gyorsan reagál, ha a kutya kórokozó mikroorganizmusoknak van kitéve, ezáltal megakadályozza a betegségek előfordulását.

Ezenkívül a kinurenin út elősegítheti a sebgyógyulást és a szövetek helyreállítását kutyákban, ezáltal helyreállítva a sérült szövetek normális működését. Ez a hatás szorosan összefügg a kutyák immunitásával is, mert csak akkor tudnak hatékonyan felvenni a harcot a kórokozó mikroorganizmusok ellen, ha szervezetük jó állapotban van.

Összefoglalva, a kinurenin út különböző mechanizmusokon keresztül fokozhatja a kutyák immunitását, ezáltal javítva a kutyák betegségekkel szembeni ellenálló képességét. Ezért aktívan támogatnunk kell a kinurenin útvonal normál működését, hogy fenntartsuk a kutya immunrendszerének normális állapotát. Ugyanakkor ügyelnünk kell a kutyák egészségére, táplálkozására, biztonságára is, hogy jobban erősítsük immunitásukat és megelőzzük a különböző betegségek előfordulását. Ez azt mutatja, hogy javítanunk kell az immunitásunkat. A Cistanche jelentősen javíthatja immunitásunkat. Mert a húsban lévő poliszacharidok szabályozhatják az emberi immunrendszer immunválaszát, javíthatják az immunsejtek stressz-képességét, és fokozhatják az immunsejtek baktericid hatását.

Kattintson a cistanche deserticola kiegészítésre

Kulcsszavak:

indol-amin 2, 3-dioxigenáz 1 (IDO1); kinurenin útvonal (KP); veleszületett immunitás; adaptív immunitás; autoimmun betegség; autoimmun endokrinopátiák; 1-es típusú diabetes mellitus (T1DM); autoimmun pajzsmirigygyulladás.

1. Bemutatkozás

Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az általános népesség 3-5 százaléka szenved autoimmun betegségekben, ami évről évre növekszik. Az autoimmun betegségek patofiziológiája általában az öntolerancia elvesztéséből adódik, ami szövetpusztulást okozó autoantitestek és önreaktív limfociták termelődéséhez vezet. Eddig mintegy 80 különböző autoimmun betegséget írtak le – ezek közül többre szervspecifikus immunrendszeri diszfunkció (például Hashimoto-kór (HD), 1-es típusú diabetes mellitus (T1DM)) jellemző, míg a többi szisztémás immunműködési zavar, amely többszörösét is érinti. szervek, mint például a szisztémás lupus erythematosus, a sclerosis multiplex és mások [1,2].

A diagnosztizált autoimmun betegségek közel fele autoimmun endokrinopátia, amelyek közül a leggyakoribb a pajzsmirigybetegség, a T1DM, a cöliákia és a vitiligo. Az autoimmun folyamat következménye jellemzően endokrin mirigy-elégtelenség; az egyetlen ismert kivétel azonban a Graves-kór (GD), amelyben a pajzsmirigy nem pusztul el, mégis túlműködik a specifikus antitestek jelenléte miatt. Az autoimmun endokrinopátiák együtt létezhetnek ugyanazokban az egyénekben. Ezenkívül gyakran megfigyelik családi előfordulását. A patofiziológia a genetikai hajlam és a környezeti/endogén tényezők összetett kölcsönhatásának eredménye. A szervspecifikus autoantitestek mérése és a megfelelő hormonértékelés döntő szerepet játszik a diagnosztikai folyamatban és a kezelési stratégiában [3].

A HD egy autoimmun pajzsmirigy-gyulladás, amelyet pajzsmirigy follikuláris sejtsorvadása, a gyulladt szerven belüli limfocita infiltráció és progresszív fibrózis jellemez [4]. A HD kezdeti stádiuma tünetmentes lehet, míg egyes betegeknél csak anti-thyreoglobulin antitestek (anti-Tg) vannak. A pajzsmirigy-peroxidáz elleni antitestek (anti-TPO) megjelenését prediktív tényezőnek tekintik, amely a szubklinikai hypothyreosis nyilvánvaló hypothyreosisba való átalakulását jelzi, amelyet az autoimmun pajzsmirigygyulladásban szenvedő betegek körülbelül 20-30 százalékánál figyeltek meg [5].

A GD a pajzsmirigy-túlműködés leggyakoribb oka a jódban elégséges területeken. A TSH-receptor (TRAb) elleni autoantitestek termelése a betegség progressziójának bizonyítéka; a betegség kiváltását meghatározó tényezők azonban egyelőre ismeretlenek [6]. A GD befolyásolja az emberi szervezet többségi rendszereinek működését, és általában a pajzsmirigy-túlműködés, a vaszkuláris golyva, a Graves-orbitopathia (az esetek 25 százaléka), a pajzsmirigy dermatopathia (az esetek körülbelül 4 százaléka) klinikai tüneteinek kialakulásához vezet; ezért a GD-hez kapcsolódó jelek és tünetek erősen változhatnak, és jelentősen befolyásolhatják az általános közérzetet [7,8].

A T1DM-et a specifikus -sejtes autoantigénekre adott aberráns immunválaszok jellemzik, amelyek inzulinhiányt és hiperglikémiát eredményeznek, ami a genetikai érzékenység és a környezeti tényezők kölcsönhatása révén alakul ki. Bár a T1DM etiológiája nem teljesen ismert, a betegség patogenezise a -sejtek autoimmunológiai pusztulásával jár együtt [9]. A T1DM diagnózisának csúcsa gyermekkorban és serdülőkorban jelentkezik [10], ennek ellenére a tünetek az élet során is kialakulhatnak.

Az újonnan diagnosztizált T1DM esetek körülbelül 90 százalékában kimutatható antitestek specifikus sejtfehérjék, például inzulin, insulinoma antigén 2, glutamát-dekarboxiláz, tetraspanin-7 vagy cink transzporter 8 ellen [11]. Azonban a legtöbb ember egyetlen autoantitesttel nem fejlődik T1DM-be. Két vagy több szérum autoantitest jelenléte gyermekekben a klinikai T1DM kockázatának 84 százalékával jár 18 éves korig [12]. Ezen megfigyelések alapján a T1DM patogenezisét három szakaszra osztották: az 1. stádiumot (preszimptomatikus) két vagy több autoantitest jelenléteként definiálják normoglikémiával, a 2. stádiumot (preszimptomatikus) a -sejtes autoimmunitás jelenléte abnormális glikémiával, és stádium, mint a tünetekkel járó betegség kezdete [13]. A jelzett T1DM patogén stádiumok lehetővé teszik a betegség előrehaladásának előrejelzését a veszélyeztetett egyénekben, és keretet adnak a megelőző terápiák kutatásához és fejlesztéséhez.
Egyes párhuzamosan előforduló autoimmun betegségek specifikus szindrómákká alakulhatnak, amelyeket autoimmun poliendokrin szindrómának (APS) neveznek, amely két vagy több mirigy funkcionális rendellenességeként definiálható. Az 1-es típusú APS-t az Addison-kór jellemzi, amely egyidejűleg fennáll a mucocutan candidiasissal és az autoimmun hypoparathyreosissal; azonban előfordulhat T1DM, GD, hypogonadizmus, vitiligo vagy vészes vérszegénység esetén is. A 2-es típusú APS megjelenhet Addison-kórral, autoimmun pajzsmirigygyulladással, T1DM-vel, hypogonadizmussal, vitiligo-val, myasthenia gravisszal és alopeciával. A 3A típusú APS társul T1DM-hez és autoimmun pajzsmirigygyulladáshoz, mindazonáltal növekedési hormon-hiányhoz és egyéb rendellenességekhez, míg a 3C típusú APS-ben a T1DM pikkelysömörrel és cöliákiával [14–16].

Az autoimmun Addison-kór (AAD) az APS1 és az APS2 domináns összetevőjeként ismert. Ezenkívül az AAD a fő oka az elsődleges mellékvese-elégtelenségnek, amelyet alacsony szérum kortizolszinttel, magas plazma adrenokortikotrop hormon (ACTH) koncentrációval és ACTH stimulációs teszt után károsodott kortizolszekrécióval diagnosztizálnak. A diagnózis másik lényeges feltétele a 21- hidroxiláz (21-OHAb) elleni autoantitestek jelenléte; ugyanakkor az ADD-ben szenvedő betegek 40-80 százalékában mellékvesekéreg autoantitestek is kimutathatók. A destruktív autoimmun folyamat miatt, amely a kortizol szekréció teljes hiányát eredményezi, az AAD betegek élethosszig tartó hidrokortizon helyettesítő terápiát igényelnek [17].

Minden autoimmun betegségnek közös a patogenezise, ​​amely egy immunközvetített támadást tartalmaz, amely a szervezet szerveinek pusztulásához vezet. Meg kell említeni, hogy ebben a folyamatban a veleszületett és adaptív immunrendszer is részt vesz, amit immunológiai, genetikai és kórszövettani vizsgálatok is megerősítenek [18–24]. A triptofán metabolizmus kinurenin útvonala (KP) egy immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkező endogén rendszer, amely részt vesz a gyulladás szabályozásában és hosszú távú immuntolerancia kiváltásában a test különböző szerveiben [25–27]. Ebben az áttekintésben az indoleamin 2, a 3-dioxigenáz-1 (IDO1) és a triptofán katabolitjai – kinureninek – szerepére összpontosítunk a veleszületett és adaptív immunrendszer összetevői közötti kölcsönhatások szabályozásában. Különös figyelmet fordítottunk az IDO1 és KP metabolitok szerepére az autoimmun endokrinopátiák kialakulásában és progressziójában.

2. A Kynurenine ösvény

Az elmúlt két évtizedben megjelent egy elmélet, amely szerint a TRP KP-n keresztüli metabolizmusa részt vesz az immunválasz szabályozásában, az autoimmunitás kordában tartásában [28–30]. A TRP egy esszenciális aminosav, amely kritikus fontosságú a fehérjeszintézisben és számos fontos fiziológiai funkciót betöltő bioaktív vegyület, köztük a szerotonin, a triptamin, az indolok, a kinureninek és a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD plus) előállításában [31]. Az embereknek hiányoznak a biokémiai folyamatok a TRP szintéziséhez, amelyet az étrendből kell begyűjteni. A TRP a bélben lévő enterocitákon keresztül történő felszívódását követően a májkapurendszeren keresztül a májba kerül, ahol fehérjeszintézishez hasznosul (a bevitt TRP kevesebb, mint 1 százaléka), míg az étrenddel bevitt TRP körülbelül 95 százaléka metabolizálódik a májban. a KP a májban. A fennmaradó TRP a véráramba szekretálódik, és a perifériás szövetek sejtjei, például a vaszkuláris endotélsejtek, a fibroblasztok és a veleszületett immunitás sejtjei felhasználhatják [32]. Ezenkívül a TRP a vér-agy gáton is átjuthat az agy szerotoninszintézisének szabályozása érdekében [33].

A kinurenin út a TRP metabolizmusának fő módja [34]. A KP fő enzimjeit és szubsztrátjait vázlatosan az 1. ábra mutatja be. Kezdetben a TRP-t N-formil-kinureninné kell alakítani, amelyet az indoleamin 2, a 3-dioxigenáz (IDO) és a triptofán 2 közvetít. 3-dioxigenáz (TDO), majd az Nformilkinurenin-formamidáz (FAM) kinureninné (KYN) [35]. A TRP lebontásának első lépését normál körülmények között a TDO közvetíti, amely a TRP extrahepatikus elérhetőségének fő meghatározója, és maga a TRP, az ösztrogének és a glükokortikoidok által indukálható. Magas kortizolkoncentráció és gyulladásos állapot esetén azonban a májban a TDO expresszió visszaszorul, míg az immunrendszer sejtjeiben az IDO1 expressziója indukálódik egy negatív visszacsatolási hurok részeként, a gyulladásos válaszok szabályozása céljából [36].

Az extrahepatikus KP két különálló IDO enzim: IDO1 és IDO2 irányítása alatt marad, amelyek aktivitása eltérhet egymástól. Az IDO1 aktivitása alapkörülmények között irreleváns, de erősen indukálható számos gyulladásos ingerrel, például interferon- (IFN-), lipopoliszacharid- (LPS-), tumornekrózis-faktor- (TNF-), proinflammatorikus interleukin- (IL-k), fertőzésekkel és transzformáló hatásokkal. növekedési faktor (TGF ) [37,38]. Az IDO1 leginkább az immunrendszer sejtjeiben, a nyálkahártya szöveteiben és egyes daganatokban aktív; azonban az emelkedett TRP-szint gátolhatja. A gyulladáscsökkentő citokinek, az IL-4 és IL-13 az IDO1 mRNS expressziójának lelassulását és a TRP katabolizmus csökkenését okozzák [39], bár az IL{{15} szerepével kapcsolatban ellentmondásos adatok állnak rendelkezésre. }} is jelentették [40]. Az IDO2 enzimaktivitása hozzávetőleg 500-1000-szer alacsonyabb, mint az emlős IDO1-é, és az IDO2 főként a májban, mellékhere-ben és vesében expresszálódik [41]. A jelenlegi tanulmányok kimutatták, hogy az IDO1 sokrétű és kulcsfontosságú szerepet játszik az immunregulációban fertőzések, terhesség, autoimmun betegségek és különböző eredetű neopláziák során [26,28,42,43].

A TDO-t az IDO1-hez képest "nagyobb katalitikus aktivitású" enzimnek tekintik [32]; azonban az IDO1 szubsztrátspecifitása szélesebb, mint a TDO. Az emberi szervezetben a TDO fő forrásai a máj és a központi idegrendszer [44], ennek ellenére a nyálkahártyákban, mellékhere-ben és az agyban is kimutatták [45].

A KYN és metabolitjai biológiailag aktívak. Következésképpen gyártásukat szigorúan ellenőrizni kell. A KYN a KP központi intermedierje, ahol az anyagcsereút két különböző ágra oszlik. A KYN-t a kinurenin 3-monooxigenáz (KMO) átalakíthatja 3-hidroxikinureninné (3-HKYN), amely az egyik mérgező metabolitként ismert. A humán KMO egy fehérje, amelynek katalitikus hatásához nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfátra (NADPH) van szükség [46]. Ennek eredményeként a kinurenináz a 3-HKYN-t 3-hidroxi-antranilsavvá (3-HAA) tudja átalakítani. Mindazonáltal a kinurenináz közvetlenül antranilsavvá (AA) alakíthatja át a kinurenint [47]. Általában a KP utolsó lépése a 3-HAA átalakítása kinolinsavvá (QUIN) a 3- hidroxi-antranilát 3,4-dioxigenáz (3-HAAO) segítségével. ennek a reakciónak az instabil terméke – az 2-amino-3-karboximukonát-6-szemialdehid (ACMS) –, amely további nem enzimes ciklizáción megy keresztül QUIN-né. A pikolinsav (PA) az aminomukonsav szemialdehid (AMS) nem enzimes ciklizálásával is keletkezik. A PA képződése azonban az 2-aminomukonsav szemialdehid-dehidrogenáz (ACMSD) enzim szubsztráttelítettségének mértékétől függ [35]. Végül a QUIN-t a kinolinsav-foszforibozil-transzferáz (QPRT) a NAD plusz végtermékké dolgozza fel [48].

Mindazonáltal a KP egy másik ága is ismert – normál körülmények között csekély mértékű, míg TRP vagy KYN bőség esetén nő, és a KYN kinurénsavvá (KYNA) történő átalakulását tartalmazza, amely az N-metilD endogén antagonistájaként is ismert. -aszpartát (NMDA) receptorok. A fent említett lépést a kinurenin-aminotranszferáz 1 (KAT-1) katalizálja [48,49].

3. Az IDO1 és KP metabolitok szerepe az immunrendszer szabályozásában

3.1. A veleszületett és alkalmazkodó immunitás

Az immunrendszer folyamatosan fenntartja a kifinomult egyensúlyt a behatoló kórokozók és a nem káros antigénekkel és saját antigénekkel szembeni tolerancia között. Egészében véve az immunrendszer veleszületett és adaptív immunitásból áll, amelyek mindegyike más-más kapacitásért felelős, és különböző sejtes és nem sejtes komponensekből áll [50]. A veleszületett immunitás az első védelmi vonal, és biztosítja a kezdeti akut gyulladásos reakciót szövetsérülésekre, idegen antigénekre vagy kórokozókra [51]. A veleszületett immunitás bizonyos mértékig nem specifikus, és sejtes és nem sejtes rendszerekre oszlik. A veleszületett rendszer sejtösszetevői közé tartoznak a monociták/makrofágok, a dendritikus sejtek (DC), a természetes gyilkos (NK) sejtek, az eozinofilek és a neutrofilek. A nem-sejtes rendszer rendkívül változatos – különböző citokineken keresztül immunsejteket toboroz a sérülés/fertőzés helyére, elősegíti a fagocitózist, aktiválja a komplement kaszkádot és az adaptív immunrendszert [51,52].

Az adaptív immunrendszer aktiválása antigén-specifikus gazdaválaszt eredményez, amelyet T- és B-sejtek közvetítenek. A B-sejtek antigén-specifikus antitesteket választanak ki a kórokozók semlegesítésére, allergiás reakciók és autoimmunitás közvetítésére, valamint immunmemóriasejtek létrehozására. A T-sejtek részt vesznek a citokinek termelésében, a fertőzött szövetek elleni közvetlen citotoxikus hatásban és a többi immunsejt aktiválásában [50]. A sejtes átbeszélés az adaptív immunitás egyik jellemzője. A legtöbb antigénre adott válaszként a naiv B-sejtek proliferációját és differenciálódását meg kell előznie az ugyanazon antigénekre specifikus T-sejteken keresztüli stimulációnak. Hasonlóképpen, a T-sejteknek ahhoz, hogy az antigénekre adott válaszként szaporodjanak, további jelekre van szükségük, amelyeket a B-sejtek szolgáltatnak [50]. Így a veleszületett és az adaptív immunitás együtt működik a szöveti homeosztázis létrehozásában és fenntartásában. Bármilyen diszreguláció megzavarhatja a rendszeres immunválaszt, és krónikus gyulladás fennmaradását eredményezheti, vagy akár autoimmun válaszokat indukálhat az érzékenyebb egyénekben.

3.2. A kinurenek az immunregulációban – "TRP kimerülési elmélet" versus "TRP felhasználási elmélet"

Az utóbbi időben a KP szerepe mind a veleszületett, mind az adaptív immunválasz szabályozásában nem kelt kétséget, bár még mindig nem teljesen tisztázott. A múltban két ellentétes elmélet maradt fenn, utalva a KP-n keresztüli TRP-metabolizmus fontosságára az immunregulációban. Az első, a "kimerülési elmélet" azt feltételezte, hogy a TRP kimerülése az immunrendszerrel kapcsolatos IDO1 indukció elsődleges funkciója, amelyet a veleszületett immunválaszok gazdaszervezet védekező mechanizmusaként ismertek el. Pfefferkorn kimutatta, hogy a Toxoplasma gondii növekedését gátolhatja az IFN- -közvetített IDO1 indukció, amely a TRP-koncentráció csökkenésével járt [53]. A többi in vitro vizsgálatban a TRP-koncentráció pótlása a tápközegben helyreállította a rákos sejtek, baktériumok és paraziták növekedését, alátámasztva a TRP-kiürülés elméletét [54].

Ez az elmélet átalakult, amikor Munn et al. [55] felfedezték, hogy az IDO1 aktivitásra van szükség ahhoz, hogy megakadályozzák az allogén magzatok T-sejt-közvetített kilökődését vemhes egerekben. Azt is megállapították, hogy a T-sejtek proliferációja gátolható in vitro együtt tenyésztett monociták IFN-vel történő stimulálásával, ami a TRP IDO1- által közvetített kiürülését indukálta a táptalajból. Lee et al. [56] kimutatta, hogy a TRP hiányában aktivált T-sejtek beléptek a sejtciklusba; azonban a sejtciklus progressziója leáll a G1 fázisban, és a T-sejtek apoptózison keresztül, részben Fas-közvetített jelátvitel révén, fogékonyak lettek a halálra. Ezenkívül a TRP csökkent elérhetősége összefüggésbe hozható az általános kontroll, nem depressziós 2 kináz (GCN2K) útvonal aktiválásával, a rapamicin (mTOR) emlős célpontjának gátlásával és a protein kináz C jelátvitelével, ami T-sejt-autofágiához és energiához vezet. 57]. A jelen felfogás szerint a TRP kimerülése korlátozza azon specifikus gazdasejtek proliferációját, amelyek érzékenyebbek lettek az apoptotikus ingerekre [56].

A TRP-kiürülési hipotézis csak az IDO1 aktivációját magyarázta, míg az immunválasz során számos szövetben KYN és más, downstream KYN metabolitok is keletkeznek: 3-HKYN, 3-HAA, PA KYNA és QUIN [43] ]. Ezekről a metabolitokról kimutatták, hogy a T-sejt apoptózis indukciója révén hatékonyan gátolják a T-sejt-proliferációt.

A patkányokon végzett szívátültetési modellt alkalmazó vizsgálat in vivo megerősítette ezeket az eredményeket [58], ami az úgynevezett "TRP felhasználási elmélet" alapját képezte [59]. A bemutatott elmélet azt feltételezte, hogy az IDO1 immunmoduláló tulajdonságai a KYN metabolitok felhalmozódásának köszönhetőek a TRP depléciójával összefüggésben [32].

3.3. Az IDO1 immunszabályozó aktivitása

Az IDO1 széles körben expresszálódik számos, az immunrendszerhez tartozó sejtben, például makrofágokban, monocitákban, DC-kben, eozinofilekben, neutrofilekben, egyes T-sejt-alcsoportokban és szabályozó B-sejtekben [60–65]. Az IDO1 expressziójának és aktivitásának indukálása professzionális antigénprezentáló sejtekben (APC), például DC-kben és monocita eredetű makrofágokban, valamint a veleszületett immunrendszer más összetevőiben – az NK-sejtek, eozinofilek és neutrofilek többirányú befolyást gyakorolnak a e sejtek funkcióját az immunrendszerben (2. ábra).

3.3.1. IDO1 és DC-k

A dendritikus sejtek professzionális APC-k és az immunrendszer kulcsfontosságú szabályozói. A DC-k számos funkciót látnak el az immunrendszerben, beleértve az antigének felvételét, feldolgozását és bemutatását a naiv T-sejteknek, az effektor T-sejtek és NK-sejtek aktiválását, valamint a citokinek és más immunmoduláló molekulák szekrécióját a T- és B-sejtes válaszok kialakítása érdekében. . A humán perifériás vér DC-inek két fő alcsoportját írták le: a hagyományos DC-ket (cDC-k) és a plazmacitoid DC-ket (pDC-k) [66]. A pDC-k egyedülálló sejtpopulációt képviselnek, amely a veleszületett és az adaptív immunválaszokat kombinálja a kórokozók, az autoimmunitás és a rák elleni védekezésben [67]. A pDC-k nagy mennyiségben választanak ki I. és III. típusú interferont, és IL-6, IL-12, IL-23, TNF- és interferonnal indukálható fehérje 10 (IP-10) ). Ezenkívül kifejezik a fő hisztokompatibilitási komplex II. osztályát (MHC-II), MHC-I-et és kostimuláló molekulákat (CD40, CD80, CD86) az antigénprezentációhoz [67,68]. A fent említett molekulák termelése lehetővé teszi a pDC-k számára, hogy alakítsák az immunválasz típusát.

Például az IL-12 Th1 választ és CD8 plusz T-sejt és NK-sejt aktiválást válthat ki, amelyek fontosak a vírusos és intracelluláris kórokozók fertőzésének leküzdésében, míg az IL-6 és IL{{6} } az immunaktivitást a Th17 válasz felé irányíthatja, amely fontos szerepet játszik a neutrofilek és makrofágok toborzásában, a gombás fertőzések elleni immunválaszban és az autoimmun betegségekben [69]. A pDC-k közvetlen effektor funkciókat is gyakorolhatnak. Kifejezhetik a TNF-hez kapcsolódó apoptózist indukáló ligandumot (TRAIL), amely TRAIL-érzékeny sejthalált okoz [70]. Ezenkívül a pDC-k elpusztíthatják a célsejteket a szerin proteáz granzim B felszabadításával [71]. A közelmúltban felvetették a pDC-k szerepét az autoimmun betegségekben. A pDC-k közvetlenül hatnak az autoreaktív B-sejtek differenciálódására/fenntartására, és közvetetten, T-sejteken vagy más sejttípusokon keresztül elősegíthetik az autoreaktivitást [72]. Másrészt a károsodott pDC-aktivitás szerepet játszik az immunhiányos állapotokban vagy az ineffektív immunválaszokban [73].

Bár a DC-k alapvető szerepet játszanak a gyulladásos válaszok kiváltásában, képesek immuntoleranciát is kiváltani, többek között az intracelluláris IDO1 enzim upregulációján keresztül. Ezek a sejtek az enzim konstitutív és IFN- -indukálható formáit egyaránt expresszálják [74,75]. A pDC-ről kimutatták, hogy képes nagy mennyiségű IDO1 termelésére [60]. Ennek ellenére a pDC-kről azt írták le, hogy a cDC-kkel összehasonlítva meglehetősen gyenge antigénprezentáló funkciójuk [76]. Az IFN önmagában indukálhatja az IDO1 üzenet felszabályozását a DC-kben; azonban egy további inger, mint például a CD40L vagy az LPS, szignifikánsan magasabb IDO1 expressziót eredményez [75]. Az aril szénhidrogén receptor (AhR) aktiválása DC-kben a következő fontos tényező az IDO1 expressziójában ezekben a sejtekben. A KYN és más KP metabolitok – 3-HKYN és KYNA – endogén ligandumai az AhR-nek, és ez a mechanizmus meghatározhatja a tolerogén DCs fenotípust, ami elősegíti a Tregs expanzióját [77,78].

Úgy tűnik, hogy a pDC-kben az IDO1 expressziója inkább módosíthatja az effektor sejtek immunválaszát, mivel az IDO1-expresszáló pDC-k kimerülése fokozott T-sejt-proliferációt és a gyulladás felerősödését eredményezte [79]. A fent említett megállapítást számos tanulmány megerősítette, amelyekben az IDO1-a DC-ket kifejező "visszacsatolási" folyamat részeként működik, hogy korlátozza az immunrendszer krónikus vagy túlzott aktiválódását. Az IDO1-et termelő DC-k elnyomhatják az effektor T-sejtek proliferációját, és T-sejt-apoptózist indukálhatnak [75,80]. Az IDO1-pDC-ket expresszáló pDC-k közvetítik a receptor zéta-lánc leépülését T-sejtekben, és elősegítik a forkhead box P3 plus (Foxp3 plus ) T szabályozó sejtek (Tregs) terjeszkedését [81]. Az IDO1 expressziója DC-kben a CD4 plusz T-helper sejteket is tolerálhatja a proinflammatorikus Th1 vagy Th17 fenotípustól a tolerogén Treg-ekig [82]. Így a DC-k IDO1 expressziója a perifériás toleranciával és az immunszuppresszió indukálásával függ össze.

Számos olyan molekuláról, amelyek immunszuppressziót/toleranciát indukálnak, kimutatták, hogy az IDO1-en keresztül közvetítik aktivitásukat. A DC-ken lévő B7-molekulák ligálása a citotoxikus T-limfocita-antigén 4-gyel (CTLA{5}}), a Treg-eken expresszálódó társgátló molekulával, IDO1 expressziót indukálhat DC-kben [83,84]. A T-sejtek programozott halál 1 (PD-1) receptorai és a DC-ken lévő ligandumai közötti kölcsönhatások szintén elősegíthetik az IDO1 fokozódását [85]. Ezenkívül az immunszuppresszív TGF- képes kiváltani és fenntartani az IDO1 expressziót a pDC-kben [86]. Hasonlóképpen, a többi molekula, mint például az LPS vagy az INF-, amelyek AhR expressziót indukálhatnak DC-kben, szintén képesek magas szinten tartani az IDO1-et ezzel a pozitív mechanizmussal [77,87].

Az IDO1 képes szabályozni a DC-k érését, migrációját és immunszabályozó tulajdonságait. A DC-k a periférián éretlen sejtekként léteznek, amelyek felelősek az antigének befogásáért a naiv T-sejtek indításához. Érésük során a DC-k a kiürülő limfoid szervekbe vándorolnak, ahol immunitást indíthatnak el. Kimutatták, hogy az IDO1 expressziója és aktivitása megnövekedett a DC-k érése során, ami összefüggésben volt az MHC/peptid komplexek létrehozásához és a T-sejtek aktiválásához szükséges fenotípusos és funkcionális változásokkal [88].

Ezzel szemben az IDO1 hiány a DC-k fenotípusos és funkcionális érésének csökkenéséhez vezetett in vitro és in vivo [89]. Azonban Bracho-Sanchez et al. [90] kimutatta, hogy az exogén humán rekombináns IDO-val kezelt DC-k éretlen fenotípust tartanak fenn anélkül, hogy befolyásolnák életképességüket, és in vitro elnyomják az antigén-specifikus T-sejt-proliferációt. Ezenkívül az IL-12p70 termelése a DC-kben szignifikánsan csökkent, míg az IL-10 megmaradt, ami arra utal, hogy a naiv Th-sejtek differenciálódását immunszuppresszív Th2-be vagy Treg-be lehet irányítani. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a DC-k kondicionálását az IDO1 enzimatikus hatása közvetítette, és hogy a T-sejtek DC-közvetített szuppressziója mind a TRP-deléciótól, mind a kinureninek jelenlététől függött, amelyek együttesen hatékonyabbak voltak a T-sejtek stimulációjának megszüntetésében.

3.3.2. IDO1 és monociták/makrofágok

A monociták és makrofágok széles körű gyulladásos, immunmoduláló és szövetjavító tulajdonságokkal rendelkeznek. A védekező sejtek első vonalába tartoznak, és aktiválhatják az immunrendszert, hogy immunválaszt váltsanak ki. A polarizáció előtt a makrofágok nem kötődnek (M0), amelyek a megfelelő citokinekkel és mikrobiális termékekkel történő stimuláció után képesek lesznek kifejezni a speciális funkciókat. A stimuláció az M0 sejtek 2 csoportba való polarizációjához vezet: M1- és M2- típusú makrofágok, amelyeket klasszikusan, illetve alternatív módon aktivált makrofágoknak ismernek el. Az M1 makrofágokat a granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor (GM-CSF), az IFN- és az LPS indukálhatja, míg az M2- típusú makrofágok polarizálódhatnak immunkomplexek, IL-4 , IL-13, IL-10 és glükokortikoidok [91].

Jellemzően az M1 makrofágokat proinflammatorikusnak tekintik, és IL-12-ot és TNF-et választanak ki, míg az M2 makrofágok immunmoduláló, sebjavító és szövet-átalakító funkciókkal rendelkeznek, és IL-4-ot és IL-t-10 termelnek [ 92]. A makrofágok nagyfokú funkcionális plaszticitással rendelkeznek: könnyen átválthatnak M1-ről M2-típusra, és fordítva, attól függően, hogy milyen citokinek vannak a környezetükben [93]. Ennek ellenére bizonyos autoimmun betegségekben egyszerre figyeltek meg M1 és M2 makrofágokat, valamint az általuk termelt citokineket [92]. Ezenkívül bizonyos betegségekben kimutatták a makrofágok köztes formáit, amelyek mind M1-, mind M2-specifikus markereket expresszáltak [94]. Ezek az eredmények azt mutatták, hogy a makrofág polarizáció dinamikus és reverzibilis folyamat, amely nemcsak a helyi környezettől, hanem a betegség stádiumától is függ.

A makrofágok és monociták képesek IDO1-et expresszálni, de csak IFN-stimulációt követően [74]. Az IDO1 indukció a makrofág fenotípust pro-inflammatorikus M1-ről tolerogén M2-re válthatja. Wang és mtsai. [61] kimutatta, hogy az IDO1 expressziója az M1- típusú makrofágokban, amelyek az IFN-vel kezelt THP-1 sejtektől különböznek, szignifikánsan magasabbak voltak, mint a THP-től polarizált M2- típusban. -1 M-CSF-fel tenyésztett sejteket. Azt is kimutatták, hogy az IDO1 túlzott expressziója elősegíti a monocita/makrofág differenciálódás modelljeként széles körben használt THP{16}} sejtek M2- típusú makrofágokká történő differenciálódását. Éppen ellenkezőleg, az IDO1 csendje M1- típusú makrofágok képződését idézi elő [61].

Az IDO1 gátolja a makrofágok toborzását és a fagocitózis folyamatát az Aspergillus fumigatus keratitis egérmodelljében. Az IDO1 azonban elősegítheti a makrofágok M1 fenotípussá történő polarizációját is azáltal, hogy aktiválja a mitogén által aktivált protein kináz/extracelluláris szignál-szabályozott (MAPK/ERK) jelátviteli útvonalat, jelezve, hogy elengedhetetlen a gyulladásgátló és proinflammatorikus hatások közötti egyensúly fenntartásához. ebben a modellben [95]. A makrofágok szerteágazó szerepe a gyulladásos válaszokban részben az AhR jelenlétének tudható be. Beszámoltak arról, hogy az AhR-hiányos makrofágok magasabb proinflammatorikus citokinszintet mutattak LPS-stimuláció hatására, és hogy az AhR-hiányos egerek fogékonyabbak voltak az LPS-indukálta halálos sokkra, mint a vad típusú egerek [96]. Nemrég Suchard és munkatársai [97] összefoglalták a meglévő szakirodalmat, és kimutatták, hogy a megnövekedett IDO1 aktivitást az M2 makrofág aktiváció jellemzőjének tekintik.

A gyulladásos állapotot magas szintű sejtstressz és energiafelhasználás jellemzi, ami gyakran a DNS-károsodások megnövekedett arányával jár együtt. Megállapították, hogy a TRP oxidációja a KP-n keresztül képes rekonstruálni a NAD plusz szinteket, hogy megfeleljen az energiaszükségletnek, és támogatja a makrofágokban a DNS-javító mechanizmusokat, növelve azok életképességét [98].

3.3.3. IDO1 és NK sejtek

Az NK-sejtek citotoxikus limfociták, amelyek jelentős szerepet játszanak az exogén kórokozókkal szembeni immunválaszokban, valamint a rákos sejtek elleni védekezésben. A keringő NK-sejtek főleg a nyugalmi fázisban jelennek meg; azonban a stressz, fertőzés vagy rosszindulatú daganat következtében ezek aktiválódását és citotoxikus szemcsék vagy halálreceptor ligandumok szekrécióját idézi elő [99]. Az NK sejtek aktiválásában fontos szerepet játszanak a felszínükön található aktiváló és gátló receptorok. A gátló receptorok közé tartoznak a gyilkos immunglobulin-szerű receptorok (KIR), az Ig-szerű receptorok (CD158), a C-típusú lektin receptorok (CD94-NKG2A) és a leukocita gátló receptorok (LIR1, LAIR{8). }}). A fontos NK-aktiváló receptorok közé tartozik az NKG2D, a DNAM1 és a természetes citotoxikus receptorok: NKp46, NKp30, NKp44 és CD16 (FcgRIII), amelyek részt vesznek az antitest-függő citotoxicitásban. A megfelelő ligandumok megkötése után ezek az aktiváló és gátló receptorok együttműködnek, és eldöntik, hogy NK-sejt citotoxicitást fejtenek-e ki a célsejteken [100]. Az NK-sejtek közvetlen citotoxikus hatását főként két út közvetíti: a célsejt apoptózisának indukálása membránbontó fehérjék és proteázok szekréciójával, vagy kaszpázfüggő apoptózis, amely a célsejtek halálreceptorait (pl. Fas/CD95) érinti. [99].

Az NK-sejtek, amelyek a veleszületett immunrendszer egyik fő összetevője, kapcsolatot alkotnak a veleszületett és az adaptív immunitás között. Közvetlen citotoxicitásuk mellett az NK-sejtek különféle citokineket és kemokineket szabadítanak fel, mint például GM-CSF, IFN-, TNF- és kemokinek: CCL3, CCL4 és CCL5 [101], vagy áthallásba lépnek más immunsejtekkel, például T- és B-sejtekkel és DC-k [102,103]. Ezenkívül immunológiai memóriát mutatnak, amely fennmaradhat rokon antigénnel való találkozáskor [104]. A Janus kináz/szignál transzdukció és a transzkripció aktivátora (JAK-STAT) útvonal fontos szerepet játszik az NK-sejtek érésében, citotoxicitásában vagy túlélésében, és a legtöbb citokin, amely képes aktiválni vagy blokkolni az NK-sejteket, szabályozza ezt [105]. Megállapították, hogy az IL-2, amely fontos szerepet játszik az NK-sejtek proliferációjában és receptorexpressziójában, képes aktiválni a STAT1-et, 3-at és 5-öt. Ezenkívül a STAT5-öt aktiválja az IL-15, valamint a STAT1 és a 3. IL-21 aktiválja, ami az NK-sejtek proliferációjához, éréséhez és aktivációjához vezet [106]. Ezért az NK-sejtek hiperaktivációja és diszfunkciója egyes gyulladásos és autoimmun betegségek patogeneziséhez kapcsolódik. Az NK-sejtek azonban a betegség típusától és a környező környezettől függően mind védő, mind patogén szerepet játszhatnak ezekben a betegségekben [107,108].

Kai és mtsai. [109] INF-függő IDO1 mRNS expressziót azonosítottak NK sejtekben, és az IDO1 farmakológiai gátlása csökkentette az NK-sejtek rákos sejtekkel szembeni citotoxicitását. Ezt a megállapítást in vivo, egerekben szubkután B16 daganatok modelljében igazolták [64]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az effektor NK-sejtekben az IDO1 fenntartja a normális citotoxicitást a tumorsejtekkel szemben. Ugyanakkor arról is beszámoltak, hogy az IDO1 katabolitok blokkolják az NK-sejtek proliferációját [110]. Park et al. [111] kimutatta, hogy az IDO1 aktiválása tumorsejtekben az aktiváló természetes citotoxikus receptorok, az NKp46 és NKG2D leszabályozását okozta az NK sejtekben, elnyomva citolitikus aktivitásukat és indukálta az NK sejthalált. Ezt a pusztító hatást az IDO1 felszabályozása és a KYN termelése közvetítette, amely AhR-en keresztül jut be az NK-sejtekbe azok felületén, és közvetlenül károsítja az NK-sejtek működését. A KYN kezelés a STAT1 és STAT3 csökkent foszforilációjához vezetett az NK sejtekben dózisfüggő módon, ami azt jelzi, hogy a KYN szabályozza az NK sejteket a STAT jelátviteli útvonalakon keresztül. Ezzel szemben az IDO1 aktivitás farmakológiai blokkolása tumorsejtekben helyreállította az NK-sejtek citolitikus aktivitását és receptorexpresszióját [111]. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a tumor környezetében található NK-sejtekben az IDO1 aktiválása tumorellenes funkciót tölthet be, míg a maguk tumorsejtek által termelt IDO1 negatív visszacsatolási mechanizmusként működhet a daganatellenes immunválaszokkal szemben.

3.3.4. IDO1 és eozinofilek

Az eozinofilek multifunkcionális leukociták, amelyek szerepet játszanak a gyulladásos folyamatok patogenezisében, beleértve a helminth fertőzéseket és az allergiás betegségeket. Olyan sejteknek tekintik őket, amelyek elsősorban a paraziták elleni első vonalbeli védelemként működnek, vagy képesek módosítani a különféle ingerekre adott immunválaszokat. Az elsősorban Th2 sejtek által termelt IL-5 döntő fontosságú citokin az eozinofilek differenciálódásában, aktiválásában és túlélésében [112]. Mindazonáltal maguk az eozinofilek számos citokin és növekedési faktor forrásaként szolgálnak, amelyek szorosan kapcsolódnak számos immunmoduláló funkcióhoz, és számos homeosztatikus folyamatban vesznek részt a csecsemőmirigyben, az emlőmirigyben, a méhben és a gyomor-bél traktusban [113,114]. A limfoid kemokinekkel szembeni kemotaxist mutatnak, és néhány citokinnel stimulálva APC-szerű tulajdonságokat mutatnak.

Ezeknek a sejteknek az antigénprezentáló tulajdonságai az antigénprezentációs és kostimulációs molekulák expressziójának köszönhetően lehetségesek, beleértve az MHC-II-t, CD80-at, CD86-t, CD28-at és CD40-et [115]. mint a DC-kkel való közvetlen áthallásukkal [116]. Az eozinofilek antigénprezentációs képességét és az allergén által kiváltott tüdőszöveti toborzást az eozinofilek és a T-limfociták közötti kölcsönhatás bizonyítékaként javasolták [117]. Venge et al. [118] az asztmás betegeknél azt jelzi, hogy az eozinofilek aktívan részt vesznek a tüdőszövet fibrózisában és átalakulásában, ami összekapcsolja őket a betegség lehetséges etiológiájával és a betegek életminőségének romlásával. Másrészt kimutatták, hogy az eozinofilek részt vehetnek a szövetek helyreállításában, mivel szövetkárosodást érzékelő rendszerrel vannak felszerelve, és többféle szövetjavító molekulát képesek felszabadítani, például különböző növekedési faktorokat [112].

A humán eozinofilek funkcionálisan aktív IDO1-et expresszálnak mind konstitutívan, mind IFN-indukció után [62,119], és a KYN-t szintetizáló eozinofilek és az IFN-termelő T-sejtek, de nem az IL-4-termelő T-sejt alcsoportok együttes tenyésztése apoptózishoz és gátláshoz vezetett. a Th1 alcsoport proliferációját, míg a Th2 sejtvonal megmaradt [62]. Ugyanez a csapat kimutatta, hogy az IDO1 farmakológiai gátlása in vivo az orális immuntolerancia megfordítását eredményezte egy ovalbumin (OVA) által kiváltott egérmodellben, és hogy az OVA ismételt intranazális beadása toleranciát generált, és megakadályozta az OVA-val szembeni későbbi szenzibilizációt [120]. Ezek az eredmények azt mutatták, hogy az IFN{13}}kezelt eozinofilek a funkcionálisan aktív IDO1 limfoid szövetekben történő expressziója révén elősegíthetik a Th2 polarizációját. Ezen túlmenően az eozinofilek Th2-választ válthatnak ki azáltal, hogy képesek kanonikus Th2-citokineket, például IL-4, IL-5 és IL-13 termelésére stimuláció hatására [121]. Azonban Tulic et al. [122] funkcionális IDO1 jelenlétét figyelték meg, amely konstitutívan expresszálódott a csecsemőmirigy-eozinofilekben az emberi csecsemő élete során, nem patológiás körülmények között. Ezzel egyidejűleg KYN-t detektáltunk intracellulárisan és a sejtek körül, amelyek morfológiailag eozinofilekre hasonlítanak. Az IDO1 és a TRP katabolit – KYN – indukciója elősegítette a Th2 sejtek dominanciáját a Th1 sejtekkel szemben, amelyek ilyen körülmények között szelektív apoptózison mennek keresztül. A fenti adatok azt sugallják, hogy az IDO{28}}expresszáló eozinofilek immunmoduláló szerepe van, aminek fontos következményei lehetnek az adaptív immunfejlődésben.

3.3.5. IDO1 és neutrofilek

A neutrofilek polimorfonukleáris leukociták, és az akut gyulladásos állapotok egyik esszenciális szereplőjének bizonyultak, amelyek perceken belül a véráramból a sérülés helyére toborozhatók. Számos mechanizmuson keresztül eliminálják a behatoló kórokozókat, például baktericid molekulák szekréciójával, fagocitózissal, degranulációval, proteolitikus enzimek és reaktív oxigénfajták (ROS) szekréciójával, vagy nukleáris anyag felszabadulásával neutrofil extracelluláris csapdák formájában [123]. A keringő neutrofilek jellemzően "nyugvó sejtek", és káros intracelluláris szemcsetartalmuk nem szabadul fel, hogy elkerülje a gazdaszövet sérülését. Mindazonáltal a neutrofilek immunrendszeri állapotok alatt felerősödhetnek, ahol a proinflammatorikus stimulációra adott válaszuk 10--20--szeresére nőhet, ami a környező egészséges szövetek károsodásának súlyosbodását eredményezheti [124]. A neutrofilek túlzott aktivációja és toborzása különböző krónikus gyulladásos állapotok, például rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, rheumatoid arthritis, metabolikus szindróma, érelmeszesedés és rák kialakulásában szerepet játszik [123,125]. Másrészt a neutrofilek elősegíthetik a sebgyógyulást és a gyulladás korlátozását is [126,127].

A neutrofilek veleszületett immunitásban betöltött fő szerepe mellett ezek a sejtek jelentősen módosíthatják az adaptív immunitás fő összetevőit a B- és T-sejtekre gyakorolt ​​hatás révén. A neutrofilek citokineket termelnek – a B-sejt aktiváló faktort (BAFF) és egy proliferációt indukáló ligandumot (APRIL) –, amelyek szükségesek a B-sejtek túléléséhez és aktiválásához, valamint antitestek termelésére serkentik őket [128]. A neutrofilek arginázt{3}} és ROS-t termelhetnek, és ily módon gátolhatják a T-sejtek proliferációját és aktivációját [129]. Működhetnek APC-ként is, elősegítve a Th1 és Th17 differenciálódását [130], és képesek antigéneket közvetlenül bemutatni a T-sejteknek, vagy átvinni azokat a DC-kbe [131].

Néhány neutrofil altípust ismertek, és ezek közül a neutrofil mieloid eredetű szupresszor sejteket (MDSC) azonosították, amelyek nagy szerepet játszanak az immunválasz szabályozásában rákos megbetegedések és számos, krónikus gyulladással összefüggő patológiás állapot szabályozásában [132]. A pontos sejtmechanizmusokat, amelyekkel az MDSC-k elnyomhatják a T-sejtes válaszokat, nem sikerült teljesen megmagyarázni, de Novitskiy et al. [133] azt találta, hogy az MDSC-k IL-17-val való inkubálása növelte ezeknek a sejteknek a szuppresszív aktivitását az argináz 1, IDO1 és ciklooxigenáz-2 expressziójának fokozása révén egér emlőkarcinóma modelljében. Loughman et al. [134] megfigyelték, hogy az uropatogén Escherichia coli (UPEC) fertőzés csökkentette a fagociták pusztulását és visszafogta a neutrofilek antimikrobiális ROS termelését, valamint csökkentette a proinflammatorikus jelátvitelt, a kemotaxist, adhéziót és a migrációt.

Ugyanez a csapat kimutatta, hogy az UPEC gyengítette a veleszületett válaszokat azáltal, hogy in vitro indukálta az IDO1 expresszióját humán uroepiteliális sejtekben és neutrofilekben, és hogy a neutrofilek specifikus IDO1 inhibitorral történő kezelése jelentősen fokozta transzepiteliális migrációjukat az UPEC hatására. Ezen túlmenően a neutrofilek működése nem változott az IDO1-knockout egerekben [135]. Hasonlóképpen, a Plasmodium vivax kezdeti expozíciója a veleszületett immunitás aktiválódását idézte elő, de ezt a hatást az IDO1-expresszáló DC-k által közvetített erős immunszuppresszió kísérte, ami egyes neutrofil populációk kimerülésével járt. Mivel a neutrofilek szabályozzák a DC-k működését a fertőzés során, úgy tűnik, hogy az e sejtpopulációk közötti átbeszélés a veleszületett immunválasz fontos összetevője [136]. Ezek az eredmények azt mutatták, hogy az IDO1 expressziójának indukciója a neutrofilekben gátolja a proinflammatorikus veleszületett válaszokat és elősegíti a kórokozók kolonizációját, megerősítve az IDO1 szerepét a korai gazda-patogén keresztbeszéd kritikus szabályozójaként. Másrészt azt is felvetették, hogy az IDO{11}}közvetített immunszuppresszió során megjelenő szabályozó Treg-ek képesek voltak elősegíteni a TGF-termelést, valamint az IDO1 és a hem oxigenáz{14}} neutrofilek általi expresszióját. Így a Treg-ek fontos szerepet játszhatnak a veleszületett immunválaszok közvetlen szabályozásában az immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkező neutrofilek indukcióján keresztül [137].

For more information:1950477648nn@gamil.com